膀胱癌耐药和复发相关机制的研究进展

中南大学学报（医学版）
/ Cent South Univ(M ed Sci)2019,44(11)
1287
D O I ：10.11817/j.issn. 1672-7347.2019.11.180353
/xbwk/fileup/PDF/2019111287.pdf
膀胱癌耐药和复发相关机制的研究进展
高鑫|>2，张淑芳1
(1.中南大学湘雅医学院附属海口医院中心实验室，海口 570208; 2.怀化市第一人民医院检验科，湖南怀化418000)
[摘要]膀胱癌是泌尿系统常见恶性肿瘤，其耐药和复发已成为临床治疗的一大难题。

目前，临床上还十分缺乏 有效预测膀胱癌耐药的分子标志物。

膀胱癌耐药机制十分复杂，常见的耐药机制有基因表观遗传学修饰及表达水平 异常、非编码R N A异常调节、膀胱癌干细胞的产生、药物外排增加和自噬等。

膀胱癌的各种耐药机制间并不是相互 独立的，而是存在一定的相互联系，共同导致耐药的发生。

深入研究膀胱癌耐药机制对攻克耐药难题、寻找治疗监 测标志物和治疗靶点有重要意义。

[关键词]膀胱癌；耐药；复发；生物学标志物；治疗靶点
Research progress in mechanisms for drug-resistance and
recurrence in bladder cancer
G A O X in1,2, Z H A N G S h u fa n g1
(l.Central Laboratory, A ffiliated H aikou H ospital o fX ian gya School o f M edicine, Central South University, H aikou570208;
2.Clinical Laboratory, First People’s H ospital o f H uaihua, H u aih u a H unan418000, China)
ABSTRACT B la d d e r c a n c e r is a c o m m o n m a lig n a n t t u m o r in th e u r in a r y sy s te m, a n d its d r u g-r e s is t a n t re c u rre n c e h a s b e c o m e a m a jo r p ro b le m in clin ic a l tre atm e n t. A t p re se n t, th e re is still a la c k o f
m o le c u la r m ark e rs fo r effectiv ely p re d ic tin g b la d d e r ca n c e r re sistan c e. T h e m e c h a n ism s fo r d ru g
re sista n c e in b la d d e r c a n c e r is v e ry c o m p lic a te d. T h e c o m m o n m e c h a n is m s o f d r u g r e sista n c e
in c lu d e e p ig e n e tic m o d ific a tio n, a b n o rm a l e x p re ssio n level, a b n o rm a l re g u la tio n o f n o n-c o d in g
R N A, p r o d u c t io n o f b la d d e r c a n c e r ste m c e lls, in c r e a s e o f d r u g e fflu x a n d a u to p h a g y. T h e
v a rio u s d r u g re sistan c e m e c h a n ism s o f b la d d e r can ce r are n o t in d e p e n d e n t, b u t th ere is a ce rtain
re latio n sh ip b etw een th em, w h ich le a d s to th e o c c u rre n c e o f d ru g resistan ce. F u rth e r stu d y o n the
m e c h a n ism s fo r b la d d e r can cer re sistan c e is o f great im p o rta n c e to o v e rc o m e th e se p ro b lem s.
KEY WORDS b la d d e r can ce r; d ru g re sistan c e；recu rren ce; b io lo g ic a l m a rk e rs；th e rap e u tic targe ts
收稿日期(Date of reception) : 2018-06-12
第一作者(F ir s ta u t h o r):高蠢，Email: gaoxin_0612@，ORCID: 〇〇〇〇-〇〇〇1-8736-1172
通信作者(Corresponding author):张淑芳，Email: haikouyiyuan@，ORCID: 〇〇〇〇-〇〇〇2-3673-7018
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膀胱癌是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，具有较高的致死率和复发率，严重威胁着人们的生 命和健康[1_3]。

目前在临床上有70%~80%的初发膀胱肿瘤为非肌层浸润性肿瘤W。

针对膀胱肿瘤较常用 的手术方法为经尿道膀胱肿瘤电切术，术后患者需 常规应用化学药物灌注治疗。

M V A C(氨甲蝶呤、长 春新碱、吡柔比星和顺钴)方案是目前膀胱癌化学药 物治疗(以下简称化疗)的一线方案，但膀胱灌注化 疗的疗效并不十分令人满意。

虽然患者的病情在常 规术后膀胱灌注化疗后可得到有效缓解甚至治愈，但复发率仍高达60%[s]。

与其他多数恶性肿瘤一样，膀胱癌也会对化疗药物表现出多药耐药性(m u l t id m g r e s i s t a n c e,M D R),这是膀胱癌术后复发率高的重要 原因之一[6]。

复发性膀胱肿瘤的恶性程度会逐渐增 加，最终发展为肌层浸润性膀胱肿瘤。

随着肿瘤的 复发，很多患者对新一轮化疗不再敏感，即便使用 一线化疗药物也难以避免耐药，严重影响着患者的 预后。

因此，深人研究膀胱癌细胞耐药机制对临床 解决耐药问题尤为重要。

肿瘤耐药机制十分复杂，但大多与肿瘤基因表观遗传学修饰和突变有关，膀 胱癌的耐药可认为是相关基因变异的结果[7]。

此外，非编码R N A功能异常、膀胱癌干细胞的产生、药物 外排增加和自噬等也是膀胱癌耐药的重要原因[8'9]。

1基因表观遗传学修饰及表达异常
1.1基因表观遗传学修饰
基因表观遗传学改变在癌症的发生和发展中有 重要作用，异常的D N A甲基化可以改变癌症对治疗 药物的反应。

R A S S F1A是一种肿瘤抑制基因，其表 达由于启动子的高甲基化而降低，是许多肿瘤(包 括膀胱癌）中常见的表观遗传学失活事件之一[1°]。

R A S S F1A参与实体瘤的化疗耐药。

K a s s le r等[11]发现超 甲基化使卵巢癌细胞中R A S S F1A表达丧失从而导致紫 杉醇耐药。

使用D N A甲基转移酶抑制剂地西他滨恢 复R A S S F1A的表达可提高对紫杉醇的敏感性，这表 明使用表观遗传疗法可克服卵巢癌紫杉醇耐药。

在 针对膀胱癌的研究中，K h a n d e lw a^[12]发现R A S S F1A 甲基化与膀胱癌耐药发生相关，通过地西他滨使R A S S F1A恢复表达可导致下游靶标(C T G F和C Y R61) 的表达降低而激活h i p p o通路，增加顺铂和阿霉素对 膀胱癌细胞的毒性。

因此，R A S S F1A的表观遗传学 调控可能为膀胱癌耐药患者治疗提供潜在的靶点。

此外，X y lin a^[13]在对顺柏耐药膀胱癌细胞系的研究 中通过R N A测序(R N A s e q)和D N A甲基化测定鉴定了 顺铂耐药膀胱癌细胞系的失调表达基因，结果显示 H0X A9启动子甲基化水平与膀胱癌细胞系顺铂耐药相关。

该团队还发现具有高水平H O X A9甲基化的患 者在顺铂化疗之前接受低剂量地西他滨治疗可增强 顺铂化疗的敏感性，故H O X A9启动子甲基化还可作 为化疗反应的监测标志物。

1.2基因表达异常
基因的表达和调控在肿瘤细胞生长分化、侵 袭、转移和耐药中发挥重要作用。

膀胱癌中的某些 基因异常表达可造成癌细胞功能变化而参与膀胱癌 对化疗耐药及复发。

1.2.1基因表达异常与上皮-间充质转化
上皮-间充质转化(e p i t h e l i a l to m e s e n c h y m a l tr a n s itio n, E M T)在肿瘤侵袭、转移、癌症起始细胞 (c a n c e r in itia tin g c e lls, C I C s)的形成和耐药性中起重 要作用。

E M T和C I C s的产生可促进膀胱癌复发，基 因异常调节与E M T密切相关。

1^等[14]发现F A T10在 膀胱癌细胞系中高表达，并可促进膀胱癌U M U C-3细胞E M T和C I C s的形成，从而导致顺祐耐药。

随着 研究的不断深入，将会发现更多高表达耐药基因，可通过使用基因编辑技术或某些药物抑制这类基因 表达来恢复肿瘤对化疗药物的敏感性。

C X C L5(C X C m o tif ch em o k in e lig an d S)基因过表达对于膀耽癌细胞 的生长至关重要，该基因可能通过激活N F-k B通路 调节的E M T引起膀胱癌细胞化疗耐药，从而诱导膀 胱癌复发[15_16]。

胞质分裂因子〖(d ed ic ato r o f cy tok in esis 1，D O C K1)在细胞生物学过程(包括肿瘤发生)中发 挥着不同的作用。

〇1611等[171探讨了D O C K1在膀胱癌 化疗耐药中的生物学作用及其潜在机制。

他们发现 D O C K1高表达的膀胱癌细胞具有较强的顺铂抗性；反之，则具有较好的敏感性，研究结果表明D O C K1下调表达可通过抑制顺铂诱导的E M T来增加膀胱癌 细胞的化疗敏感性。

1.2.2基因表达异常与肿瘤血管生成
肿瘤微环境在肿瘤发生、进展和转移形成中起 关键作用，血管生成参与了肿瘤微环境的调节[18]。

越来越多的血管生成相关基因被发现在膀胱癌中异 常表达并参与耐药的发生。

高迁移率族蛋白81(^§11-m o b ility g r o u p b o x1，H M G B1)可作为D N A伴侣在肿瘤进展和血管生成中发挥重要作用[19]。

1^3〇等[2°]通过 q R T-P C R分析发现H M G B1在膀胱癌细胞中高表达，采用R N A i法敲低H M G B1的表达可显著抑制膀胱癌 细胞的增殖、侵袭和细胞周期G^S转换；更有趣的 是，敲低H M G B1表达后还可改变膀胱癌细胞对顺销 的敏感性，H M G B1低表达的膀胱癌细胞对顺销更加 敏感。

胶原蛋白V I a3链(c o lla g e n ty p e V I a lp h a3c h a in, C O L6A3)与细胞锚定相关，在肿瘤发展中有着比较重 要的作用。

H u a n g等™发现C O L6A 3在膀胱癌组织和
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细胞中过表达。

研究结果显示COL6A3可能影响膀胱 癌细胞的活力和血管生成，并可能与TGF-P/Smad诱 导的EMT过程具有一定的关系。

由于EMT与肿瘤耐 药存在一定关系，因而COL6A3可能通过影响膀胱癌 EMT形成而参与膀胱癌耐药发生。

这些与血管生成 的相关基因可能成为膀胱癌治疗靶点，有助于开发 肿瘤血管生成抑制剂；膀胱癌耐药患者化疗的同时 结合血管生成抑制剂或许可打破肿瘤耐药性而取得 较好的疗效。

1.2.3基因表达异常的其他调控机制
顺铂获得性耐药是多因素作用的结果，由一系 列不同水平的彳目号调控。

PAX5(paired-boxgene5)是 paired-b〇x(PAX)家族的重要转录因子，是一种B细胞 定向分化发育必需的转录因子。

〇〇^等[22]在顺铂耐 药的膀胱癌组织和经诱导产生的顺铂耐药细胞中均 发现PAX5基因表达上调，在膀胱癌细胞中敲低PAX5 表达可恢复对顺铂的敏感性，过表达PAXS可增强顺 铂耐药性。

他们还发现PAX5在顺钴耐药膀胱癌细胞 中通过刺激下游靶基因PTGS2的转录而发挥癌基因作 用，表明PAX5/PTGS2级联的失调在诱导顺铀抗性中 起重要作用。

131^等[23]分别在T24和T24/DDP(顺铂 耐药膀腕癌细胞系)中研究甲醜肤受体1(formyl peptide receptor1)的表达情况，发现甲酰肽受体1在T24/DDP 中相对高表达，甲酰肽受体1的激活促进了耐药相 关蛋白如MDR相关蛋白(multidrug resistence-associated protein,MRP)1和肺耐药相关蛋白（丨ung resistance-associated protein,LRP)信使 R NA的表达，抑制甲酿肤 受体1表达可导致T24/DDP细胞周期的改变，从而认 为甲酰肽受体1高表达可能与膀胱癌耐药有关。

虽然 大多数与顺铀耐药相关的基因都存在异常高表达情 况，但也有基因异常低表达导致膀胱癌顺铂耐药的 发生，如见等[24]报道GRIM19基因的表达水平在复发 膀胱癌标本和实验诱导的顺铂抗性膀胱癌细胞中显 著下调，反之，过表达GRIM19可增加膀胱癌细胞对 顺铂的敏感性并可抑制癌细胞侵袭。

GRIM19过表达 可诱导Bcl-xL泛素化，GRIM19/Bcl-xL级联失调是晚期 膀胱癌患者顺祐耐药的关键机制。

2非编码RNA功能异常
2.1 小 R NA
小RNA(microRNA,miRNA，miR)是一类长度仅 为19~25个碱基的非编码RNA，通过与其3_端非翻译 区(the3^untranslated region，3’-UTR)中的特定序列相 互作用来控制靶基因的转录后调节，从而促进mRNA 降解或抑制翻译来参与细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等M。

MiRNA也参与膀胱癌耐药和复发。

顺销是膀胱癌联合化疗方案中常用的化疗药物，然而，顺铀耐药是晚期膀胱癌患者治疗失败的 常见原因。

某些miRNA表达水平异常可能与顺销药物 敏感性有关，这类miRNA可通过调节靶基因或者通 路来调控膀胱癌细胞耐药性。

如miR-203过表达可通 过抑制靶基因BCL-W,Survivin增加膀胱癌对顺铂的 敏感性；miR-218可通过抑制Glutl增加膀胱癌对顺铂 的敏感性[26@。

说明这些靶基因未来可能成为治疗顺 铂耐药患者的新靶点。

Zeng等[28]发现miR-222通过调 节PPP2R2A/蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶(protein serine/ threonine kinase,AKT)/哺乳动物雷帕霉素粑蛋白 (mammalian target of rapamycin’mTOR)通路在调节膀 胱癌细胞增殖和化疗药物抗性方面起关键作用，因此抑制miR-222表达可能有助于提升膀胱癌药物治疗 效果。

MiR-193a基因在DNA甲基化和表达水平上的差 异状态与膀胱癌细胞的MDR密切相关。

作为miR-193a 前体的pre-miR-193a可以产生两种成熟的miRNA,即 miR-193a-:5p和miR-193a-3p。

在膀胱癌耐药细胞中miR-193a-3p表达水平高于对药物敏感膀胱癌细胞中的表 达水平，miR-193a-3p可通过抑制LOXL4, SRSF2，PLAU，HOXC9，HIC2, PSEN1和INGS的表达并改变 S种通路(DNA损伤，Notch,NF-k B,Myc/Max和氧化 应激)的活性促进膀胱癌细胞的多化学抗性[29#。

另 外，211〇11等[34]发现miR-193a-5p在膀胱癌细胞中表达 上调，并靶向AP-2amRNA的编码序列，抑制AP-2a表 达，从而诱导膀胱癌细胞对顺销耐药。

2.2长链非编码RNA
长链非编码RNA(long noncoding RNA,IncRNA)是一种长度在200个核苷酸以上的非蛋白编码转录物，可通过转录、转录后或表观遗传调节来影响癌 症进展[35]。

LncRNA表达谱可能与肿瘤耐药性的演变 有关[36]。

研究[3738]表明：在膀胱尿路上皮癌多柔比 星耐药细胞系中存在IncRNA TUG1和IncRNA PVT1表 达上调，而在敲低这两种IncRNA表达后可通过Wnt/ P-catenin通路抑制膀胱尿路上皮癌细胞增殖、侵袭，并可降低上皮癌细胞对多柔比星的耐药性。

这些结 果有助于发现膀胱尿路上皮癌潜在治疗靶点。

尿路 上皮癌胚抗原l(un3thelial cancer associated 1，UCA1) 是一种IncRNA,UCA1过表达可促进膀胱癌细胞的增 殖、侵袭LncRN AU CAl同样参与了膀胱癌耐药 的发生，UCA1可激活转录因子CREB,通过与CREB 的启动子结合导致miR-196a-Sp表达增加，形成UCA1-CREB-miR-196a-5p通路，从而降低膀胱癌细胞对化疗 的敏感性[4〇]。

此外，在膀胱癌细胞中UCA1可通过促 进Wnt6表达并激活Wnt信号转导，从而增强膀胱癌细 胞对顺钼的耐药性，说明UCA1/Wnt 6可以调节膀胱
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癌细胞的耐药性[41)。

在膀胱移行细胞癌的研究中，21«1^等[42]发现：IncRNA GASS在膀胱移行细胞癌组 织和细胞中低表达，其低表达与膀胱移行细胞癌病 理分级呈正相关。

LncRNAGASS过表达可抑制抗凋 亡蛋白B d-2的表达，降低膀胱移行细胞癌对阿霉素 化疗耐药性。

^等[43]研究了IncRNA FOXD2-AS1在吉 西他滨耐药膀胱癌(T24/GEM)中的作用，结果显示 IncRNA FOXD2-AS1在吉西他滨耐药的膀胱癌细胞中 高表达。

敲低FOXD2-A S1表达可抑制吉西他滨耐药 膀胱癌细胞侵袭和耐药相关基因(M DR1, MRP2, LR P1)及A B C亚家族C成员3(ATP-binding cassette, subfamily C,member3，ABCC3)蛋白的表达，FOXD2-AS1通过靶向miR-143来正向调控ABCC3蛋白表达。

该 研究揭示了 FOXD2-A S l/miR-143/ABCC3轴在膀胱癌 细胞吉西他滨耐药中的重要作用，该轴可能成为膀 胱癌未来治疗的新策略。

3膀胱癌干细胞的产生
肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)被定义为 自我更新和自我保护的癌细胞亚群，它能够分化成 具有有限寿命的形态学和功能多样的癌细胞，是肿 瘤耐药复发的主要因素之一[44]。

因此，膀胱癌干细 胞(bladder cancer stem cells,BCSCs)在肿瘤起始、转 移和耐药中有重要作用。

BCSCs的产生与膀胱癌耐 药并复发可能涉及多种信号通路的改变。

由吉西他 滨治疗介导的TGF-P1上调可直接导致IncRNA-LET/ NF90/miR-14S通路失调，从而增强BCSCs特性诱导吉 西他滨耐药[45]。

此外，KMT1A-GATA3-STAT3通路、Hedgehog通路、Notch通路、Wnt通路、JAK-STAT通 路、COX2/PGE2通路、YAP1通路和miR34a/GOLPH3通路的改变都可能在维持BCSCs的特性过程中发挥 关键作用，促进膀胱癌耐药和复发[4448]。

〇咖等[49]发 现慢性砷暴露诱导尿道上皮细胞产生CSCs特性一 SOX2的表达增加、球形成、自我更新、侵袭和化学 抗性，COX2/PGE2-SOX2通路可促进砷诱导的恶性干 细胞转化。

近年来在膀胱癌干细胞的研究中，以等％ 还发现：C SC s中的A BC转运蛋白、乙醛脱氢酶、抗氧化物和抗凋亡蛋白高表达并参与膀胱癌化疗耐 药。

因此，深人研究BCSCs的产生机制与生物学特性 对于确定有效的治疗靶点来改善膀胱癌患者的临床 预后非常重要。

传统的化疗和放射治疗可能因无法完全消除CSCs而导致肿瘤复发，消除CSCs是根除肿瘤的关 键。

51^等[51]研制了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)表面修饰的CSCs疫苗并联合PD-1阻断剂，以更有效地诱导特异性免疫应答以消除C SC s。

此 外，联合给予GM-CSF和IL-2表面修饰的MB49 BCSCs 能够产生对CSCs更强的特异性免疫应答[~。

由此可 见，肿瘤免疫治疗未来可能成为根治肿瘤的有效疗 法。

但从基因层面研究BCSCs产生和耐药调控的分子 机制，对于彻底杀死CSCs同样有重要意义。

4其他耐药机制
4.1药物外排増加
药物外排增加同样是肿瘤耐药的另一个重要机 制。

ATP结合盒(ATP-binding cassette，ABC)在肿瘤药 物外排和肿瘤耐药中发挥着重要作用，它包括P-糖 蛋白（P-glycoprotein，P-gp)、MRP、LRP和乳腺癌耐 药蛋白（breast cancer resistance protein,BCRP)等[S3]〇Liu等M发现A BCC3过表达可促进膀胱癌细胞对顺 柏耐药。

Wang等[s s]发现顺铂治疗膀胱癌还可能激活 EGFR/STAT3/CCAAT/增强子结合蛋白 S(CCAAT/ enhancer-binding protein delta,CEBPD)通路，进而激 活P-gp和ABC亚家族亚家族C成员2(ABCC2)，导致膀 胱癌细胞对顺铂和紫杉醇交叉耐药。

还有研究[S6]发 现：阿昔替尼可通过抑制BCRP的转运蛋白活性来逆 转BCRP介导的耐药性。

除此之外，11〇11等[57)发现在 膀胱癌细胞中抑制FOXM1表达降低了药物外排活性 并增加了对阿霉素的敏感性，其原因是ABCG2作为 该研究新发现的FOXM1靶标，FOXM1可对ABCG2进 行直接转录调节，在药物作用下，FOXM1直接激活 ABCG2以增加药物外排和耐药性。

113扑等[58)还发现 ABC转运蛋白的MRP3和BCRP过表达也是膀胱癌MDR 发生的主要原因之一。

以上研究说明药物外排相关 蛋白在膀胱癌耐药发生中充当重要角色，未来可针 对这些膀胱癌药物外排相关蛋白编码基因开发药物 外排抑制剂，将药物外排抑制剂联合化学药物治疗 膀胱癌可大大增强化疗药物的敏感性。

4.2自噬
自唾(autophagy)是细胞在应激或者出现损伤的 条件下，降解自身细胞器和大分子的过程，参与调 控细胞代谢和维持细胞稳态，以适应环境的变化，可作为一种自我保护机制[S9]。

在肿瘤的早期阶段，自噬通过保护肿瘤细胞免于自体免疫应答，减少细 胞损伤，促进肿瘤细胞的存活。

在肿瘤的药物治疗 中，自噬可以通过阻止细胞氧化应激和炎症刺激的 发生，减少有毒蛋内质聚集体的积累及活性氧的产 生，限制细胞基因组的损伤等相关机制，使肿瘤细 胞免于化疗药物引起的细胞杀伤作用，并产生抵抗 作用，这是肿瘤治疗耐药性的重要机制M。

研究[61%表明：顺铂和吉西他滨可诱导膀胱癌细胞自噬从而 减少细胞凋亡，这是膀胱癌细胞对顺铕和吉西他滨 耐药的重要原因之一，抑制膀胱癌细胞自嗤可增强
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膀胱癌对顺铂和吉西他滨的敏感性。

此外，吡柔比 星可通过mTOR/p70S6K/4E-B P l信号转导途径诱导自 噬从而产生耐药，抑制自噬可明显增加膀胱癌对吡 柔比星的敏感性[64]。

某些基因的异常表达也可能通 过调控膀胱癌细胞自噬而影响对药物的敏感性。

Lin 等[65]发现在顺祐处理过的膀胱癌细胞中BECN1基因 过表达，使用shRNA敲低BECN1表达可降低顺铂诱导 的自噬并增强顺铕导致的细胞凋亡作用。

力!1等[66]发 现CYLD过表达和敲低Livin表达可能通过减少自噬和 增加膀胱癌细胞的凋亡来改善吉西他滨的敏感性。

提示未来可将这些基因作为自噬调节靶点，在对膀 胱癌进行化疗的同时调节自噬的产生同样可提高对 化疗药物敏感性。

S结语
膀胱癌耐药导致的肿瘤复发在所有膀胱癌复发病例中占有较大的比例。

现今医疗水平正在不断 提高，膀胱癌的治疗手段也越来越多。

但膀胱癌耐 药并复发仍然是困扰临床医生的一大难题。

在膀胱 癌耐药研究领域中，对顺铀、吉西他滨和阿霉素的 耐药机制研究相对较多，这些药物均是临床上膀胱 癌化疗常用药物，因这些药物已经具有较高的耐药 率而成为研究热点。

对吡柔比星的耐药机制研究相 对少见，该药物目前是临床上膀胱癌治疗一线化疗 药，具有敏感性较好且不良反应小等优点；但近年 来的研究显示该药物的耐药率也在逐年上升，而且 吡柔比星耐药相关机制尚不完全清楚，未来还需更 多的研究以揭示其耐药机制。

膀胱癌抗癌药物耐药机制十分复杂，不同的膀 胱癌细胞对同一种药物可能会有不同的耐药机制，相同的膀胱癌细胞对不同的药物也可能有不同的耐 药机制。

膀胱癌各种耐药机制之间并不是独立的，而是相互存在一定的联系，各机制间可能相互作用共同导致膀胱癌细胞耐药。

目前，临床上还十分 缺乏能有效预测膀胱癌耐药并复发的生物学指标，未来仍需进一步探索有效的膀胱癌耐药和复发标志 物，发现更多的治疗靶点，以提高膀胱癌治疗效果。

随着对膀胱癌耐药机制研究的不断深人，相信 未来一定能攻克膀胱癌耐药复发难题。

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(本文编辑陈丽文)
本文引用：高鑫，张淑芳.膀胱癌耐药和复发相关机制的研
究进展[J].中南大学学报(医学版)，2019, 44(11): 1287-1293.
DOI:10.11817/j.issn.l672-7347.2019.180353
Cite this article as:GAO Xin, ZHANG Shufang. Research progress in
mechanisms for drug-resistance and recurrence in bladder cancer[J].
Journal o f Central South University. Medical Science, 2019, 44(ll):
1287-1293. DO I：10.11817/j.issn.l672-7347.2019.180353。