真菌诊治进展314-152页文档资料
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CDC发起，美国阿拉巴马州立大学作为协作中心， 包括全美25家移植中心
起始时间2019年3月 统计的实体脏器移植受者数目为16184例
（54%），HSCT受者数目为13933例（46%） 登记IFI病例数1941例
数据统计：2019年3月－2019年9月30日
9
移植类型的分布
HSCT
检测血清中的GM抗原（IA活动时释放入血） EORTC/MSG推荐作为IA诊断标准之一 2019年5月FDA批准用于癌症患者IA的临床诊断
60
2019-11-24
男，21岁
(长海医院呼吸科6提1 供)
2019-12-01
(长海医院呼吸科提供62 )
血、胸水检测曲霉抗原（GM）结果为: 血-----1.559 胸水---1.849
损伤
感染
选择
念珠菌属
易位
29
曲霉病
30
移植受者侵袭性曲霉病的发生率
移植类型
肺
造血干细胞
自体 异体
- 相关供者 - 无关供者
心脏
肝脏
胰腺
肾脏
发生率 (%) 8.4
6.4
2.6
6.7 10.3
6.2 1.7 1.3 0.7
Paterson et al. Medicine 2019;78:12331-38.
分泌物
痰 粘液
身体表面
口腔 伤口 皮肤 阴道
检测
直接 显微镜 - 光学 - 荧光 培养 免疫组化染色
间接
微生物材料
- 细胞壁 如 半乳甘露聚糖 - 代谢产物 如 1-3-ß -D-葡聚糖 - 核苷酸 如 PCR - 酶 如 烯醇酶
血清学
±
﹢
﹢△
组织病理 学
﹢
临 床 诊 断 （ probable
﹢
﹢
﹢
﹣
）
拟 诊（possible）
﹢
+
_
_
注：﹢有，﹣无，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）
38
确诊的侵袭性真菌感染病
组织学
组织
真菌学
血培养
ห้องสมุดไป่ตู้
培养
39
侵袭性fei曲霉菌病（IPA）进展的速度
4 天后
40
诊断依据是什么?
流行病学 临床经验 影像学 实验室 检查 病理学 ……
标本
痰 BALF 经皮针吸肺活检
阳性率（%）
8-34 45-62 50-67
Kotloff RM , Am J Respir Crit Care Med , 2019 , 107: 22
49
50
二、真菌学实验室诊断技术评价
诊断方法
影像学 组织病理学/细胞学 培养 血清学
分子生物学方法：
Platelia Aspergillus ELISA Fungitell assay PCR（unavailable）
传统的方法
52
支气管镜
毛刷 活检
支气管肺泡 灌洗
获取样本
血培养
20 mL样本
痰
细针穿刺 活检
血浆
抗原
血
PCR
53
实验室诊断
样本
组织
活检
体液
血液 尿液 脑脊液
35
发展为IFD的危险患者群
血液肿瘤患者 异体HSCT
肝
ICU
侵袭性真菌病
肺
移植
CGD
2019
心
类固醇
肾
36
IPFI诊断的三个级别
invasive pulmonary fungal infections
确诊
临床诊断
拟诊
37
IPFI的诊断标准
级别 确 诊（proven）
宿主因素 临床特征 微生物学
Invasive aspergillosis Acute (<1 month course) Subacute/chronic necrotising (1-3 months)
Chronic aspergillosis (>3 months) Chronic cavitary pulmonary Aspergilloma of lung Chronic fibrosing pulmonary Chronic invasive sinusitis Maxillary (sinus) aspergilloma
近平滑念珠菌
白色念珠菌
白色念珠菌
热带念珠菌
白色念珠菌
光滑念珠菌 克柔念珠菌
27
中性粒细胞减少时的念珠菌血症 - 潜在疾病的影响
100 非白念
75
50
25
白念
0
实体肿瘤
其它非白念
克柔
光滑 近平滑 热带
白念
血液系统恶性肿瘤
EORTC 2019 28
侵袭性念珠菌病的模型
化疗
粘膜
抗生素
正常共生菌群
系统感染
33
定义II- 宿主因素
中性粒细胞减少征 > 3周以上类皮质激素
中性粒细胞减少征 > 3周以上类皮质激素
4 days 未明原因发热 光谱抗生素
移植物抗宿主病
宿主因素
2019
接受其他T细胞免疫抑制剂治疗 遗传的,严重免疫缺陷
34
发展为IFD的危险患者群
血液肿瘤患者 异体HSCT
侵袭性真菌病
2019
- 整个细胞的溶解产物
- 特异性抗原
54
半乳甘露聚糖
诊断方法
影像学 组织病理学/细胞学 培养 血清学
分子生物学方法：
Platelia Aspergillus ELISA Fungitell assay PCR（unavailable）
传统的方法
57
-(1,6)-葡聚糖 真菌细胞壁
patients
Pts with antigen
Days of antigen detectable prior to
Median (range)
First day of fever
11
First indication on chest X-ray
15
High-resolution pulm CT scan
SOT
Pappas GP. 2019
10
TRANSNET统计结果
IFIs by HSCT
IFIs by SOT
HSCT、SOT受者IFI病原体的分布
Pappas GP. 2019 11
急性白血病患者曲霉菌感染发生率的动态变化
Pagano et al. Clin Infect Dis 2019; 44:1524-1525
侵袭性肺部真菌病的诊断和治疗
名称
侵袭性真菌感染
侵袭性真菌病
2019
2
MRS. FUNGUS
细胞膜 -麦角甾醇
细胞壁 -几丁质 -甘露聚糖 -ß 葡聚糖
3
真菌的分类
丝状真菌
酵母菌
念珠菌 毛芽胞菌 隐球菌 红酵母菌
二相性真菌
组织胞浆菌 芽生菌
球孢子菌 附生菌
无隔膜菌丝
结合菌
根霉菌 毛霉菌
机会致病菌
曲霉菌 足放线病菌
镰刀菌
有隔膜菌丝
皮肤真菌
犬毛癣真菌 小芽胞癣菌 4
真菌学基础
酵母菌
真菌孢子 隔膜菌丝
丝状真菌
菌丝 分生孢子
5
T细胞功能 体液免疫 正常菌群
中性粒细胞 粘膜
机体防御体系
6
TRANSNET
移植相关感染监控网络（Tranplant Associated Infection Survillance Network, TRANSNET)
Air-crescent sign D 10 -20
43
明确的 ‘月晕征’ 包绕一个结节
月晕
小血管浸润
44
Pathology of Nodule and “Halo” Sign
Acute Hemorrhage
Coagulation Necrosis
45
46
47
48
侵袭性肺曲霉病的诊断方法
18
CLASSIFICATION OF ASPERGILLOSIS
Airways/nasal exposure to airborne Aspergillus Persistence without disease colonisation of the airways or nose/sinuses
41
诊断评价：
一、肺曲霉感染的CT改变和病理基础
DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGE
Caillot et al. J Clin Oncol 2019; 19:253-9
Neutropenia
Halo sign D 0-5
Air-space consolidation D 5-10
15
12
发生率 (%)
9
6 3 0
1987-2019
诊断技术 进展
2019-2019
2019
12
真菌感染病原菌分布的动态变化
Pagano et al. Haematologica 2019; 91:1068-1075
发生率 (%)
3,5
3
2,5
曲霉菌
2
1,5
1 其他酵母菌
0,5
0
2019
2000
念珠菌
2019
其他霉菌
2019
2019
13
造血干细胞移植患者的真菌感染
Pagano et al. Clin Infect Dis 2019; 45: 1161-1170
2019-2019 3228 造血干细胞移植
1249 异体造血干细胞移植
4% 侵袭性真菌感染
(74% 霉菌)
1979 自体造血干细胞移植
Allergic Allergic bronchopulmonary (ABPA) Extrinsic allergic (broncho)alveolitis (EAA) Asthma with fungal sensitisation Allergic Aspergillus sinusitis (eosinophilic
真菌细胞膜 磷脂双分子层
-(1,3)-D-葡聚糖合成酶 葡聚糖合成抑制剂
细胞核 核苷类似物
-(1,3)-D-葡聚糖
麦角甾醇 多烯
氮唑类
58
Platelia Aspergillus assay
检测水平：1ng/ml
+ >1.5 +/- 1.0-1.5 - <1.0
59
Platelia Aspergillus “Galactomannan （GM）test”
Acute IA Subacute IA
ABPA Allergic sinusitis
Tracheobronchitis Aspergilloma Chronic cavitary Chronic fibrosing
Immune dysfunction
Normal immune function .
63
2019-01-05
(长海医院呼吸科提供64 )
女性，44岁，诊断：再障
2019/12
2019/01/03
上海华东医院6血5 液科
2019/01/23
66
2019/01/23
67
2019/02/13
68
血检测曲霉抗原（GM）结果为: 血-----3.0
69
Temporal sequence of antigenemia (proven invasive aspergillosis)
15
Sampling 1st positive culture
18
Start of antifungal therapy
fungal rhinosinusitis)
19
Interaction of Aspergillus with the host
A unique microbial-host interaction
Frequency of aspergillosis
Frequency of aspergillosis
8% 侵袭性真菌感染
1% 侵袭性真菌感染
14
Mortality from invasive aspergillosis
100
Mortality 90
(%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Lin et al CID 2019;32:358–366
15
定义
IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部 真菌感染，分为原发性和继发性二种类型。
Immune hyperactivity
器官移植后并发感染时间表
肺孢子菌 曲霉菌
隐球菌
念珠菌
1
2
3
4
5
6
移植后（月）
Fishman ,N Engl J Med, 2019,338:1741 25
主要的参与者
哼， 你们把风 头都抢去了 ！
嗨
嗨
镰刀菌
26
念珠菌属的定植
结论
更多的患者处于危险- 更多 IFD 念珠菌病发生在非血液系统处置中 霉菌感染白血病和移植受者 曲霉病是最常见的 IFD 粒缺患者处于早期的风险中 GVHD患者处于晚期的风险中 从 IFD的恢复 = 原发病的恢复
32
IPFI的四个组成部分
宿主因素
临床特征
微生物 检查
组织病理 学
临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其 他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。
引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、 隐球菌属、接合菌和肺孢子菌(旧称卡氏肺孢子 虫)等。
16
经皮肺活检: 肺隐球菌病
17
Aspergillus Life-cycle
Spores inhaled
Germination
Mass of hyphae (plateau phase)
Hyphal elongation and branching
起始时间2019年3月 统计的实体脏器移植受者数目为16184例
（54%），HSCT受者数目为13933例（46%） 登记IFI病例数1941例
数据统计：2019年3月－2019年9月30日
9
移植类型的分布
HSCT
检测血清中的GM抗原（IA活动时释放入血） EORTC/MSG推荐作为IA诊断标准之一 2019年5月FDA批准用于癌症患者IA的临床诊断
60
2019-11-24
男，21岁
(长海医院呼吸科6提1 供)
2019-12-01
(长海医院呼吸科提供62 )
血、胸水检测曲霉抗原（GM）结果为: 血-----1.559 胸水---1.849
损伤
感染
选择
念珠菌属
易位
29
曲霉病
30
移植受者侵袭性曲霉病的发生率
移植类型
肺
造血干细胞
自体 异体
- 相关供者 - 无关供者
心脏
肝脏
胰腺
肾脏
发生率 (%) 8.4
6.4
2.6
6.7 10.3
6.2 1.7 1.3 0.7
Paterson et al. Medicine 2019;78:12331-38.
分泌物
痰 粘液
身体表面
口腔 伤口 皮肤 阴道
检测
直接 显微镜 - 光学 - 荧光 培养 免疫组化染色
间接
微生物材料
- 细胞壁 如 半乳甘露聚糖 - 代谢产物 如 1-3-ß -D-葡聚糖 - 核苷酸 如 PCR - 酶 如 烯醇酶
血清学
±
﹢
﹢△
组织病理 学
﹢
临 床 诊 断 （ probable
﹢
﹢
﹢
﹣
）
拟 诊（possible）
﹢
+
_
_
注：﹢有，﹣无，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）
38
确诊的侵袭性真菌感染病
组织学
组织
真菌学
血培养
ห้องสมุดไป่ตู้
培养
39
侵袭性fei曲霉菌病（IPA）进展的速度
4 天后
40
诊断依据是什么?
流行病学 临床经验 影像学 实验室 检查 病理学 ……
标本
痰 BALF 经皮针吸肺活检
阳性率（%）
8-34 45-62 50-67
Kotloff RM , Am J Respir Crit Care Med , 2019 , 107: 22
49
50
二、真菌学实验室诊断技术评价
诊断方法
影像学 组织病理学/细胞学 培养 血清学
分子生物学方法：
Platelia Aspergillus ELISA Fungitell assay PCR（unavailable）
传统的方法
52
支气管镜
毛刷 活检
支气管肺泡 灌洗
获取样本
血培养
20 mL样本
痰
细针穿刺 活检
血浆
抗原
血
PCR
53
实验室诊断
样本
组织
活检
体液
血液 尿液 脑脊液
35
发展为IFD的危险患者群
血液肿瘤患者 异体HSCT
肝
ICU
侵袭性真菌病
肺
移植
CGD
2019
心
类固醇
肾
36
IPFI诊断的三个级别
invasive pulmonary fungal infections
确诊
临床诊断
拟诊
37
IPFI的诊断标准
级别 确 诊（proven）
宿主因素 临床特征 微生物学
Invasive aspergillosis Acute (<1 month course) Subacute/chronic necrotising (1-3 months)
Chronic aspergillosis (>3 months) Chronic cavitary pulmonary Aspergilloma of lung Chronic fibrosing pulmonary Chronic invasive sinusitis Maxillary (sinus) aspergilloma
近平滑念珠菌
白色念珠菌
白色念珠菌
热带念珠菌
白色念珠菌
光滑念珠菌 克柔念珠菌
27
中性粒细胞减少时的念珠菌血症 - 潜在疾病的影响
100 非白念
75
50
25
白念
0
实体肿瘤
其它非白念
克柔
光滑 近平滑 热带
白念
血液系统恶性肿瘤
EORTC 2019 28
侵袭性念珠菌病的模型
化疗
粘膜
抗生素
正常共生菌群
系统感染
33
定义II- 宿主因素
中性粒细胞减少征 > 3周以上类皮质激素
中性粒细胞减少征 > 3周以上类皮质激素
4 days 未明原因发热 光谱抗生素
移植物抗宿主病
宿主因素
2019
接受其他T细胞免疫抑制剂治疗 遗传的,严重免疫缺陷
34
发展为IFD的危险患者群
血液肿瘤患者 异体HSCT
侵袭性真菌病
2019
- 整个细胞的溶解产物
- 特异性抗原
54
半乳甘露聚糖
诊断方法
影像学 组织病理学/细胞学 培养 血清学
分子生物学方法：
Platelia Aspergillus ELISA Fungitell assay PCR（unavailable）
传统的方法
57
-(1,6)-葡聚糖 真菌细胞壁
patients
Pts with antigen
Days of antigen detectable prior to
Median (range)
First day of fever
11
First indication on chest X-ray
15
High-resolution pulm CT scan
SOT
Pappas GP. 2019
10
TRANSNET统计结果
IFIs by HSCT
IFIs by SOT
HSCT、SOT受者IFI病原体的分布
Pappas GP. 2019 11
急性白血病患者曲霉菌感染发生率的动态变化
Pagano et al. Clin Infect Dis 2019; 44:1524-1525
侵袭性肺部真菌病的诊断和治疗
名称
侵袭性真菌感染
侵袭性真菌病
2019
2
MRS. FUNGUS
细胞膜 -麦角甾醇
细胞壁 -几丁质 -甘露聚糖 -ß 葡聚糖
3
真菌的分类
丝状真菌
酵母菌
念珠菌 毛芽胞菌 隐球菌 红酵母菌
二相性真菌
组织胞浆菌 芽生菌
球孢子菌 附生菌
无隔膜菌丝
结合菌
根霉菌 毛霉菌
机会致病菌
曲霉菌 足放线病菌
镰刀菌
有隔膜菌丝
皮肤真菌
犬毛癣真菌 小芽胞癣菌 4
真菌学基础
酵母菌
真菌孢子 隔膜菌丝
丝状真菌
菌丝 分生孢子
5
T细胞功能 体液免疫 正常菌群
中性粒细胞 粘膜
机体防御体系
6
TRANSNET
移植相关感染监控网络（Tranplant Associated Infection Survillance Network, TRANSNET)
Air-crescent sign D 10 -20
43
明确的 ‘月晕征’ 包绕一个结节
月晕
小血管浸润
44
Pathology of Nodule and “Halo” Sign
Acute Hemorrhage
Coagulation Necrosis
45
46
47
48
侵袭性肺曲霉病的诊断方法
18
CLASSIFICATION OF ASPERGILLOSIS
Airways/nasal exposure to airborne Aspergillus Persistence without disease colonisation of the airways or nose/sinuses
41
诊断评价：
一、肺曲霉感染的CT改变和病理基础
DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGE
Caillot et al. J Clin Oncol 2019; 19:253-9
Neutropenia
Halo sign D 0-5
Air-space consolidation D 5-10
15
12
发生率 (%)
9
6 3 0
1987-2019
诊断技术 进展
2019-2019
2019
12
真菌感染病原菌分布的动态变化
Pagano et al. Haematologica 2019; 91:1068-1075
发生率 (%)
3,5
3
2,5
曲霉菌
2
1,5
1 其他酵母菌
0,5
0
2019
2000
念珠菌
2019
其他霉菌
2019
2019
13
造血干细胞移植患者的真菌感染
Pagano et al. Clin Infect Dis 2019; 45: 1161-1170
2019-2019 3228 造血干细胞移植
1249 异体造血干细胞移植
4% 侵袭性真菌感染
(74% 霉菌)
1979 自体造血干细胞移植
Allergic Allergic bronchopulmonary (ABPA) Extrinsic allergic (broncho)alveolitis (EAA) Asthma with fungal sensitisation Allergic Aspergillus sinusitis (eosinophilic
真菌细胞膜 磷脂双分子层
-(1,3)-D-葡聚糖合成酶 葡聚糖合成抑制剂
细胞核 核苷类似物
-(1,3)-D-葡聚糖
麦角甾醇 多烯
氮唑类
58
Platelia Aspergillus assay
检测水平：1ng/ml
+ >1.5 +/- 1.0-1.5 - <1.0
59
Platelia Aspergillus “Galactomannan （GM）test”
Acute IA Subacute IA
ABPA Allergic sinusitis
Tracheobronchitis Aspergilloma Chronic cavitary Chronic fibrosing
Immune dysfunction
Normal immune function .
63
2019-01-05
(长海医院呼吸科提供64 )
女性，44岁，诊断：再障
2019/12
2019/01/03
上海华东医院6血5 液科
2019/01/23
66
2019/01/23
67
2019/02/13
68
血检测曲霉抗原（GM）结果为: 血-----3.0
69
Temporal sequence of antigenemia (proven invasive aspergillosis)
15
Sampling 1st positive culture
18
Start of antifungal therapy
fungal rhinosinusitis)
19
Interaction of Aspergillus with the host
A unique microbial-host interaction
Frequency of aspergillosis
Frequency of aspergillosis
8% 侵袭性真菌感染
1% 侵袭性真菌感染
14
Mortality from invasive aspergillosis
100
Mortality 90
(%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Lin et al CID 2019;32:358–366
15
定义
IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部 真菌感染，分为原发性和继发性二种类型。
Immune hyperactivity
器官移植后并发感染时间表
肺孢子菌 曲霉菌
隐球菌
念珠菌
1
2
3
4
5
6
移植后（月）
Fishman ,N Engl J Med, 2019,338:1741 25
主要的参与者
哼， 你们把风 头都抢去了 ！
嗨
嗨
镰刀菌
26
念珠菌属的定植
结论
更多的患者处于危险- 更多 IFD 念珠菌病发生在非血液系统处置中 霉菌感染白血病和移植受者 曲霉病是最常见的 IFD 粒缺患者处于早期的风险中 GVHD患者处于晚期的风险中 从 IFD的恢复 = 原发病的恢复
32
IPFI的四个组成部分
宿主因素
临床特征
微生物 检查
组织病理 学
临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其 他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。
引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、 隐球菌属、接合菌和肺孢子菌(旧称卡氏肺孢子 虫)等。
16
经皮肺活检: 肺隐球菌病
17
Aspergillus Life-cycle
Spores inhaled
Germination
Mass of hyphae (plateau phase)
Hyphal elongation and branching