甘露糖受体6磷酸甘露糖受体_M6PR_综述_

甘露糖受体 6磷酸甘露糖受体_M6PR_综述_
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第17卷第4期1996年10月暨南大学学报(医学版)JournalofJinanUniversity(MedicineEdition)Vol.17No.4O ct.1996
6磷酸甘露糖受体(M6PR)(综述)
黄行许1)朴英杰1)霍霞1)唐珊珊2)
(1)第一军医大学电镜室510515,广州;2)华南农业大学动物医学系510642,广州)
溶酶体通过两条依赖M6PR(6磷酸甘露糖受体)的途径转运至溶酶体,高尔M成,nsP6PR在两条途径中,溶酶M6体酶和M6PR结合形成的受体配体复合物被转运至前溶酶体,在其中的低pH环境里,受体和配体分离,溶酶体酶被转运至溶酶体,而M6PR循环回高尔基复合体或质膜。

在此过程
中,M6PR是溶酶体酶的分拣员和投送员[34]。

1CI-M6PR和CD-M6PR
M,根据M6PR的活性对二价离子依赖与否可分成二种,第一种M6PR的相对分子质量为215,000,被称为215-KDaM6PR。

其结合活性不依赖二价离子,故又被称为CI-M6PR21,27]。

另一种M6PR的相对分子质量为46,000被称为46-KDaM6PR,其结合活性依赖二价离子,故又称为CD-M6PR[5,6]。

但现在有人发现,在缺乏二价离子时,CD-M6PR也有一定的结合活性[9]。

2M6PR的分子生物学
经cDNA克隆对二种M6PR的氨基酸序列进行了测定,不同动物的CI-M6PR大约含7500个核苷酸,编码一条由大约2500个氨基酸组成的多肽链,多肽链组成4个结构域。

以牛[12]为例,4个结构域为:44个氨基酸残基组成的氨基端信号序列,2269个氨基酸残基组成的胞质外区,23个氨基酸残基组成的跨膜区和163个氨基酸残基组成的羧基端胞质内区。

胞质外区有15个各由大约147个氨基酸残基组成的连续的重复片断,各重复片断间的氨基酸序列有同一性,大约16%～38%的氨基酸相同,其中有很多保守亚区,而且规律性地分布有半胱氨酸,可组成很多链内二硫键。

胞质外区还含有19个可进行天冬酰胺联接糖基化的位点[7]。

不同动物CD-M6PR的cDNA编码大约含280个氨基酸残
基的多肽链,多肽链也组成4个结构域。

以牛[2]为例,4个结构域为:28个氨基酸残基组成的氨基端信号序列;159个氨基酸残基组成胞质外区;25个氨基酸残基组成的跨膜区,67个氨基酸残基组成的羧基端胞质内区。

组成CD-M6PR的多肽链含有5个可进行天冬酰胺联接糖基化的位点。

M6PR的胞质外区有溶酶体酶的结合位点[22],胞质内区和M6PR的稳定分布有关[1],CD-M6PR胞质内区中的第131位组氨酸和第137位精氨酸对其分拣功能有影响[32]。

比较二种M6PR的氨基酸序列发现,CD-M6PR胞质外区的氨基酸序列和CI-M6PR胞质外区的各个重复片断的氨基酸序列相似,含有大约14%～28%的相同氨基酸,并且都含有一段以半胱氨酸为界,由13个氨基酸残基组成的肽段。

这表明,二种受体可能源于同一祖先,但它们的信号序列、跨膜区及胞质内区没有明[2]收稿日期:1995-08-25
158暨南大学学报(医学版) 1996年3M6PR和配体结合的特点
CD-M6PR以二聚体的形式存在于膜上,在溶液中,则既有二聚体又有四聚体[24,25]。

每一CD-M6PR单体和一摩尔的单价配体M6P或0.5摩尔的二磷酸化寡糖链结合,其功能单位二聚体有两个M6P结合位点可被一条含二个M6P残基的寡糖链占据[29,30]。

CI-M6PR以四聚体的形式存在于膜上[24,25],也能形成单
体或其他的寡聚体。

每一CI-M6PR单体和2摩尔的M6P或1摩尔的二磷酸化寡糖链结合。

CI-M6P胞质外区的15个重复片段都能和M6P结合[30]
二种M6PR和M6P的亲和力相似,大约为7×10-6～8×10-6mol。

但CI-M6PR和二磷酸寡糖链的亲和力比CD-M6PR高得多(分别为2×10-9和2×10-7mol)。

M6PR和二磷酸寡糖链的亲和力与M6PR和溶酶体酶的亲和力相似,这表明溶酶体酶有两个M6P结合点和M6PR结合,而且和溶酶体酶结合时,CD-M6PR的两个结合位点位于两个不同的单体上,CI-M6PR的两个结合位点位于同一单体上[29,30]。

M6PR和溶酶体酶的亲和性,在pH值为6～7时很高,在pH 值降到6以下时急剧下降,当pH值降到5.3-5.5时,M6PR几乎不和溶酶体酶结合,这一特性是M6PR转运溶酶体酶的基础[5]。

4M6PR的功能
M6PR主要作为溶酶体酶的分拣员和投送员,溶酶体酶通过其M6P标记和M6PR胞质外区结合,经过受体介导转运而被分拣和投送。

如果阻断细胞CD-M6PR,细胞分泌正常量的溶酶体酶;阻断CI-M6PR,细胞分泌较正常量多的溶酶体酶,表明在溶酶体酶的分拣和投送过程中;CD-M6PR所起的作用比CI-M6PR小[18,26]。

用两种M6PR的cDNA转染缺乏M6PR的细胞也证实了这一结果[13]。

CI-M6PR还参与受体介导内吞作用,而CD-M6PR缺乏这一功能,这可能是因为细胞表面的CD-M6PR和配体结合能力较差的缘故[27]。

Morgan[15]发现,CI-M6PR同时又是IGF-Ⅱ(类胰岛素生长因子Ⅱ)受体,故M6PR常被称为IGF-Ⅱ/M6P受体。

研究表明,CI-M6PR能同时结合M6P和IGF-Ⅱ,但结合的位点不同[11,27,31](鸡的M6PR不能和IGF-Ⅱ结合[3])。

不过M6PR 和M6P或IGF-Ⅱ结合后,和IGF-Ⅱ或M6P结合的能力降低。

关于CI-M6PR能和IGF-Ⅱ及溶酶体酶结合的生物学意义还不太清楚。

有人提出,M6PR可能有跨膜传导信号的功能[20]。

已经发现M6P或溶酶体酶和CI-M6PR结合后,能抑制IGF-Ⅱ和M6PR结合后将M6PR和GTP偶联蛋白联接起来并激活GTP偶联蛋白的作用[16]。

另外,CI-M6PR同时和溶酶体酶及IGF-Ⅱ结合可能是CI-M6PR参与了血液中IGF-Ⅱ的清除[10],也可能是IGF-Ⅱ和CI-M6PR结合后除发挥其自身功能外还能调节溶酶体酶的转运[11]。

5M6PR的形成、分布和转运
现有关于M6PR发生、分布和转运的资料主要来自CI-M6PR。

研究结果表明细胞中有大量的M6PR,主要分布在高尔基复合体的trans面、前溶酶体、内吞体及质膜,溶酶体中很少或没有M6PR分布。

细胞表面和细胞内部的M6PR 构成了细胞的M6PR池,细胞表面和细胞内部的M6PR量保
持动态平衡,二者可相互转换[4,8,18]。

但具体的转换途径还未证实,可能的途径是,高尔基复合体和质膜上的M6PR和溶酶体酶结合形成受体配体复合物被转运至前溶酶体,M6PR 在其中的酸性环境中和配体分离并循环回高尔基复合体及质膜。

有人观察到了高尔基复合体和内吞体之间的M6PR循环[14]。

在老鼠,编码CI-M6PR的基因位于第17条染色体上,CI-M6PRmRNA和CI-M6PR在受精后不久即开始形成[28],编码CD-M6PR的基因位于第6条染色体上[13]。

兔子的胎儿中及出生后20d内,M6PR的
第4期黄行许等:6磷酸甘露糖受体(M6PR)(综述)159浓度较高,之后则迅速下降。

在兔子早期胎儿各组织中CI-M6PR及CI-M6PRmRNA的浓度分布为:心脏>子宫>肺、小肠>肌肉、胃>肝>脑[19]。

这些资料表明CI-M6PR的表达是程序性调控的,而且,这种调控在一定程度上是在mRNA水平上进行的[33]。

从上所述可见,M6PR在溶酶体的发生过程中起着重要作用,也与IGFⅡ的功能相关。

通过使用电镜细胞和组织化学、电镜免疫细胞和组织化学、放射自显影、分子生物学等技术,对M6PR的生物学特性有了一定的了解,但M6PR在细胞中的发生和循环,CI-MPR影响IGFⅡ作用的机制,M6PR跨膜传导信号的机制等问题还有待于进一步阐明
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