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➢ 进一步阐明MODS的发病机制并寻找有效的防治药物， 对防治MODS具有重要意义，已成为危重病研究领域的 世界性热点课题。近年来通过对中西医结合治疗本病的 探索，使MODS患者的病死率显著降低，为解决该医学 难题指明了一个重要方向。
4
➢ MODS的发病机制十分复杂，目前未能明确， 但国内外学者通过20多年的研究和探索，提出了 多种有关MODS 发病机制的假说，如“ 缺血再 灌注假说”、“胃肠道假说”、“炎症失控假 说”、“两次打击或双相预激假说”、“基因调 控假说”、“微循环障碍”、“细胞代谢障碍”、 “免疫机制障碍”等多种学说。这些假说从不同 的侧面阐明了MODS的发病机制，互相之间有一 定的重叠和联系。目前较全面和被广泛接受的看 法是“双相预激”和“炎症失控”假说。认为两 次打击所致的“失控的炎症及免疫反应”可能是 MODS发生发展的病理学基础和根本原因。
9
研究目的
1.探讨黄连解毒汤治疗MODS的疗效。 2.探讨黄连解毒汤治疗MODS可能的作用机制, 观察TLR4受体、TNF-α炎症因子表达水平与 MODS发生发展的关系及黄连解毒汤的干预结 果。
10
研究内容
实验研究部分 1.观察小鼠MODS模型胃肠组织病理改变，包
括细胞膜、细胞核、细胞浆的形态，炎症 细胞浸润程度等。 2.观察小鼠MODS模型不同时点胃肠组织TLR4 基因表达水平与MODS发生发展水平的关系， 同时测定TNF-α在不同时点的水平变化。 3.观察黄连解毒汤干预小鼠MODS模型后， TLR4 mRNA、TNF-α表达水平的变化。
➢ 根据中医关于“毒邪”的理论，王今达 等通过实验及临床验证，对中医解毒方药进 行了探索，确定了“细菌、内毒素、炎症介 质并治”的新理论体系。现代研究证实：清 热解毒方药所解之“毒”不仅包括“外源性 之毒”－细菌、病毒、内毒素，还能解“内 源性之毒”——氧自由基和炎性细胞因子。
8
➢ 黄连解毒汤由黄连、黄芩、黄柏、栀子4味 中药组成，是清热解毒的代表方之一，具有清热 泻火解毒的功效，主治实热火毒、三焦热盛之证。 随着现代药理学对该方的不断深入研究，发现黄 连解毒汤具有清热、抗炎、抗菌、抗内毒素、逆 转细菌及抑制细胞耐药性、抗氧化、改善脑缺血 和缺氧等药效学作用。
11
病例研究部分 通过临床病理资料观察，应用APACHE Ⅲ、 Glasgow评分系统对治疗效果进行评估，同 时分析治疗前后胃肠器官功能的改善情况。
12
研究方案
本研究动物实验部分为简单随机对照研究，临床研究部分为病 例回顾分析研究
参照欧美危重病学会2003年四月发表Critical Care Medicin的 MODS的标准、1995年庐山会议制定MODS的标准和国家中医管 理局脏衰急症组制定的多脏器功能衰竭急症诊疗规范等标准。 ①纳入标准：致伤因素发生24小时后序贯出现两个或两个以上 器官衰竭的患者； ②排除标准：肿瘤、自然衰老、脏器慢性衰竭、本身有血液方 面疾病引起脏器衰竭的病人； ③基线控制：采用APACHE Ⅲ评分评价两组患者入科时严重程度； ④分组：分为对照组（常规治疗）和治疗组（常规治疗＋加味 黄连解毒汤），每组各14－16个病例。
黄连解毒汤调控TLR4对MODห้องสมุดไป่ตู้胃肠道 影响的临床及实验研究
2009届硕士研究生 陈锦河 导师：翁书和 教授
2
前期基础研究
• 概念 • 发病机制 • 诊断标准 • 流行病学研究 • 防治进展
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研究背景
➢ 多器官功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome, MODS）多种疾病最终的严重并发症，病死率 极高，治疗费用巨大，目前尚无有效的防治方法。据研 究报道，MODS的病死率约60%～70%，出现四个器官系 统功能衰竭时死亡率高达98%，美国每年约有22.5万例 死于MODS，而我国据估计每年约有300万人发生MODS ， 如何减少MODS发病率或降低MODS死亡率，成为当前危 重病医学所面临的最大挑战。
5
➢ 目前研究则多数认为上述机制最终都 可能归入全身炎症过度反应或促炎--代偿性 抗炎反应平衡失调及免疫抑制，炎症因子 的出现被认为可能是这一过程的结果而非 最初的启动介质。
6
➢ TLRS是近年来发现的感知病原微生物分子识别的一 类受体家族,在启动先天性免疫和调节获得性免疫中起 着关键作用。它广泛分布于参与机体防御功能的细胞 中，在不同组织及器官处的表达量存在差异，其家族 成员介导着机体对不同病原微生物的免疫反应。最新 研究认为TLR4可能是MODS发病机制中的关键启动因 子，且TLR4的表达与MODS发病的严重程度可能具有 正相关的关系。
开题报分析课件
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
➢ 本研究小组针对MODS的发病机理及黄连解毒 汤对MODS的作用进行了相应的临床及动物实验 研究。通过在临床及动物实验中观察受试者器官 功能损害水平与血清中NF-κβ及其下游炎症介质 如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等表达水平的关 系，发现黄连解毒汤可以降低NF-κβ及其下游炎 症介质表达水平，并对器官组织具有良好的保护 作用。
88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)依赖及非
MyD88依赖两条途径，启动炎症反应的发生，最终导
致炎症因子的过度表达，进而引起全身组织器官损伤
而导致MODS的发生。
7
➢ MODS的中医病因病机，目前亦无明确的 结论，较早的理论认为其包括毒热证、血瘀 证、急虚证、腑气不通证等，MODS的始动 因素类似中医学中的“毒邪”。
➢
研究发现TLR4在MODS大鼠模型中的差异表达比
值可达到9.96，居炎症相关基因表达的首位，并可能
与动物体内器官组织的功能指标及炎症因子呈现正相
关的关系。MODS启动时，细胞外的炎症刺激因子如
内毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等与TLR4结
合后将信号转导至细胞内，而后通过髓样分化蛋白
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➢ MODS的发病机制十分复杂，目前未能明确， 但国内外学者通过20多年的研究和探索，提出了 多种有关MODS 发病机制的假说，如“ 缺血再 灌注假说”、“胃肠道假说”、“炎症失控假 说”、“两次打击或双相预激假说”、“基因调 控假说”、“微循环障碍”、“细胞代谢障碍”、 “免疫机制障碍”等多种学说。这些假说从不同 的侧面阐明了MODS的发病机制，互相之间有一 定的重叠和联系。目前较全面和被广泛接受的看 法是“双相预激”和“炎症失控”假说。认为两 次打击所致的“失控的炎症及免疫反应”可能是 MODS发生发展的病理学基础和根本原因。
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研究目的
1.探讨黄连解毒汤治疗MODS的疗效。 2.探讨黄连解毒汤治疗MODS可能的作用机制, 观察TLR4受体、TNF-α炎症因子表达水平与 MODS发生发展的关系及黄连解毒汤的干预结 果。
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研究内容
实验研究部分 1.观察小鼠MODS模型胃肠组织病理改变，包
括细胞膜、细胞核、细胞浆的形态，炎症 细胞浸润程度等。 2.观察小鼠MODS模型不同时点胃肠组织TLR4 基因表达水平与MODS发生发展水平的关系， 同时测定TNF-α在不同时点的水平变化。 3.观察黄连解毒汤干预小鼠MODS模型后， TLR4 mRNA、TNF-α表达水平的变化。
➢ 根据中医关于“毒邪”的理论，王今达 等通过实验及临床验证，对中医解毒方药进 行了探索，确定了“细菌、内毒素、炎症介 质并治”的新理论体系。现代研究证实：清 热解毒方药所解之“毒”不仅包括“外源性 之毒”－细菌、病毒、内毒素，还能解“内 源性之毒”——氧自由基和炎性细胞因子。
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➢ 黄连解毒汤由黄连、黄芩、黄柏、栀子4味 中药组成，是清热解毒的代表方之一，具有清热 泻火解毒的功效，主治实热火毒、三焦热盛之证。 随着现代药理学对该方的不断深入研究，发现黄 连解毒汤具有清热、抗炎、抗菌、抗内毒素、逆 转细菌及抑制细胞耐药性、抗氧化、改善脑缺血 和缺氧等药效学作用。
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病例研究部分 通过临床病理资料观察，应用APACHE Ⅲ、 Glasgow评分系统对治疗效果进行评估，同 时分析治疗前后胃肠器官功能的改善情况。
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研究方案
本研究动物实验部分为简单随机对照研究，临床研究部分为病 例回顾分析研究
参照欧美危重病学会2003年四月发表Critical Care Medicin的 MODS的标准、1995年庐山会议制定MODS的标准和国家中医管 理局脏衰急症组制定的多脏器功能衰竭急症诊疗规范等标准。 ①纳入标准：致伤因素发生24小时后序贯出现两个或两个以上 器官衰竭的患者； ②排除标准：肿瘤、自然衰老、脏器慢性衰竭、本身有血液方 面疾病引起脏器衰竭的病人； ③基线控制：采用APACHE Ⅲ评分评价两组患者入科时严重程度； ④分组：分为对照组（常规治疗）和治疗组（常规治疗＋加味 黄连解毒汤），每组各14－16个病例。
黄连解毒汤调控TLR4对MODห้องสมุดไป่ตู้胃肠道 影响的临床及实验研究
2009届硕士研究生 陈锦河 导师：翁书和 教授
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前期基础研究
• 概念 • 发病机制 • 诊断标准 • 流行病学研究 • 防治进展
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研究背景
➢ 多器官功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome, MODS）多种疾病最终的严重并发症，病死率 极高，治疗费用巨大，目前尚无有效的防治方法。据研 究报道，MODS的病死率约60%～70%，出现四个器官系 统功能衰竭时死亡率高达98%，美国每年约有22.5万例 死于MODS，而我国据估计每年约有300万人发生MODS ， 如何减少MODS发病率或降低MODS死亡率，成为当前危 重病医学所面临的最大挑战。
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➢ 目前研究则多数认为上述机制最终都 可能归入全身炎症过度反应或促炎--代偿性 抗炎反应平衡失调及免疫抑制，炎症因子 的出现被认为可能是这一过程的结果而非 最初的启动介质。
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➢ TLRS是近年来发现的感知病原微生物分子识别的一 类受体家族,在启动先天性免疫和调节获得性免疫中起 着关键作用。它广泛分布于参与机体防御功能的细胞 中，在不同组织及器官处的表达量存在差异，其家族 成员介导着机体对不同病原微生物的免疫反应。最新 研究认为TLR4可能是MODS发病机制中的关键启动因 子，且TLR4的表达与MODS发病的严重程度可能具有 正相关的关系。
开题报分析课件
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
➢ 本研究小组针对MODS的发病机理及黄连解毒 汤对MODS的作用进行了相应的临床及动物实验 研究。通过在临床及动物实验中观察受试者器官 功能损害水平与血清中NF-κβ及其下游炎症介质 如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等表达水平的关 系，发现黄连解毒汤可以降低NF-κβ及其下游炎 症介质表达水平，并对器官组织具有良好的保护 作用。
88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)依赖及非
MyD88依赖两条途径，启动炎症反应的发生，最终导
致炎症因子的过度表达，进而引起全身组织器官损伤
而导致MODS的发生。
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➢ MODS的中医病因病机，目前亦无明确的 结论，较早的理论认为其包括毒热证、血瘀 证、急虚证、腑气不通证等，MODS的始动 因素类似中医学中的“毒邪”。
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研究发现TLR4在MODS大鼠模型中的差异表达比
值可达到9.96，居炎症相关基因表达的首位，并可能
与动物体内器官组织的功能指标及炎症因子呈现正相
关的关系。MODS启动时，细胞外的炎症刺激因子如
内毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等与TLR4结
合后将信号转导至细胞内，而后通过髓样分化蛋白