3_氨基_4_甲基_6_甲氧基_7_羟基香豆素的合成研究

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)。
HNMR( CDC l3, 400MH z) , : 1 32( , t 3H, J = 7 14 Hz , ! OCH 2 CH 3 ) ; 2 08 ( s , 3 H, 2 NH COCH 3 ); 2 40( s , 3H, 4 H ); 4 28 ( q , 2 H, J = 7 14 H z , ! OCH 2 CH 3 ) ; 5 26( d , 1H, J = 6 5 H z , 2 H ); 6 65 ( s, 1H, ! NH )。 [ 8] 1 2 2 4 甲氧基间苯二酚 ( 3) 的合成 将 5 44 g ( 35 78 mm o l) 异 香兰 素溶 于 100 mL CH 2 C l2 中, 依 次 加 入 12 mL H 2 O2 ( 30 % )、 0 41 g( 3 60 mm o l) SeO2, 室温搅拌 12 h 后 , 过滤 除去 SeO 2, N a H SO3 溶液洗滤液 , 至淀粉 K I 试纸
将 5 0 g( 38 mm o l) 乙酰乙酸乙酯溶于 15 mL
10
化
学
试
剂
2011 年 1 月
品红色 油 状 物。 粗 品 经 柱 层 析 : S ilica Gel H, V (石油醚 ) ∀V (乙酸乙酯 ) = 5∀1 , 得 4 23 g 淡黄 色油状物, 产率 85 % 。HNMR ( CDC l3, 400 MH z), : 3 67( s , 3 H, ! OCH 3 ); 6 17( d , J = 8 6 H z, 1H, 6 H ) ; 6 35( s , 1H, 2 H ) ; 6 67( d , J = 8 6 H z, 1H, 5 H ) ; 8 80( s , 1H, OH ) ; 8 77( s , 1H, OH )。 1 2 3 3 乙酰胺基 4 甲基 6 甲氧基 7 羟基香豆
+
1 2 4
3 氨基 4 甲基 6 甲 氧基 7 羟基 香豆 素
[ 10]
( 1) 的合成
将 2 0 g( 7 6 mm ol) 化合物 4 加入到 75 mL 2 m ol /L 盐酸中 , 搅拌回流 5 h 后, 停止反应。先 加入 8 5 g 固体碳酸钠 , 后加入少量 5 % 的碳酸氢 钠溶液调整反应液 p H 7 左右 , 析出大量固体, 抽 滤得 1 2 g 棕色固体粉末化合物 ( 1), 产率 71 %, m p 246~ 249 。HNMR ( DM SO d 6, 400 MH z),
[ 1] CU R I N I M, EP IFANO F, MALTESE F , et a. l Synthes is and anti inflamm atory of activ ity o f natura l and se m isyn the tic geranyloxycoum ar ins [ J ]. B ioorg. M ed. Chem. Lett . , 2004, 14 ( 9 ): 2 241 2 243 . [ 2] M ANOLOVL I , DAN CHEV N D. Synthesis , tox icolog ica l and phar m aco log ica l assessm ent o f so m e 4 hydroxycou m ar in der ivatives[ J]. Eur . J. M ed. Chem. , 1995, 30 ( 6 ): 531 535. [ 3] LEE S, SI VAKUM AR K, SH I NW S , et a. l Synthesis and anti ang iogenesis activ ity o f coum arin derivatives [ J ]. B ioorg. M ed. Che m. Lett . , 16 ( 17 ): 4 596 4 599. [ 4] THA ISR I VONGS S, W ATENPAUGH K D, HOW E W J , et a.l Structure based design o f nove lH I V protease inhib ito rs: carboxa m ide con taining 4 hydroxycouma rins and 4 hydroxy 2 pyrones as po ten t nonpeptid ic inh ib ito rs[ J]. J.M ed. Che m. , 1995 , 38 ( 18 ): 3 624 3 637 . [ 5] 智双 , 赵德 丰 , 李 海玉 , 等 . 香豆 素类 荧光染 料的 合成 及结构 表征 [ J]. 染料与染色 , 2004 , 41 ( 2) : 87 90. [ 6 ] DU FFY C F , O# KENNEDY R. D eter m ination of 7 hydroxycoum ar in and its g lucuronide and su lphate conju ga tes in live r slice incubates by capillary zone e lectropho res is[ J]. J. Pharm. B iomed. A nal. , 1998, 17 ( 8 ): 1 279 1 284.
收稿日期 : 2009 12 21 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 ( 30500631) 。 作者简介 : 邹昊 ( 1985 ) , 男 , 硕士, 湖南醴陵人 , 主要研究方 向为抗肿瘤药物的合成及生物活性研究。 联系作者 : 张倩 , E m ai: l zh angq ian511@ shmu. edu . cn。
香豆素类化合物是一类重要的有机杂环化合 物 , 具有显著的消炎、 抗凝结、 抗肿瘤及抗 H I V等 生物活性 泛的应用
[ 1 4]
冰醋酸中 , 冰水浴下, 逐滴滴入 亚硝酸钠水溶液 ( 3 1 g 亚硝酸钠 溶于 7 mL 水中 ) , 1 h 内加 完。 撤去冰水浴, 常温 搅拌 2 h 后, 向 反应液中 加入 10 g 冰及 8 mL 乙酸酐, 再次在冰水浴下 缓慢加 入 10 g 冰、 4 mL 乙酸酐和 10 g 锌粉的混合物, 保 持温度 < 20 搅拌 2 h 。 2 h后撤去冰水浴, 常温 搅拌 4 h 。过滤 , 滤渣用 50 mL 水分次洗涤 , 向滤 液中加入 100 mL冰水, 二氯甲烷萃取 ( 60mL 2), 合并有机相 , 依次用饱和 N aC l水溶液洗涤, 无水 N a2 SO 4 干燥 , 过滤 , 减压蒸除溶剂 , 粗品用石油醚 低温下 ( - 15 ) 重结晶得 3 2 g 淡黄色固体, 产 率 44 % , m p 43~ 46
1
: 2 18 ( s , 3H, 4 CH 3 ); 3 84 ( s , 3H, 6 OCH 3 ); 4 97( s , 2 H, ! NH 2 ); 6 73( s, 1 H, 8 H ) ; 6 96 ( s , 1H, 5 H ); 9 52( s , 1H, 7 OH ) 。 E I M S , m /z (% ): 221( M , 100); 206( 26 53) ; 178( 48 53) 。 2 结果与讨论 2 1 合成路线的探索 经典的香豆素环的合成方法主要包括两种, 一种是通过邻羟基苯酮类化合物与乙酸 ( 或者取 代乙酸 ) 衍生物的缩合反应 ( Perkin 法 ) 获得 , 另 一 种 是通 过 苯酚 与乙 酰 乙酸 乙 酯的 缩 合反 应 ( P echm ann 法 )生成。 3 位含有氨基 , 同时 4 位含有甲基的香豆素 类化合物, 极少见文献报道。 3 氨基香豆素多采 用水杨醛或者其衍生物与 取代乙酸衍生 物通过 P erk in 法合成, 而得到 4 位无取代的环系。作者 曾采用邻羟基苯乙酮类化合物与氨基保护的氨基
1
2 03( s, 3H, 4 CH 3 ) ; 2 25 ( s , 3 H, NHCOCH 3 ); 3 87( s , 3 H, 6 OCH 3 ) ; 6 79( s , 1H, 8 H ) ; 7 16( s , 1H, 5 H ) ; 9 35 ( s, 1 H, 7 OH ) ; 10 22 ( s , 1H, ! NH ) 。 E I M S , m /z (% ) : 263 ( M , 21 84) ; 221 ( 100); 206( 18 92) 。
第 33 卷第 1 期
邹昊等 : 3 氨基 4 甲基 6 甲氧基 7 羟基香豆素的合成研 究
9
化学试剂 , 2011 , 33( 1) , 9~ 10 ; 21
3 氨基 4 甲基 6 甲氧基 7 羟基香豆素的合成研究
邹昊 , 张倩
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( 复旦大学 药学院 药物化学教研室 , 上海
201203)
摘要 : 以对甲苯磺酸为催化剂 , 采用操作简便、 绿色环保的无 溶剂合成 方法 , 通 过 Pechm ann 反应 成功合成 了未见 文献报 道的标题化合物 , 结构经 1 HNM R 及 M S 确证。 关键词 : 3 氨基 4 甲基 6 甲氧基 7 羟基香豆素 ; Pechm ann 缩合反 应 ; 无溶剂合成 中图分类号 : O 626 文献标识码 : A 文章编号 : 0258 3283( 2011) 01 0009 02
[ 9] 1
乙酸衍生物 , 尝试了多种环合条件下的缩合反应, 期望获得 4 位引入甲基 , 3 位引入氨基的香豆素 环系, 但均未能获得成功。此外 , 作者也企图通过 先合成香豆素母环, 再经硝化、 硝基还原成氨基的 [ 11 , 12 ] 合成路线, 引入 3 氨基 。但遗憾的是 , 由于 底物中存在 6 甲氧基和 7 羟基等活化苯 环的基 团 , 硝基均取代在苯环上而非内酯环上, 因而通过 该方法依然无法合成该目标化合物。 最后采用了 Pechm ann 合成法, 先在乙酰乙酸 乙酯上引入乙酰氨基, 与 4 甲氧基苯二酚在对甲 苯磺酸催化无溶剂条件下 , 成功合成了 3 乙酰氨 基 4 甲基 6 甲氧基 7 羟基香豆素, 再经水 解, 获 得目标化合物, 为未见文献报道的新化合物。 2 2 无溶剂合成 采用对甲 苯磺酸等有机酸 催化, 通 过 P ech [ 9] m ann法无溶剂合成香豆素 , 已有文献报道 。而 将该方法用于 3 氨基香豆素的合成 , 则未见文献 报道, 无溶剂合成方法的绿色环保、 产物易分离等 特性, 也为同类化合物的工业化生产 , 开辟了良好 的前景。 参考文献: