一种醛或醇直接转化成羧酸的方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810159410.9
(22)申请日 2018.02.26
(71)申请人 中国科学技术大学
地址 230026 安徽省合肥市包河区金寨路
96号
(72)发明人 康彦彪　代鹏飞　
(74)专利代理机构 安徽省合肥新安专利代理有
限责任公司 34101
代理人 汪祥虬
(51)Int.Cl.
C07B 41/08(2006.01)
C07C 51/235(2006.01)
C07C 53/126(2006.01)
C07C 53/124(2006.01)
C07C 53/128(2006.01)
C07C 61/06(2006.01)C07C 61/08(2006.01)C07C 53/134(2006.01)C07C 53/19(2006.01)C07C 59/84(2006.01)C07C 57/30(2006.01)C07C 57/32(2006.01)C07C 57/40(2006.01)C07C 65/21(2006.01)C07C 63/36(2006.01)C07C 269/06(2006.01)C07C 271/22(2006.01)C07D 209/18(2006.01) (54)发明名称
一种醛或醇直接转化成羧酸的方法
(57)摘要
本发明公开了一种醛或醇氧化直接转化成
羧酸的方法，特征是在纯氧环境中，在N-羟基酰
亚胺类化合物催化下或N-羟基酰亚胺类化合物
和亚硝酸酯类化合物共同催化下，使CH 2OH及CHO
氧化直接转化成羧酸化合物。

本发明使用氧气作
为氧化剂，不添加任何金属催化剂，环境友好，催
化效率高，操作方便简单。

与以往的金属催化体
系以及复合物催化体系不同，已有的金属催化体
系过程中，使用过渡金属会造成过渡金属的残
留，而本发明采用的是非金属催化体系，绿色环
保，避免了金属残留问题，这对解决药物合成中
的过渡金属残留问题提供了一种新的方法思路。

权利要求书1页 说明书9页CN 108314599 A 2018.07.24
C N 108314599
A
1.一种醛或醇直接转化成羧酸的方法，其特征在于：在纯氧环境中，将催化剂N -羟基酰亚胺类化合物与脂肪醛类化合物按摩尔比为0.05～0.15:1，或将0.1～0.2当量的催化剂N -羟基酰亚胺类化合物、
2.0当量的亚硝酸酯类化合物加入到含有1.0当量的芳香醛类或芳香醇类或脂肪醇类化合物的2mL的溶剂中，在30-80℃反应3-48h，以石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷按体积比5～2:1:1混合作为洗脱剂，柱层析分离，得产物；或直接使用二氯甲烷为萃取剂进行萃取——在反应结束后，先加入5mL水后再加入浓度为1M的NaOH至溶液pH＝13-14，用5mL二氯甲烷萃取三次后，于水相中加入浓度为1M的HCl至pH＝1-2，用5mL二氯甲烷萃取五次，合并萃取五次的有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，得产物。

2.如权利要求1所述醛或醇直接转化成羧酸的方法，特征在于所述催化剂N -羟基酰亚胺类化合物为N -溴代丁二酰亚胺、N -羟基-1,8-萘二甲酰亚胺、N -羟基马来酰亚胺、N -羟基-4,5,6,7-四氯邻苯二甲酰亚胺、N -羟基琥珀酰亚胺或N -羟基邻苯二甲酰亚胺。

3.如权利要求1所述醛或醇直接转化成羧酸的方法，特征在于所述亚硝酸酯类化合物为亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯或亚硝酸苄酯。

4.如权利要求1所述醛或醇直接转化成羧酸的方法，特征在于所述醛及醇类化合物为正己醛、正庚醛、十二醛、2-甲基丙醛、三甲基乙醛、2-乙基己醛、2-甲基丁醛、3,3-二甲基-1-丁醛、2-乙基丁醛、环戊基甲醛、环己基甲醛、3-环己基丙醛、6-氯己醛、5-溴戊醛、6-(叔丁氧基氨基)己醛、3-苯甲酰丙醛、苯丙醛、苯乙醛、1-萘乙醛、2-苯基丙醛、对甲氧基苄醇、苄醇、3-溴-1-丙醇、对甲氧基苯甲醛、2-萘甲醛、苯甲醛或对氯苯甲醛。

5.如权利要求1所述醛或醇直接转化成羧酸的方法，特征在于所述溶剂为二甲基亚砜、N ,N -二甲基甲酰胺、乙腈、苯甲腈、氯苯、甲苯或1,2-二氯乙烷。

权　利　要　求　书1/1页CN 108314599 A
一种醛或醇直接转化成羧酸的方法
技术领域
[0001]本发明属于氧化催化CH2OH及CHO成羧酸化合物技术领域，具体涉及醇或醛类的氧化直接转化成羧酸的方法。

背景技术
[0002]羧酸在自然界中广泛存在，而且对人类的日常生活有非常重要的作用。

FDA已批准上市的药物中，大量的药物中含有羧酸结构。

如，用于风湿及类风湿性关节炎的布洛芬，用于革兰阴性菌所致的呼吸道、咽喉、扁桃体等部位的急、慢性感染的氧氟沙星，卡托普利、吉非贝齐、甲芬那酸等。

羧酸通常也作为合成酯、酰胺以及腈类化合物的中间体。

酯、酰胺以及腈类化合物也在常见的药物分子中大量存在。

如，双氯芬酸钠、吡罗昔康以及氟卡尼等。

因此催化CH2OH及CHO直接转化成羧酸的反应在实验室、化工以及制药等领域有着广泛应用。

传统的合成羧酸的方法是采用醛或醇与当量乃至过量的氧化剂氧化反应获得。

经典的氧化方法有：KMnO4,CrO3,KIO4,KHSO5,NaClO2。

高效并且环境友好的将醛氧化成羧酸仍然是巨大的挑战。

近年来发展使用过渡金属铜或银作为催化剂，添加昂贵的膦配体或者NHC卡宾配体，因高昂的过渡金属和配体，限制了其在实验室、工业以及制药中的大规模应用。

至今，使用非金属作为催化剂，直接氧化催化醇或醛成羧酸化合物仍然需要发展更好的方法。

[0003]为了解决以上问题，
《德国应用化学》(Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56,3867–3871)提出的一种使用多金属氧酸盐化合物(POMs)作为均相催化剂的方法，是用0.1mol％的[Fe III Mo6]作为催化剂，0.1当量的碳酸钠作为添加剂，氧气作为最终氧化剂，水作为溶剂，在50℃下反应8h将脂肪族和芳香族醛氧化成羧酸。

该方法尽管避免了当量乃至过量的氧化剂的使用，但是使用了特殊的多金属氧酸盐化合物(POMs)作为均相催化剂，而且只能氧化醛到羧酸，限制了该方法的普适性。

[0004]据荷兰爱思唯尔旗下的《四面体》(Tetrahedron,1981,2091-2096)报道了经典的Pinnick氧化反应，该方法使用了亚氯酸钠、磷酸二氢钠和额外的2-甲基-2-丁烯作为氯正离子捕获剂，叔丁醇和水作为溶剂，能选择性氧化醛到羧酸，虽然普适性较好，但是使用了过多的试剂造成了原子不经济。

[0005]美国《有机化学通讯》(Org.Lett.,2003,7,1031-1034)报道了使用当量的过氧单磺酸钾在DMF中将醛氧化成羧酸的方法，是用1.0当量的过氧单磺酸钾作为氧化剂，N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在室温下反应3h生成相应的脂肪族以及芳香族羧酸，收率为30-99％。

由于该方法使用了当量的过氧单磺酸钾，氧化不经济，而且使用了沸点较高的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在后处理时不方便。

[0006]美国《有机化学通讯》(Org.Lett.,2016,18,3590-3593)报道了使用ketoABNO和亚硝酸钠作为催化剂，硝酸作为添加剂，氧气作为氧化剂，用乙腈作为溶剂，将醛氧化成羧酸的方法，在23℃下反应8h生成相应的脂肪族以及芳香族羧酸，收率为54-96％。

由于该方法使用了特殊的氮氧化物作为催化剂，催化剂不易得，反应体系较为复杂，而且使用硝酸作为添加剂，存在对部分官能团不兼容问题。

[0007]美国《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.,2016,138,8344-8347)介绍了一种使用九水合硝酸铁和TEMPO作为催化剂，0.1当量的KCl作为添加剂，氧气或者空气作为最终氧化剂，1,2-二氯乙烷作为溶剂，在室温下反应12-36h后，将醛和醇转化为羧酸的方法，收率在65-99％。

由于该方法使用金属铁作为催化剂，从而难于避免合成药物中的金属残留问题。

[0008]荷兰爱思唯尔旗下的《催化通讯》(Catalysis Communications,2016,83,82-87)阐述了使用N-羟基邻苯二甲酰亚胺和亚硝酸叔丁酯作为催化剂，氧气作为氧化剂，将苄基一级和二级醇分别氧化成醛和酮，并未继续氧化成羧酸。

所以并未解决经济便捷将醇和醛直接一步氧化成羧酸的问题。

[0009]可见，现有技术大多使用金属催化剂以及当量乃至过量的氧化剂，从而未能避免合成药物化学中的金属残留以及不经济便捷的问题。

所以使用非金属催化，氧气作为氧化剂而且经济便捷是未来发展醛或醇直接转化成羧酸的方向。

发明内容
[0010]本发明的目的是提出一种醛或醇氧化直接转化成羧酸的方法,以克服现有方法的上述缺陷。

[0011]本发明醛或醇氧化直接转化成羧酸的方法,其特征在于：在氧气环境中，将催化剂N-羟基酰亚胺类化合物与脂肪醛类化合物按摩尔比为0.05～0.15:1，或将0.1～0.2当量的催化剂N-羟基酰亚胺类化合物、2.0当量的亚硝酸酯类化合物加入到含有1.0当量的芳香醛类或芳香醇类或脂肪醇类化合物的2mL的溶剂中，在30-80℃反应3-48h，以石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷按体积比5～2:1:1混合作为洗脱剂，柱层析分离，得产物；或直接使用二氯甲烷为萃取剂进行萃取——在反应结束后，先加入5mL水后再加入浓度为1M的NaOH至溶液pH ＝13-14，用5mL二氯甲烷萃取三次后，于水相中加入浓度为1M的HCl至pH＝1-2，用5mL二氯甲烷萃取五次，合并萃取五次的有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，得产物。

[0012]所述N-羟基酰亚胺催化剂选自N-溴代丁二酰亚胺、N-羟基-1,8-萘二甲酰亚胺、N-羟基马来酰亚胺、N-羟基-4,5,6,7-四氯邻苯二甲酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基邻苯二甲酰亚胺。

[0013]所述亚硝酸酯选自亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯或亚硝酸苄酯。

[0014]所述含醛类以及醇类化合物选自正己醛、正庚醛、十二醛、2-甲基丙醛、三甲基乙醛、2-乙基己醛、2-甲基丁醛、3,3-二甲基-1-丁醛、2-乙基丁醛、环戊基甲醛、环己基甲醛、3-环己基丙醛、6-氯己醛、5-溴戊醛、6-(叔丁氧基氨基)己醛、3-苯甲酰丙醛、苯丙醛、苯乙醛、1-萘乙醛、2-苯基丙醛、对甲氧基苄醇、苄醇、3-溴-1-丙醇、对甲氧基苯甲醛、2-萘甲醛、苯甲醛或对氯苯甲醛。

[0015]所述溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯甲腈、氯苯、甲苯或1,2-二氯乙烷。

[0016]本发明醛或醇氧化直接转化成羧酸的方法，由于采取使用N-羟基酰亚胺类催化剂催化醛和醇类化合物，或以亚硝酸酯为自由基引发剂并采用N-羟基酰亚胺和亚硝酸酯协同催化体系，以氧气为氧化剂，氧化催化CH2OH及CHO转化成羧酸化合物，反应结束后以石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷按体积比5～2:1:1混合作为洗脱剂，柱层析分离，得到目标产物，或
直接使用二氯甲烷为萃取剂进行萃取——在反应结束后，先加入5mL水后再加入浓度为1M 的NaOH至溶液pH＝13-14，用5mL二氯甲烷萃取三次后，于水相中加入浓度为1M的HCl至pH＝1-2，用5mL二氯甲烷萃取五次，合并萃取五次的有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，得产物。

本发明操作方便简单，使用氧气作为氧化剂，不添加任何金属催化剂，环境友好，催化效率高。

与以往的金属催化体系以及复合物催化体系不同，已有的金属催化体系过程中，使用过渡金属会造成过渡金属的残留，而本发明采用的是非金属催化体系，绿色环保，这样避免了金属残留问题，这对解决药物合成中的过渡金属残留问题提供了一种新的方法思路。

具体实施方式
[0017]实施例1：正己酸的合成
[0018]将5mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，正己醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝2:1:1)，得到正己酸。

收率>99％，无色液体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.36(t,J ＝7.2Hz,2H),1.65–1.61(m,2H),1.34–1.30(m,4H),0.91–0.88(m,3H).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ180.67,34.07,31.18,24.33,22.26,13.81.
[0019]实施例2：正庚酸的合成[0020]将5mol％NHPI加入25mLSchlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，正庚醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝5:1:1)，得到正庚酸。

收率93％，无色液体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.36(t,J＝7.6Hz,2H),1.64(t,J＝7.2Hz,2H),1.25–1.35(m,6H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).13CNMR (100MHz,CDCl3)δ180.91,34.46,31.75,29.05,24.96,22.78,14.32.
[0021]实施例3：月桂酸n-C11H23CHO→n-C11H23COOH的合成
[0022]将5mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，月桂醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝5:1:1)，得到月桂酸。

收率90％，固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.36(t,J＝7.6Hz,2H),1.66–1.59(m,2H),1.29(s,16H),0.895(t,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ180.73,34.43,32.25,29.94,29.77,29.67,29.57,29.40,25.01,23.02，14.44.
[0023]实施例4：2-甲基丙酸的合成
[0024]将5mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，2-甲基丙醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝5:1:1)，得到2-甲基丙酸。

收率>99％，无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3) 1.19(d,J＝7.0Hz,6H),2.59(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)184.24,34.21,19.04.
[0025]实施例5：三甲基乙酸的合成
放入油浴锅中，30℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝5:1:1)，得到三甲基乙酸。

收率91％，无色液体；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.25(s,9H).
[0027]实施例6：2-乙基己醛的合成
[0028]将15mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，2-乙基己醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝5:1:1)，得到2-乙基己酸。

收率87％，无色液体；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.31–2.24(m,1H),1.68–1.44(m,4H),1.31(t,J＝20Hz,4H),0.96–0.91(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.48,47.46,31.79,29.85,25.50,22.96,14.24,12.08.
[0029]实施例7：2-甲基丁酸的合成
[0030]将5mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，2-甲基丁醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝5:1:1)，得到2-甲基丁酸。

收率88％，无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.43–2.34(m,1H),1.75–1.65(m,1H),1.54–1.44(m,1H),1.15(m,3H),0.95(t,J＝7.2Hz, 3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.96,41.25,26.84,16.64,11.83.
[0031]实施例8：3,3-二甲基-1-丁酸的合成
[0032]将5mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，3,3-二甲基-1-丁醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝5:1:1)，得到3,3-二甲基-1-丁酸。

收率83％，无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.23(s,2H),1.05(s,9H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.83,48.03, 30.97,29.21.
[0033]实施例9：2-乙基丁酸的合成
[0034]将5mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，2-乙基丁醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝5:1:1)，得到2-乙基丁酸。

收率88％，淡黄色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.24–2.18(m,1H),1.69–1.48(m,4H),0.94(t,J＝7.6Hz 6H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.22,49.02,25.06,12.06.
[0035]实施例10：环戊酸的合成
入油浴锅中，30℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝2:1:1)，得到环戊酸。

收率84％，黄色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.79–2.71(m,1H),1.93–1.79(m,4H),1.74–1.66(m,2H),1.62–1.57(m,2H).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ183.95,44.04,30.26,26.14.
[0037]实施例11：环己甲酸的合成
[0038]将5mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，环己烷基甲醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应5h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝5:1:1)，得到环己甲酸。

收率99％，无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.37–2.30(m,1H),1.95–1.92(m,2H),1.77–1.74(m,2H),1.66–1.64(m,1H),1.49–1.41(m, 2H),1.33–1.21(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.00,43.26,29.09,26.01,25.65.
[0039]实施例12：3-环己基丙酸的合成
[0040]将5mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，3-环己基丙醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝3:1:1)，得到3-环己基丙酸。

收率86％，黄色液体；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.37(t,J＝7.6Hz,2H),1.74–1.62(m,5H),1.55(q,J＝7.2Hz,2H),1.26–1.14(m, 4H),0.93–0.84(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ181.26,37.42,33.23,32.36,32.04, 26.80,26.49.
[0041]实施例13：
[0042]6-氯己酸的合成
[0043]将15mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，6-氯己醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝5:1:1)，得到6-氯己酸。

收率81％，无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.55(t,J＝6.4Hz,2H),2.39(t,J＝7.6Hz,2H),1.83–7.75(m,2H),1.68–1.62(m,2H),1.53–1.47(m,2H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.06,45.05,34.14,32.51,26.61,24.22. [0044]实施例14：
[0045]5-溴戊酸的合成
[0046]将5mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，5-溴戊醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应6h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝5:1:1)，得到5-溴戊酸。

收率95％，无色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.43 (t,J＝6.4Hz,2H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),1.94–1.89(m,2H),1.83–1.77(m,2H).13C NMR
(100MHz,CDCl3)δ179.92,33.362,33.20,32.15,23.51.
[0047]实施例15：
[0048]6-(叔丁氧基氨基)己酸
的合成
[0049]将10mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，6-(叔丁氧基氨基)己醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，50℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝3:1:1)，得到6-(叔丁氧基氨基)己酸。

收率92％，固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.10–3.05(m,2H),2.33(t,J＝7.2Hz,2H),1.66–1.59(m,2H),1.53–1.32(m,11H),1.25–1.21(m,2H).
[0050]实施例16：
[0051]3-苯甲酰丙酸的合成
[0052]将10mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，3-苯甲酰丙醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝2:1:1)，得到3-苯甲酰丙酸。

收率91％，白色固体；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.99(d,J＝7.6Hz,2H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),3.33(t,J＝6.4Hz,2H),2.83(t,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.21,178.75,136.73, 133.69,129.00,128.39,33.51,28.32.
[0053]实施例17：
[0054]苯丙酸的合成
[0055]将10mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，苯丙醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝5:1:1)，得到苯丙酸。

收率91％，白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.29(m,2H),δ7.21–7.29(m,3H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.72(t,J＝8.0Hz,1H).13C NMR (100MHz,CDCl3)δ179.49,140.49,128.91,128.60,126.73,35.92,30.91.
[0056]实施例18：
[0057]苯乙酸的合成
[0058]将10mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，苯乙醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，30℃反应5h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝5:1:1)，得到苯乙酸。

收率82％，淡黄色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.28(m,5H),3.66(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.31,133.58,129.72,129.00,
127.71,41.39.
[0059]实施例19：
[0060]1-萘乙酸的合成
[0061]将5mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，1-萘乙醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，60℃反应3h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝4:1:1)，得到1-萘乙酸。

收率87％，固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J ＝8Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.51–7.47(m,2H),7.41–7.39 (m,2H),4.06(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.20,134.12,132.32,130.07,129.11, 128.70,128.55,126.84,126.21,125.79,124.01,39.11.
[0062]实施例20：
[0063]2-苯基丙酸的合成
[0064]将10mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，2-苯基丙醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，50℃反应10h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v:v＝5:1:1)，得到2-苯基丙酸。

收率91％，无色液体；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.35–7.29(m,5H),δ3.78–3.74(m,1H),δ1.55–1.52(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ181.44,140.05,129.02,127.94,127.74,45.70,18.39.
[0065]实施例21：
[0066]对甲氧基苯甲酸的合成
[0067]将15mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，对甲氧基苄醇1.0当量，亚硝酸叔丁酯2.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，80℃反应48h。

反应完成后，先加入5mL水后再加入浓度为1M NaOH至溶液pH＝13-14，用5mL二氯甲烷萃取三次，于水相中加入浓度为1M的HCl 至溶液pH＝1-2，用5mL二氯甲烷萃取五次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，得到对甲氧基苯甲酸。

收率57％，淡黄色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.90 (d,J＝8.8Hz,2H),δ3.88(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.90,164.39,132.71,121.95, 114.09,55.83.
[0068]实施例22：
[0069]3-溴丙酸的合成
[0070]将15mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，3-溴-1-丙醇1.0当量，亚硝酸叔丁酯2.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，80℃反应48h。

反应完成后，先加入5mL水后再加入
浓度为1M NaOH至溶液pH＝13-14，用5mL二氯甲烷萃取三次，于水相中加入浓度为1M的HCl 至溶液pH＝1-2，用5mL二氯甲烷萃取五次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥得到3-溴丙酸。

收率20％，淡褐色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.95(br,1H),3.57(t,J＝6.8Hz, 3H),δ2.99(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.17,37.78,25.33.
[0071]实施例23：
[0072]对甲氧基苯甲酸的合成
[0073]将10mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，对甲氧基苯甲醛1.0当量，亚硝酸叔丁酯2.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，80℃反应48h。

反应完成后，先加入5mL水后再加入浓度为1M NaOH至溶液pH＝13-14，用5mL二氯甲烷萃取三次，于水相中加入浓度为1M的HCl至溶液pH＝1-2，用5mL二氯甲烷萃取五次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥得到对甲氧基苯甲酸。

收率63％，淡黄色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.90 (d,J＝8.8Hz,2H),δ3.88(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.90,164.39,132.71,121.95, 114.09,55.83.
[0074]实施例24：
[0075]2-萘甲酸的合成
[0076]将20mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，2-萘甲醛1.0当量，亚硝酸叔丁酯2.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，80℃反应48h。

反应完成后，先加入5mL水后再加入浓度为1M NaOH至溶液pH＝13-14，用5mL二氯甲烷萃取三次，于水相中加入浓度为1M的HCl至溶液pH＝1-2，用5mL二氯甲烷萃取五次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，得到2-萘甲酸。

收率82％，淡褐色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),δ8.15(d,J＝8.4Hz,1H),δ8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.94–7.90(m,2H),7.65–7.55(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.63,136.32,132.77,132.54,129.91,129.04,128.69,128.17,127.14,126.83,125.72. [0077]实施例25：
[0078]吲哚美辛的合成
[0079]将15mol％NHPI加入25mL Schlenk反应管中，真空干燥15分钟，鼓入氧气，在氧气氛围下依次加入乙腈2mL，底物醛1.0当量，连接一个氧气球，在反应管上加上玻璃塞后放入油浴锅中，80℃反应30h。

反应完成后，减压浓缩，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(v:v＝2:1:1)，得到吲哚美辛。

收率91％，褐色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67 (d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(d,J＝12Hz,1H),3.82(s,3H),3.69(s,2H),2.38(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.53,168.65,
156.42,139.70,136.59,134.14,131.53,131.13,130.80,129.49,115.35,112.17,112.04,101.58,56.07,30.26,13.63.
[0080]本发明使用N -羟基酰亚胺催化剂、或与亚硝酸酯协同催化醛醇类化合物，采取CH2OH及CHO直接氧化催化转化成羧酸化合物。

通过上述实施例对脂肪族醛醇和芳香族醛醇的直接氧化转化成羧酸所列举的不同底物的一系列实验，可以归纳得出：对于脂肪族类底物优选条件为N -羟基邻苯二甲酰亚胺5-15mol％，不需要添加亚硝酸叔丁酯，脂肪醛1.0当量，氧气，30-80℃反应3-30h；对于芳香族醛醇以及脂肪族醇类底物优选条件为N -羟基邻苯二甲酰亚胺10-20mol％，亚硝酸叔丁酯2.0当量，芳香醛1.0当量，氧气，80℃反应48h。

本发明使用非金属的催化体系，使用了N -羟基酰亚胺类催化剂催化醛和醇类化合物，以亚硝酸酯为自由基引发剂并采用N -羟基酰亚胺和亚硝酸酯协同催化体系，以氧气为氧化剂，使CH2OH及CHO转化成羧酸化合物，反应结束后以石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷按体积比5～2:1:1混合作为洗脱剂，柱层析分离，得产物，或直接使用二氯甲烷为萃取剂进行萃取——在反应结束后，先加入5mL水后再加入浓度为1M的NaOH至溶液pH＝13-14，用5mL二氯甲烷萃取三次后，于水相中加入浓度为1M的HCl至pH＝1-2，用5mL二氯甲烷萃取三次，合并萃取五次的有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，得产物。

上面这些实施例说明了本发明的底物普遍适应性良好，脂肪族芳香族均能实现转化。

现有技术大多使用金属催化剂以及当量乃至过量的氧化剂，因此难于避免合成药物中的金属残留。

本发明操作方便简单，使用氧气作为最终氧化剂来源，不添加任何金属催化剂，环境友好，催化效率高。

与以往的金属催化体系以及复合物催化体系不同，已有的金属催化体系过程中，使用过渡金属会造成过渡金属的残留，而本发明采用的是非金属催化体系，绿色环保，这样避免了金属残留问题，这对解决在药物合成中的过渡金属残留问题提供了一种新的方法思路。

说　明　书9/9页CN 108314599 A 11。