心血管药物联合应用注意问题

心血管药物联合应用注意问题
药物间的相互作用(DDI)所致的药物不良反应(ADR)日趋严重,致死性的ADR也时有报道。

为了减少或避免严重的ADR,临床用药必须综合考虑,权衡利弊,能少用的尽量少用,能不用的尽量不用。

此外临床医生必须了解药物是如何吸收、代谢的,必须了解药物的代谢酶,必须了解现在使用的药物是否经过这个酶的代谢,是这个酶的底物还是这个酶的抑制剂或是诱导剂。

1 抗心律失常药
已用胺碘酮的患者(如阵发性房颤等)如再需用降脂药时,宜选用普伐他汀(不经P450酶代谢)为妥,辛伐他汀,阿托伐他汀都是经3A4代谢的。

阵发性房颤患者,已用胺碘酮治疗,如需改用华法林(2C9及2C19的抑制剂)抗凝时,则不宜两者合用,因胺碘酮可强化华法林的抗凝作用,使凝血酶原时间(PT)延长近1倍(有报道在合用头2周,也有报道要3~4周后)。

停用胺碘酮后1个月,体内还有1/3的积蓄量。

所以两者合用,或刚停服胺碘酮即应用华法林时就很难用一般的服用方法调整到最佳的凝血酶原时间国际标准化比率(INR)。

2 钙拮抗剂
硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼卡地平都是3A4的底物。

维拉帕米、地尔硫艹卓是3A4的抑制剂。

高血压患者常合并高血脂或高血糖等情况,后二者的常用药很多经3A4代谢或也是3A4的抑制剂,故高血压患者在选用钙拮抗剂维拉帕米或地尔硫艹卓时应考虑其相关治疗的配伍。

3 β阻滞剂
普奈洛尔、倍他洛克、比索洛尔及卡维地洛都是2D6的底物,在合用胺碘酮、盐酸普罗帕酮(2D6抑制剂,75%受抑)及抗抑郁药如百忧解(2D6强抑制剂,60%受抑)、赛乐特(2D6的强抑制剂,＞80%)、左洛复(2D6抑制剂)时须注意。

有报道,心得安与氟伏沙明合用血浓度增加5倍。

另有报道,如加用1A2的抑制剂(如喹诺酮类,西咪替丁)可使心得安的血浓度增加5倍。

噻吗洛尔滴眼液如与西咪替丁(2D6抑制剂)合用会增强β阻滞作用。

4 ACEI/ARB类
卡托普利经2D6代谢。

氯沙坦是3A4的底物,如联用3A4的抑制剂时须注意。

氯沙坦、坎地沙坦与伊贝沙坦等可能是2C9的抑制剂,但与华法林,硝苯地平合用时无明显相互作用,而与2C9底物合用时须注意。

氟康唑(大扶康,3A4及2C9抑制剂)与氯沙坦合用,后者AUC增加153%。

伊贝沙坦也经2C9代谢,合用氟康唑时也会有影响。

因此已使用2C9底物(如华法林、氯沙坦、伊贝沙坦)再用抗真菌药时可选用依曲康唑或特比萘芬。

缬沙坦及替米沙坦不经P450酶代谢,故与P450酶的诱导剂及抑制剂无明显相互作用。

5 调脂药
当高血压、高血脂患者已用降脂药辛伐他汀时,降压药不宜选用维拉帕米或地尔硫艹卓。

氟伐他汀经2C9代谢,并为其抑制剂。

与2C9底物合用时应避免使用氟伐他汀。

如与氟康唑合用,则氟伐他汀的血浓度明显升高(AUC增加84%,T1/2增加80%,Cmax增加44%)。

因此已用氟伐他汀的患者当有霉菌感染需用氟康唑时须注意。

依曲康唑(斯皮仁诺,3A4的强抑制剂)与洛伐他汀合用使AUC增加2倍以上,结果引起肌溶解,可使阿托伐他汀的AUC及T1/2增加3倍。

又如当糖尿病患者已用磺脲类降糖药D860,又需降脂时,不首选氟伐他汀,可选用辛伐他汀、普伐他汀或阿托伐他汀。

普伐他汀不经P450代谢,故无相互作用。

瑞苏伐他汀基本为亲水基团,极小部分通过2C9及2C19代谢。

红霉素+他汀类,使他汀类平均Cmax和AUC增加3.9~5.2倍,有发生肌病及CPK升高的报告,因此当已用他汀类的病人如需用大环内酯类抗菌素时须注意(酶抑作用最强的是红霉素、克拉霉素,中等抑制的是罗红霉素、交沙霉素,最弱的是阿奇霉素),尽量选用酶抑作用小的药物。

阿托伐他汀与红霉素合用时,阿托伐他汀的血浓度增加40%。

高血压+冠心病+高血脂者已用氯沙坦+CCB类药时,如需用降脂药,最好用普伐他汀或瑞苏伐他汀。

已用他汀类(辛伐他汀、阿托伐他汀)患者如需用抗抑郁药时,可选用文拉法新或西酞普兰,因后两者对3A4影响极小;勿服用西柚汁、柚子。

6 抗凝药华法林
合用以下药物,增加抗凝:多数抗菌药:氯霉素、大环内酯类,部分喹诺酮类,磺胺类,唑类抗真菌药,氟康唑+华法林使AUC增加184%;红霉素+华法林有致命性肺出血死亡报道。

心血管类:胺碘酮(2C9、2C19、1A2的抑制剂),使PT延长一倍(有报道在合用头2 周,也有报道要3~4周后)。

普罗帕酮(1A2及3A4底物),可升高华法林血浓度40%,使PT延长。

降脂药,FDA指出所有他汀与华法林合用均有横纹肌溶解的报告。

一般不选用氟伐他汀(经2C9)。

而辛伐他汀、阿伐他汀、贝特类都有轻度影响的报道。

只有普伐他汀目前未见有相互作用的报道。

磺脲类降糖药(2C9抑制剂)及甲状腺素也会增加华法林血浓度。

7 讨论
为了减少联合用药的不良反应,应注意以下几点:①需要记住CYP450的诱导剂与抑制剂;②相互作用安全谱较窄的药使用时须特别注意(如抗抑郁药,大环内酯类,喹诺酮类及唑类抗真菌药,非二氢吡啶类钙拮抗剂);③当加用某一药物时需考虑与原先在用的药物有否相互关系;④由于基因的多态性,不是所有人在联合应
用时都会产生严重不良反应,但当有不能解释的临床症状时(意识错乱,瞻妄、昏迷、晕厥、休克或猝死等)应想到有否ADR。