第八章实验动物的选择和应用
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4. 选用对某些药物有特殊反应的动物
吗啡：犬、兔、猴、大鼠和人应用吗啡后产生中枢抑制 ，而小鼠和猫则是兴奋作用。
降血脂药安妥明：可使家犬下肢瘫痪，而对猴及其它动 物不能引起这样的副作用。 苯可引起兔白细胞减少及造血器官发育不全，而对犬却 引起白细胞增多及脾脏和淋巴结增生。 苯胺及其衍生物对犬、猫和豚鼠能引起与人相似的病理 变化，产生变性血红蛋白，但对兔则不易产生变性血红 蛋白，在鼠则完全不产生。 性激素可使犬易发生化脓性子宫内膜炎而死于败血症。
6
4.选用与人类疾病特点相似的实验动物 同一种病因/病原对不同动物（包括人）的致 病作用各不相同，有的差异很大，而有的却非常 相似。要寻找与人类有关疾病相似或接近的自发 或诱发性疾病动物模型，选择合适的疾病动物模 型进行实验研究。
中国地鼠易产生自发性糖尿病 自发性高血压大鼠（SHR）
7
选用遗传工程动物疾病动物模型的注意点
由于人类的许多疾病是多基因遗传，而目前基因 修饰技术仅是增加或敲除1个基因，其表型只是部 分模拟和类似于人某些疾病的临床表现和病理改 变；另外，一个基因产物在体内不同器官的表达 会产生不同的生物学效应，增加或敲除1个基因除 了产生我们预期的特定疾病的部分临床表现外， 还可能产生其它方面的病理改变，这从遗传角度 阐明和解释某些疾病的发病机理上有一定的局限 性。
章实验动物的选择和应用
节实验动物的选择原则
节实验动物在药理学研究中应用 节实验动物在药物安全性评价中的应用
节实验动物在免疫学研究中的应用
1 1
第一节
实验动物的选择原则
一、根据与人相似性的原则选择动物 1.选用在整体上与人在结构、功能、及进化程度相似的实验 动物
灵长类病原微生物的感染谱 猕猴的生殖生理 生物药品的长期毒性试验
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3.选用体型和脏器大小符合实验目的和要求的动物 动物体型大小决定了脏器的大小。体型小的动物所能获得的 血液样品量和脏器量也少，在实验设计时应充分考虑到实验 中或实验结束动物处死时所获得的样品数量能否充分满足试 验的需要。很多实验之所以选择大鼠而不是小鼠，除有一些 要求外，还有一个重要原因是大鼠提供的血液量和脏器标本 量能满足一般试验的需要。如在药物代谢动力学研究过程中 ，要求在给药后不同时间点取血，取血次数多达十几次，如 果每次微量采血0.1ml,大鼠也难承受，如果每次需血量2～ 5ml，必须要用犬进行实验。 为临床操作打基础，应选用与临床操作较接近的动物。如模 拟人类心脏移植手术操作的动物实验，因为猪的心脏形态大 小与人很接近，常选择猪进行实验；做胎儿围产期实验，用 孕羊较好，因羊一胎产仔1～2只，且大小体重与人类相似。
Fra Baidu bibliotek
犬
大鼠
5
1
12
13
14
17
31
31
4
3.选用群体分布与人相似的实验动物 以群体为对象的研究课题，要选择群体基因型、表现型分 布与人相似的实验动物。如作药物筛选和毒性试验时，除了 应考虑人类与实验动物群体在代谢类型上的差异外，通常以 封闭群模拟自然群体基因型，因为封闭群动物既保持其个体 基因的杂合状态，又保持其群体基因频率的稳定性。 近交系动物由于其基因高度纯合，表型一致，因而对试验 刺激也一致。但是对于同一种实验刺激，不同近交系由于其 遗传组成不同，因而对实验刺激的敏感性也不同，有的品系 高，有的品系低，它不能反映人作为基因杂合状态下对实验 刺激的反应，因而一般药物筛选和毒性试验不选用近交系。
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四、 选用的动物品系应符合实验要求 不同品系代表实验动物的不同遗传基因型，因而具 有不同的生物学特性，对同一刺激的反应差异很大，在 选择时必须注意。 内源性激素：A系小鼠的促性腺激素含量比DBA小鼠低1.5 倍。
外源性激素：C57BL小鼠对肾上腺皮质激素的敏感性比 DBA及BALB/c小鼠高12倍。
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二、 根据解剖和生理学特点选用实验动物 1. 选用解剖特点符合实验目的和要求的动物
兔的胸腔结构 兔的减压神经 犬和兔的甲状旁腺 大鼠、仓鼠无胆囊 2.选用生理特点符合实验目的和要求的动物
犬的红绿色盲 兔对致热原十分敏感 犬和猫对呕吐反应敏感 豚鼠易于致敏 致敏比较：豚鼠> 兔> 犬> 小鼠> 猫> 青蛙 豚鼠对维生素C缺乏敏感 家兔对射线十分敏感
酶活性：A系小鼠肝脏的β葡萄糖酸活性只有C3H小鼠的 十几分之一。 用激素超排卵： C57BL/6j 属高排卵品系，而 BALB/c 属低 排卵品系。
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物理因素：35日龄DBA/2小鼠对音响刺激非常敏感，闻电 铃声后可出现特殊的发作性痉挛，甚至死亡，而C57BL小 鼠却根本不会出现这种反应。 化学试剂：对相同浓度的氯仿，DBA/2雄性小鼠死亡率为 75%，DBA/1为51%，C3H为32%，BALB/c为10%。 病毒感染：DBA/2及C3H小鼠对同一病毒（Newcastle病毒） 的反应和DBA/1小鼠完全不同，前者引起肺炎而后者引起 脑炎。 自发性肿瘤：C57BL/6J、BALB/c等为低发乳腺癌品系，而 C3H乳腺癌发病率高达97%。C3H雌鼠乳腺癌自发率达90%， AKR小鼠白血病自发率达65%。
5
实验组
正常组
封闭群
近交系A
近交系B
封闭群的实验数据： 近交系的实验数据： 因为群体内个体差异， 因为群体内个体差异极小，表现为标准差小， 表现为标准差大，但它反 但同一刺激对不同近交系反应不同，有的高，有 映了种属对刺激的反应。 的低，它仅反映某个基因型对刺激的反应。
封闭群与近交系实验结果的比较示意图
2.选用在局部与人的系统、器官结构、功能相似的实验动物 犬、猫的血液循环、神经系统 猪的皮肤结构、心血管系统 蛙的反射弧实验
2
巴马小型猪皮肤和人皮肤的比较 A 巴马小型猪，B 人
3
猴、犬、大鼠与人在药物代谢方面的相似性 动物种 类 猴 与 强 12 人 中 15 相 似 弱 -无 4 性 合计 31
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三、根据标准化的原则选用实验动物
野生动物：
• • • • 不易获得年龄、体重一致的一批动物 遗传背景不清 健康状况有差异 机体反应性不一致
标准化实验动物
• • • • • 具有明确的遗传背景 排除细菌、病毒、寄生虫和潜在疾病的影响 排除环境因素的影响 减少实验误差，提高结果的科学性和准确性 能得到国际上的承认
4. 选用对某些药物有特殊反应的动物
吗啡：犬、兔、猴、大鼠和人应用吗啡后产生中枢抑制 ，而小鼠和猫则是兴奋作用。
降血脂药安妥明：可使家犬下肢瘫痪，而对猴及其它动 物不能引起这样的副作用。 苯可引起兔白细胞减少及造血器官发育不全，而对犬却 引起白细胞增多及脾脏和淋巴结增生。 苯胺及其衍生物对犬、猫和豚鼠能引起与人相似的病理 变化，产生变性血红蛋白，但对兔则不易产生变性血红 蛋白，在鼠则完全不产生。 性激素可使犬易发生化脓性子宫内膜炎而死于败血症。
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4.选用与人类疾病特点相似的实验动物 同一种病因/病原对不同动物（包括人）的致 病作用各不相同，有的差异很大，而有的却非常 相似。要寻找与人类有关疾病相似或接近的自发 或诱发性疾病动物模型，选择合适的疾病动物模 型进行实验研究。
中国地鼠易产生自发性糖尿病 自发性高血压大鼠（SHR）
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选用遗传工程动物疾病动物模型的注意点
由于人类的许多疾病是多基因遗传，而目前基因 修饰技术仅是增加或敲除1个基因，其表型只是部 分模拟和类似于人某些疾病的临床表现和病理改 变；另外，一个基因产物在体内不同器官的表达 会产生不同的生物学效应，增加或敲除1个基因除 了产生我们预期的特定疾病的部分临床表现外， 还可能产生其它方面的病理改变，这从遗传角度 阐明和解释某些疾病的发病机理上有一定的局限 性。
章实验动物的选择和应用
节实验动物的选择原则
节实验动物在药理学研究中应用 节实验动物在药物安全性评价中的应用
节实验动物在免疫学研究中的应用
1 1
第一节
实验动物的选择原则
一、根据与人相似性的原则选择动物 1.选用在整体上与人在结构、功能、及进化程度相似的实验 动物
灵长类病原微生物的感染谱 猕猴的生殖生理 生物药品的长期毒性试验
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3.选用体型和脏器大小符合实验目的和要求的动物 动物体型大小决定了脏器的大小。体型小的动物所能获得的 血液样品量和脏器量也少，在实验设计时应充分考虑到实验 中或实验结束动物处死时所获得的样品数量能否充分满足试 验的需要。很多实验之所以选择大鼠而不是小鼠，除有一些 要求外，还有一个重要原因是大鼠提供的血液量和脏器标本 量能满足一般试验的需要。如在药物代谢动力学研究过程中 ，要求在给药后不同时间点取血，取血次数多达十几次，如 果每次微量采血0.1ml,大鼠也难承受，如果每次需血量2～ 5ml，必须要用犬进行实验。 为临床操作打基础，应选用与临床操作较接近的动物。如模 拟人类心脏移植手术操作的动物实验，因为猪的心脏形态大 小与人很接近，常选择猪进行实验；做胎儿围产期实验，用 孕羊较好，因羊一胎产仔1～2只，且大小体重与人类相似。
Fra Baidu bibliotek
犬
大鼠
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3.选用群体分布与人相似的实验动物 以群体为对象的研究课题，要选择群体基因型、表现型分 布与人相似的实验动物。如作药物筛选和毒性试验时，除了 应考虑人类与实验动物群体在代谢类型上的差异外，通常以 封闭群模拟自然群体基因型，因为封闭群动物既保持其个体 基因的杂合状态，又保持其群体基因频率的稳定性。 近交系动物由于其基因高度纯合，表型一致，因而对试验 刺激也一致。但是对于同一种实验刺激，不同近交系由于其 遗传组成不同，因而对实验刺激的敏感性也不同，有的品系 高，有的品系低，它不能反映人作为基因杂合状态下对实验 刺激的反应，因而一般药物筛选和毒性试验不选用近交系。
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四、 选用的动物品系应符合实验要求 不同品系代表实验动物的不同遗传基因型，因而具 有不同的生物学特性，对同一刺激的反应差异很大，在 选择时必须注意。 内源性激素：A系小鼠的促性腺激素含量比DBA小鼠低1.5 倍。
外源性激素：C57BL小鼠对肾上腺皮质激素的敏感性比 DBA及BALB/c小鼠高12倍。
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二、 根据解剖和生理学特点选用实验动物 1. 选用解剖特点符合实验目的和要求的动物
兔的胸腔结构 兔的减压神经 犬和兔的甲状旁腺 大鼠、仓鼠无胆囊 2.选用生理特点符合实验目的和要求的动物
犬的红绿色盲 兔对致热原十分敏感 犬和猫对呕吐反应敏感 豚鼠易于致敏 致敏比较：豚鼠> 兔> 犬> 小鼠> 猫> 青蛙 豚鼠对维生素C缺乏敏感 家兔对射线十分敏感
酶活性：A系小鼠肝脏的β葡萄糖酸活性只有C3H小鼠的 十几分之一。 用激素超排卵： C57BL/6j 属高排卵品系，而 BALB/c 属低 排卵品系。
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物理因素：35日龄DBA/2小鼠对音响刺激非常敏感，闻电 铃声后可出现特殊的发作性痉挛，甚至死亡，而C57BL小 鼠却根本不会出现这种反应。 化学试剂：对相同浓度的氯仿，DBA/2雄性小鼠死亡率为 75%，DBA/1为51%，C3H为32%，BALB/c为10%。 病毒感染：DBA/2及C3H小鼠对同一病毒（Newcastle病毒） 的反应和DBA/1小鼠完全不同，前者引起肺炎而后者引起 脑炎。 自发性肿瘤：C57BL/6J、BALB/c等为低发乳腺癌品系，而 C3H乳腺癌发病率高达97%。C3H雌鼠乳腺癌自发率达90%， AKR小鼠白血病自发率达65%。
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实验组
正常组
封闭群
近交系A
近交系B
封闭群的实验数据： 近交系的实验数据： 因为群体内个体差异， 因为群体内个体差异极小，表现为标准差小， 表现为标准差大，但它反 但同一刺激对不同近交系反应不同，有的高，有 映了种属对刺激的反应。 的低，它仅反映某个基因型对刺激的反应。
封闭群与近交系实验结果的比较示意图
2.选用在局部与人的系统、器官结构、功能相似的实验动物 犬、猫的血液循环、神经系统 猪的皮肤结构、心血管系统 蛙的反射弧实验
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巴马小型猪皮肤和人皮肤的比较 A 巴马小型猪，B 人
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猴、犬、大鼠与人在药物代谢方面的相似性 动物种 类 猴 与 强 12 人 中 15 相 似 弱 -无 4 性 合计 31
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三、根据标准化的原则选用实验动物
野生动物：
• • • • 不易获得年龄、体重一致的一批动物 遗传背景不清 健康状况有差异 机体反应性不一致
标准化实验动物
• • • • • 具有明确的遗传背景 排除细菌、病毒、寄生虫和潜在疾病的影响 排除环境因素的影响 减少实验误差，提高结果的科学性和准确性 能得到国际上的承认