18. 药物制剂技术.第十八章 药物制剂新技术.第3节 微型包囊技术

(3) 成囊条件
⑤ 交联： 欲得不可逆的微囊，必须加入交联剂，同时还 要求微囊的粘连愈少愈好。使用甲醛作交联剂， 通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联。 交联程度受甲醛浓度、反应时间、介质pH值等 因素的影响，交联最佳pH范围是8~9。交联不 足则微囊易粘连，交联过度，所得明胶微囊脆 性太大。
交联反应式
(4) 壳聚糖：
壳聚糖是由甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然 聚阳离子型多糖，可溶于酸或酸性水溶液，无 毒、无抗原性，在体内能被溶菌酶等酶解，具 有优良的生物降解性和成膜性，在体内可溶胀 成水凝胶。
2. 半合成高分子材料
作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物， 其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。
如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入凝聚剂 (可以是强亲水性电解质硫酸钠或硫酸铵的水溶液， 或强亲水性的非电解质如乙醇或丙酮)，由于明胶 分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶的溶 解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出 而凝聚形成微囊。 但这种凝聚是可逆的，一旦解除促进凝聚的条件 ( 如加水稀释 ) ，就可发生解凝聚，使微囊很快消 失。这种可逆性在制备过程中可反复利用，直到 凝聚微囊形状满意为止 ( 可用显微镜观察 ) 。最后 再采取措施加以交联，使之成为不凝结、不粘连、 不可逆的球形微囊。
(3) 成囊条件
④ 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力： 为了得到良好球形微囊，凝聚囊应有一定流动性。 如 A 型明胶制备微囊时，通常保持溶液的 pH 在 3.2~3.8 之间，才能得到好的球形，因为这时明 胶分子中有较多的-NH3+离子，可吸附较多的水 分子，降低凝聚囊与水间的界面张力，凝聚囊 的流动性可得到改善，以利囊成球形。 如 pH 在 10~11 不能成囊，因为接近等电点，有大 量的粘稠块状物析出。而 B 型明胶则不调 pH值 也能成囊。
药物微囊化的应用特点
(1) 掩盖药物的不良气味及口味 (2) 提高药物的稳定性 (3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性
(4) 使液态药物固态化便于应用与贮存 (5) 减少复方药物的配伍变化 (6) 控制药物释放速率
(7) 使药物浓集于 靶区 ，提高疗效，降低毒副作 用 (8) 将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引起活 性损失或变性
(2) 纤维醋法酯：
醋酸纤维素酞酸酯 (cellacefate) 俗名 CAP ，略有 醋酸味，在丙酮中溶解，水、乙醇中不溶，可 溶于pH＞6的水溶液。用作囊材时可单独使用， 用量一般在 30g/L 左右，也可与明胶配合使用。
(3) 乙基纤维素：
乙基纤维素 (EC) 的化学稳定性高，适用于多种 药物的微囊化，不溶于水、甘油或丙二醇，可 溶于乙醇，易溶于乙醚，遇强酸易水解，故对 强酸性药物不适宜。用乙基纤维素为囊材时， 可加入增塑剂改善其可塑性。
复凝聚法的工艺流程
基本原理
将 溶 液 pH 值 调 至 明 胶 的 等 电 点 以 下 ( 如 pH 4.0~4.5) 使之带正电，而阿拉伯胶仍带负电， 由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合 物，溶解度降低而凝聚成囊。
3. 溶剂非溶剂法
溶剂 非溶剂法 (solventnonsolvent) ：是在囊材 溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂 ( 非溶剂 ) ， 引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。 常用囊材的溶剂／非溶剂的组合见表。药物可 以是固体或液体，但必须对溶剂和非溶剂均不 溶解，也不起反应。使用疏水囊材，要用有机 溶剂溶解，疏水的药物可与囊材混合溶解； 如药物是亲水的，不溶于有机溶剂，可混悬或 乳化在囊材溶液中。再加入争夺有机溶剂的非 溶剂，使材料降低溶解度从溶液中分离，过滤， 除去有机溶剂即得微囊。
(二) 囊材 囊 材 (coating material) 的 一 般 要 求 是：
①性质稳定 ②有适宜的释药速率 ③无毒、无刺激性 ④与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定 ⑤有一定强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物 ⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性 等特性
常用的囊材可分为天然的、半合成或合成高
3. 合成高分子材料
聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物降解的 合成高分子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的 聚合物。常用的羟基酸是乳酸(1actic acid)和羟基 乙酸(glycolic acid)。 由乳酸缩合得到称聚乳酸，用PLA表示， 由羟基乙酸缩合称聚羟基乙酸，用PGA表示； 由乳酸与羟基乙酸缩合而成的，用PLGA表示，亦 可用PLG表示。 有的共聚物经美国 FDA 批准，也作注射用微球、 微囊以及组织埋植剂的载体材料。第三Βιβλιοθήκη 微型包囊技术药物微囊化的进展
目前，药物微囊化的商品还不多 近年来临床上应用微囊化抗癌药治疗癌症，如 抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。 应用影细胞(ghost cell)或重组细胞(如红细胞) 作载体，可使药物的生物相容性得以改善；将 抗原微囊化可使抗体滴度提高。 近 10 年报道得较多的是多肽蛋白类、酶类（包 括疫苗）、酶和激素类药物的微囊化。在英国 还出版了 Journal of Microencapsulation (季刊)，这对微囊化研究及应用都起了很大的 促进作用。
(4) 影响成囊的因素
③ 增塑剂的影响：为了使制得的明胶微囊具有 良好的可塑性，不粘连、分散性好，常须加入 增塑剂，如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油 等。 在单凝聚法制备明胶微囊时加入增塑剂，可减 少微囊聚集、降低囊壁厚度，且加入的增塑剂 量同释药tl/2之间呈负相关。
2. 复凝聚法
复凝聚法 (complex coacervation) ：系指使用两 种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在 一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。
二、囊心物与囊材
(一) 囊心物
微囊的 囊心物 (core material) 是液体，除 主药外可以包括提高微囊化质即是被包囊的特 定物质，它可以是固体，也可以加入的附加剂， 如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、 促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等，如是液 体，则可以是溶液、乳状液或混悬液。
二、囊心物与囊材
(2) 工艺流程
(3) 成囊条件
①凝聚系统的组成：单凝聚法可以用三元相图 来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。 如明胶水硫酸钠系统的单凝聚三元相图。
②明胶溶液的浓度与温度：增加明胶的浓度可 加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝， 同一浓度时温度愈低愈易胶凝，而高过某温度 则不能胶凝，浓度愈高的可胶凝的温度上限愈 高。
(一) 物理化学法
相分离微囊化步骤示意图:
a. 囊心物分散在液体介质中 b. 加囊材 c. 囊材的沉积 d. 囊材的固化
1. 单凝聚法(simple coacervation)
是相分离法中较常用的一种，它是在高分子囊 材(如明胶)溶液中加入凝聚剂，以降低高分子 溶解度凝聚成囊的方法。
(1) 基本原理：
(1) 羧甲基纤维素盐：
羧甲基纤维素钠 (CMC-Na) 常与明胶配合作复合 囊材，一般分别配1~5g/L CMC-Na及30g/L明胶， 再按体积比2:1混合。 CMC-Na遇水溶胀，体积可增大 10倍，在酸性液 中不溶。水溶液粘度大，有抗盐能力和一定的 热稳定性，不会发酵。 也可以制成铝盐CMC-Al单独作囊材。
(3) 成囊条件
③ 药物及凝聚相的性质： 单凝聚法在水性介质中成囊，因此要求药物在 水中极微溶解，但也不能很疏水。微囊化的难 易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易 被微囊化。 如果囊心物的药物易溶于水或过分亲水，只存 在于水相而不能混悬于凝聚相中成囊。 如药物过分疏水，因凝聚相中含大量的水，药 物既不能混悬于水相中，又不能混悬于凝聚相 中，也不能成囊。
一、概述
微型包囊技术简称微囊化，系利用天然的或合 成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜壁壳，将 固态药物或液态药物(称为囊心物)包裹而成药 库型微型胶囊，简称微囊。
若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中， 形成骨架型的微小球状实体则称微球。微囊和 微球的粒径属微米级，而粒径在纳米级的分别 称纳米囊和纳米球。它们都可以是药物的载体， 作为给药系统应用于临床。
(2) 阿拉伯胶：
系由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、钙、镁盐所组成。 一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为 20~100g/L。
亦可与白蛋白配合作复合材料。
(3) 海藻酸盐：
系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。 海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、 乙醚及其它有机溶剂； 不同产品的粘度有差异。可与甲壳素或聚赖氨酸 合用作复合材料。因海藻酸钙不溶于水，故海藻 酸钠可用CaCl2固化成囊。 研究各种灭菌方法对海藻酸盐的影响，发现高温 灭菌 (120℃、 20min) 使其 10g/L 溶液的粘度降低 64 ％；低温加热 (80℃、 30min) 几个循环时灭菌 效果较差，反而促使海藻酸盐逐步断键；用环氧 乙烷灭菌也降低粘度和断键；膜过滤除菌的产物 粘度和分子量都不变。
(一) 囊心物
通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药 单独微囊化，再加入附加剂。 若有多种主药，可将其混匀再微囊化，或分别微囊 化后再混合，这取决于设计要求、药物、囊材和 附加剂的性质及工艺条件等。 另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过 少，将生成无囊心物的空囊。 囊心物也可形成单核或多核的微囊。
若药物不宜在碱性环境，可改用戊二醛代替甲 醛，在中性介质使明胶交联。戊二醛对明胶的 作用可以通过形成Schiff碱的反应
(4) 影响成囊的因素
① 凝聚剂的种类和pH值：用电解质作凝聚剂时， 阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为枸橼酸 ＞酒石酸＞硫酸＞醋酸＞氯化物＞硝酸＞溴化 物＞碘化物，阳离子电荷数愈高的胶凝作用愈 强。
1. 天然高分子材料---（1）明胶：
明 胶 是 由 18 种 氨 基 酸 交 联 形 成 的 直 链 聚 合 物 ， 通 常 是 15000~25 000之间不同分子量的混合物。因制备时水解 方法不同，明胶分酸法明胶(A型)和碱法明胶(B型)。 A型明胶等电点为7~9，10g/L溶液25℃的pH为3.8~6.0。 B 型明胶稳定而不易长菌，等电点为 4.7~5.0 ， 10g/L 溶液 25℃的pH为5.0~7.4。 两者的成囊性无明显差别，溶液粘度类似，可生物降解， 几无抗原性，通常可根据药物对酸碱性的要求选用 A 型 或B型，用于制备微囊的用量为20~100g/L。 用明胶为囊材，加入 10%~20 ％甘油或丙二醇可改善明胶 囊材弹性。加入低粘乙基纤维素可减少膜壁细孔。