第16章微囊与微球的制备技术PPT课件
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微球与微囊ppt课件
(2)囊材
• 药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的 微粒分散体系 。
微球
微球与微囊的区别？
• 一个在裸奔 →微球
• 微球从内到外成分都一样，没有包裹； • 微囊是有囊包裹的，囊内有药物，囊可被消化 道分解。
微囊化目的
• • • • • • • ①掩盖药物的不良气味与口味 ②提高药物的稳定性 ③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 ④使液态药物固态化便与应用与贮存 ⑤减少复方药物的的配伍变化 ⑥可制备缓释或控释制剂 ⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副 作用 • ⑧可将活细胞或生物活性物质包裹
微囊化技术研究
• 1980年前主要应用粒径为5μ m~2mm的小丸 →第一代产品 • 1980年后发展了粒径为0.01~10μ m的小丸 →第二代产品
• 近年来主要是纳米级胶体粒子的靶向制剂，即具有 特异的吸收和作用部位的制剂 → 第三代产品
二、微囊和微球的载体材料
• 三类————
• 1。天然高分子囊材
5、液中干燥法
• 从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微 囊的方法称为液中干燥法，亦称为乳化-溶剂挥发 法 • 例： • 水中干燥法 EC溶于CH2CL2+布洛芬→含有表面 活性剂水中→升温40 0C→过滤洗涤 • 油中干燥法 将丙烯酸树脂溶于丙酮中+布洛芬→ 液体石蜡中→升温35 0C搅拌→过滤洗涤
微球与微囊
一、概述
高分子微球和微囊是近年来尤其受到重 视的精细化学产品，这是因为高分子微 球材料的应用范围非常广泛，几乎涉及 到所有领域，从低价位的涂料到高附加 值的液晶显示器间隔材料、电子器件粘 结剂、生物分离用层析填料、包埋药物 的微囊等。高附加值的微球、微囊产品 对粒径均一性和制备重复性要求非常高， 否则不能满足应用要求。
药剂学-微囊与微球的制备
常用囊材的释药速率：
明胶>乙基纤维素>苯乙稀>马来酐共聚物>聚酰 胺
➢ 药物的性质
➢ 工艺条件与剂型
➢ 介质的pH值
➢ 介质的离子强度
2020/3/17
微囊
37
四、微囊、微球的质量评价
1、形态、粒径及其分布
(1)形态观察 光学显微镜，扫描或透射电子显微镜。
(2)粒径及其分布
2、药物的含量
相分离法基本工艺：
1、在高分子溶液材料中，将药物溶解或分散成混 悬液或乳状液。
2、相分离是靠降低温度、调节pH或加入脱水剂、 非溶剂等凝聚剂，以降低高分子的溶解度，使 高分子材料从溶液中析出，形成新的凝聚液球， 或凝聚液相中的高分子沉积在囊心物上，并铺 展成膜形成微囊，小的微囊也可嵌在大的微囊 之中。
基本概念
5
第二节 微囊
一、囊心物与囊材
要求：
➢ 性质稳定； ➢ 无毒、无刺激性； ➢ 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定； ➢ 有适宜的释药速率； ➢ 有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物，或药物与
附加剂能比较完全地进入球的骨架内； ➢ 具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性.
良好的球形微囊
例：
A型明胶制备微囊，调pH在3.2~3.8，能得到 更小的球形囊
A型明胶 等电点 pH8.5
pH3.2~3.8
2020/3/17
富-NH3+
微囊
吸水性强
固液
14
二、微囊的制备－物理化学法
（5）交联固化 — 胺醛缩合反应 交联剂：甲醛、戊二醛
R-NH2 +HCHO+NH2 -R' R-NH-CH2-NH-R'+H2O R-NH2 +OCH-(CH2 )3-CHO+NH2 -R' RN=CH-(CH2 )3-CH=NR'+2H2O
微囊微球脂质体制备技术257页课件
29
1. 单凝聚法(simple coacervation)
是相分离法中较常用的一种，是在高 分子囊材(如明胶)溶液中加入凝聚剂，以 降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。 (1) 基本原理：如将药物分散在明胶材料 溶液中，然后加入凝聚剂(可以是强亲水 性电解质硫酸钠或硫酸铵的水溶液，或 强亲水性的非电解质如乙醇或丙酮)，
一、概述
•微型包囊技术(microencapsulation) 简称 微囊化，系利用天然的或合成的高分子 材料作为囊膜，将固态药物或液态药物 包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊 (microcapsule)。
• 若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形 成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称微球 (microsphere)。
32
▪ (2) 工艺：以明胶为囊材的工艺流程如下：
33
▪
例如复方左炔诺孕酮单凝聚微囊，将左炔诺
孕酮(LNG)与雌二醇(E2)混匀，加到明胶溶液中
混悬均匀，以硫酸钠溶液为凝聚剂制成微囊，再
加入稀释剂，即硫酸钠溶液，稀释液体积为凝聚
囊系统总体积的3倍（稀释液浓度要适宜，防粘
连成团或溶解），稀释温度为15℃ ，最后加交联
30
由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂 结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成 氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成微囊。
但这种凝聚是可逆的，一旦解除促进凝 聚的条件(如加水稀释)，就可发生解凝聚， 使微囊很快消失。
微囊形状满意为止(可用显微镜观 察)。最后再采取措施加以交联，使之成为 不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。
测定； ▪ ⑤有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊
心物； ▪ ⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解
1. 单凝聚法(simple coacervation)
是相分离法中较常用的一种，是在高 分子囊材(如明胶)溶液中加入凝聚剂，以 降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。 (1) 基本原理：如将药物分散在明胶材料 溶液中，然后加入凝聚剂(可以是强亲水 性电解质硫酸钠或硫酸铵的水溶液，或 强亲水性的非电解质如乙醇或丙酮)，
一、概述
•微型包囊技术(microencapsulation) 简称 微囊化，系利用天然的或合成的高分子 材料作为囊膜，将固态药物或液态药物 包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊 (microcapsule)。
• 若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形 成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称微球 (microsphere)。
32
▪ (2) 工艺：以明胶为囊材的工艺流程如下：
33
▪
例如复方左炔诺孕酮单凝聚微囊，将左炔诺
孕酮(LNG)与雌二醇(E2)混匀，加到明胶溶液中
混悬均匀，以硫酸钠溶液为凝聚剂制成微囊，再
加入稀释剂，即硫酸钠溶液，稀释液体积为凝聚
囊系统总体积的3倍（稀释液浓度要适宜，防粘
连成团或溶解），稀释温度为15℃ ，最后加交联
30
由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂 结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成 氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成微囊。
但这种凝聚是可逆的，一旦解除促进凝 聚的条件(如加水稀释)，就可发生解凝聚， 使微囊很快消失。
微囊形状满意为止(可用显微镜观 察)。最后再采取措施加以交联，使之成为 不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。
测定； ▪ ⑤有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊
心物； ▪ ⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解
微囊的制备课件课件
02
研究高分子材料的合成及其在药物微囊制备中的应用，如聚丙
烯酸树脂、聚乙烯醇等。
多功能性材料
03
探索具有药物释放控制、抗氧化的多功能性材料在微囊制备中
的应用。
制备技术的改进与创新
乳化-溶剂挥发法
优化乳化-溶剂挥发法制备微囊的工艺条件，提高 药物包裹率和载药量。
喷雾干燥法
研究喷雾干燥法制备微囊的工艺参数对药物性能 的影响，提高粒径分布和药物释放性能。
喷雾干燥法简介
喷雾干燥法是一种常用的制备微 囊的技术，通过将液态或半固态 的物料雾化成微小液滴，然后与 热气流接触，使液滴迅速干燥，
形成微囊。
操作流程
将待包埋的蛋白质等生物活性物 质溶解或悬浮于溶剂中，然后通 过高压泵或旋转阀等装置将药液 雾化成微小液滴，与热气流接触
进行干燥。
技术特点
喷雾干燥法制备的微囊具有粒径 分布较窄、包埋率较高、工艺操 作简单等优点。但同时存在溶剂 残留、生产过程中易受污染等缺
微囊制备技术
03
喷雾干燥法
工艺流程
将囊心物与囊材溶液混合，通过喷头喷成小雾滴，在热风中干燥成微囊。
特点
喷雾干燥法制得的微囊产品为固体粉末，稳定性好，生产效率高，适合大规模生 产。但喷雾干燥过程中需要使用大量热风，干燥程度不易控制，囊心物活性可能 受到影响。
喷雾凝结法
工艺流程
将囊心物与凝结剂混合，通过喷头喷成小雾滴，在空气中凝结成微囊。
熔融法与凝聚法
工艺流程
将囊材加热至熔融状态，与囊心物混合 ，冷却固化成微囊；或将囊材溶于溶剂 中，加入囊心物，溶剂挥发后凝聚成微 囊。
VS
特点
熔融法与凝聚法制得的微囊形状完整、粒 径较小。但熔融法需要高温加热，对囊心 物活性可能产生影响；凝聚法中溶剂的使 用量较大，可能对环境产生污染。
最详细的微球与微囊课件
复凝聚法(Complex Coacervation)
本法是在一定条件下,将两种带相反电荷的高 分子囊材交联且与囊心物凝聚成囊的方法
以明胶-阿拉伯胶为囊材采用复凝聚法制备微囊的工艺流程
溶剂-非溶剂法 (Solvent-nonsolvent Method)
本法是在囊材溶液中加入一种囊材非溶剂,使 其溶解度降低引起相分离,将药物包裹成囊或 成球的方法
制备过程中影响微球微囊粒径分布的因素有： ➢ 药物浓度 ➢ 囊材的用量 ➢ 搅拌速度 ➢ 制备温度 ➢ 囊心物的大小、制备方法、附加剂的浓度、乳化功率
与时间、分散相的种类等
微球与微囊中药物的释放
药物在微粒中的分散状态主要分为以 下三种情况: ➢ 溶解在微粒中;
➢ 以结晶状态均匀镶嵌分散在微粒中; ➢ 镶嵌或者吸附在微粒表层
质量评价
形态、粒度及其分布
通过对微粒形态的检测,可以了解微粒的外观形态 及其结构,有利于制剂质量的控制。通常可采用光 学显微镜、扫描电镜、投射电镜观察微球的形态。
微粒的粒径及其分布是一项十分重要的指标,传统 的粒径检查方法采用光学显微镜。近年来，粒径 及其分布多采用激光散射法测定。
载药量(Drug Loading)
系指将两种或以上不相溶的亲水性单体或 亲脂性单体分别溶解在分散相和连续相中, 由于引发剂和表面活性剂的作用在囊心物 的界面处发生单体的缩聚反应,在囊心物的 表层周围形成半透性囊膜,从而制备微囊的 方法。
制备过程的质量控制
微球、微囊的粒径及其分布是微球制剂一项十分重要的 质量指标,它对微球体外和体内的释药模型、释药速度、 含量均匀度、降解时限、通针性等都有相当大的影响
液中干燥法(In-liquid Drying)
➢ 本法系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶 性溶剂中形成乳状液,然后从乳状液中除去分 散相中挥发性溶剂以制备微囊或微球的方法
药剂学 第16章 制剂新技术
增加药物的溶解度和溶出度 提高药物的稳定性 液体药物的微粉化 防止挥发性成分挥发 掩盖不良气味、降低刺激性 减慢水溶性药物的释放，调节释 药速度，起缓控释作用
第一节 固体分散体
2. 难溶性载体材料
多数具有缓释作用 （1）乙基纤维素(EC)
性质：无毒,无活性,易成氢键,溶液粘性大, 载药量大,稳定性好
特点：药物以分子、微晶状态分散，不易老化
（2）聚丙烯酸树脂类(Eu) 品种：Eudragit RL、RS等, Eu E
性质：胃液中溶胀,肠液中不溶,不吸收,无毒
4 纳米粒与亚微粒的制备技术
5 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳技术
6 脂质体与泡囊技术
知识目标
Demands
掌握 包合物、固体分散体以及微囊与微球的 概念和特点；掌握 固体分散体常用载体材料
熟悉 常用的包合材料，包合物的制备方法； 固体分散体的类型，制备方法；微囊囊心物 与囊材特点；
了解 包合物的验证；固体分散体的速释与缓 释原理、物相鉴定方法；
是淀粉经酶解、环合形成的低糖化合物
几种环糊精的理化性质
性质
α-CD β-CD
葡萄糖个数
6
7
Mr
973
1135
空洞内径(nm) 0.45~0.6 0.7~0.8
溶解度(g/L) 145
18.5
结晶形状(水) 针状 棱柱状
碘显色
青
黄褐
γ-CD 8
1298 0.85~1.0
232 棱柱状
紫褐
第二节 包合技术
第一节 固体分散体
二、固体分散体的特点
第一节 固体分散体
药物高度分散 制备速释、缓/控释、肠溶性制剂 提高药物稳定性 掩盖不良气味，减小刺激性 将液体药物固体化 固体分散体的老化，载药量有限
第一节 固体分散体
2. 难溶性载体材料
多数具有缓释作用 （1）乙基纤维素(EC)
性质：无毒,无活性,易成氢键,溶液粘性大, 载药量大,稳定性好
特点：药物以分子、微晶状态分散，不易老化
（2）聚丙烯酸树脂类(Eu) 品种：Eudragit RL、RS等, Eu E
性质：胃液中溶胀,肠液中不溶,不吸收,无毒
4 纳米粒与亚微粒的制备技术
5 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳技术
6 脂质体与泡囊技术
知识目标
Demands
掌握 包合物、固体分散体以及微囊与微球的 概念和特点；掌握 固体分散体常用载体材料
熟悉 常用的包合材料，包合物的制备方法； 固体分散体的类型，制备方法；微囊囊心物 与囊材特点；
了解 包合物的验证；固体分散体的速释与缓 释原理、物相鉴定方法；
是淀粉经酶解、环合形成的低糖化合物
几种环糊精的理化性质
性质
α-CD β-CD
葡萄糖个数
6
7
Mr
973
1135
空洞内径(nm) 0.45~0.6 0.7~0.8
溶解度(g/L) 145
18.5
结晶形状(水) 针状 棱柱状
碘显色
青
黄褐
γ-CD 8
1298 0.85~1.0
232 棱柱状
紫褐
第二节 包合技术
第一节 固体分散体
二、固体分散体的特点
第一节 固体分散体
药物高度分散 制备速释、缓/控释、肠溶性制剂 提高药物稳定性 掩盖不良气味，减小刺激性 将液体药物固体化 固体分散体的老化，载药量有限
微球的制备 ppt课件
6.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性， 如尿激酶、红霉素、胰岛素等
7.使液态药物固态化便于应用和贮存
如油类、香料、脂溶性维生素。
ppt课件
11
8.将活细胞或生物活性物质包囊
如胰岛、血红蛋白。在体内生物活性高而具 有很好的生物相容性和稳定性。
ppt课件
12
研究进展： 20世纪70年代——粒径5微米-2毫米的微囊。 20世纪80年代——1-10微米的微粒 第三代——靶向性微球
ppt课件
22
2.）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
在强酸中不溶解，可溶于ＰＨ>6的水溶液， 分子中含游离羧基，可单独使用，或与明胶 配合使用。
3.）甲基纤维素（MC）—用于成球材料的 用量10-30g/L，亦可与明胶、羧甲基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等用作复合成 球材料。
ppt课件
最为常用，稳定、无毒，成球性好。
1.）明胶——动物皮骨中的胶原的部分水解 产物，不溶于冷水，能溶于热水、冷却后成 凝胶，最为常用的成球材料之一，可口服或 注射。Fra bibliotekppt课件
19
2.)阿拉伯胶—常与明胶等量配合使用，用 量为20—100g/L
3.)海藻酸盐—多糖类化合物，稀碱从褐藻 中提取，可溶于不同温度水中，常用海藻酸 钠，由于加热可使其断键，破坏其粘度，故 采用膜过滤除菌。
2
ppt课件
3
ppt课件
4
ppt课件
5
分类： 按载体材料生物学特点 1.生物降解微球 白蛋白微球、淀粉微球、明胶微球等 此类微球可口服、注射、栓塞给药。 2.非生物降解微球 聚丙烯酰胺微球、乙基纤维素微球、离子交换树脂
7.使液态药物固态化便于应用和贮存
如油类、香料、脂溶性维生素。
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8.将活细胞或生物活性物质包囊
如胰岛、血红蛋白。在体内生物活性高而具 有很好的生物相容性和稳定性。
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研究进展： 20世纪70年代——粒径5微米-2毫米的微囊。 20世纪80年代——1-10微米的微粒 第三代——靶向性微球
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22
2.）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
在强酸中不溶解，可溶于ＰＨ>6的水溶液， 分子中含游离羧基，可单独使用，或与明胶 配合使用。
3.）甲基纤维素（MC）—用于成球材料的 用量10-30g/L，亦可与明胶、羧甲基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等用作复合成 球材料。
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最为常用，稳定、无毒，成球性好。
1.）明胶——动物皮骨中的胶原的部分水解 产物，不溶于冷水，能溶于热水、冷却后成 凝胶，最为常用的成球材料之一，可口服或 注射。Fra bibliotekppt课件
19
2.)阿拉伯胶—常与明胶等量配合使用，用 量为20—100g/L
3.)海藻酸盐—多糖类化合物，稀碱从褐藻 中提取，可溶于不同温度水中，常用海藻酸 钠，由于加热可使其断键，破坏其粘度，故 采用膜过滤除菌。
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分类： 按载体材料生物学特点 1.生物降解微球 白蛋白微球、淀粉微球、明胶微球等 此类微球可口服、注射、栓塞给药。 2.非生物降解微球 聚丙烯酰胺微球、乙基纤维素微球、离子交换树脂
微球与微囊(课堂PPT)
42
• 将大蒜素制成微囊是为了（ ）
A. 掩盖药物的不良嗅味 B. 提高药物的稳定性 C. 能防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 D. 控制药物的释放速率 E. 使药物浓集于靶区
43
• 关于单凝聚法制备微型胶囊下列哪些叙述是错 误的（ ）
• 1。囊芯物的大小 • 2。囊材的用量 • 3。制备方法 • 4。制备温度 • 5。制备时的搅拌速度 • 6。附加剂的浓度 • 7。囊材相的粘度
38
六、微囊与微球中药物的释放及体内转运
• （一）药物的释放速率与机制
• 零级动力学 二分之一级动力学 一级动力学过程 • 1。扩散 （不溶性囊壁） • 2。囊壁的溶解（物理过程） • 3。囊壁的消化降解
2
微型包囊技术(microencapsulation)
• 制备微囊的过程称为微囊化， • 常用的微囊化方法有物理化学方法、物理机械
方法、化学法 • 是固定化技术中的一种，是用一层亲水性的半
透膜将酶、辅酶、蛋白质等生物大分子或动植 物细胞包围在珠状的微囊里，从而使得酶等生 物大分子和细胞不能从微囊里逸出，而小分子 的物质、培养基的营养物质可以自由出入半透 膜，达到催化或培养的目的。
• 囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积（新相 析出）和囊材的固化
14
• 1。单凝聚法
• 在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子 材料的溶解度而凝聚成囊的方法
• 凝聚剂： 亲水型电解质硫酸钠；强亲水性非 电解质乙醇
15
16
17
18
2。复凝聚法
• 使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材， 在一定条件下交联且与囊芯物凝聚成囊的方法。
• 复合材料： • 明胶与阿拉伯胶、海藻酸盐；海藻酸盐与聚赖氨
• 将大蒜素制成微囊是为了（ ）
A. 掩盖药物的不良嗅味 B. 提高药物的稳定性 C. 能防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 D. 控制药物的释放速率 E. 使药物浓集于靶区
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• 关于单凝聚法制备微型胶囊下列哪些叙述是错 误的（ ）
• 1。囊芯物的大小 • 2。囊材的用量 • 3。制备方法 • 4。制备温度 • 5。制备时的搅拌速度 • 6。附加剂的浓度 • 7。囊材相的粘度
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六、微囊与微球中药物的释放及体内转运
• （一）药物的释放速率与机制
• 零级动力学 二分之一级动力学 一级动力学过程 • 1。扩散 （不溶性囊壁） • 2。囊壁的溶解（物理过程） • 3。囊壁的消化降解
2
微型包囊技术(microencapsulation)
• 制备微囊的过程称为微囊化， • 常用的微囊化方法有物理化学方法、物理机械
方法、化学法 • 是固定化技术中的一种，是用一层亲水性的半
透膜将酶、辅酶、蛋白质等生物大分子或动植 物细胞包围在珠状的微囊里，从而使得酶等生 物大分子和细胞不能从微囊里逸出，而小分子 的物质、培养基的营养物质可以自由出入半透 膜，达到催化或培养的目的。
• 囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积（新相 析出）和囊材的固化
14
• 1。单凝聚法
• 在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子 材料的溶解度而凝聚成囊的方法
• 凝聚剂： 亲水型电解质硫酸钠；强亲水性非 电解质乙醇
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2。复凝聚法
• 使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材， 在一定条件下交联且与囊芯物凝聚成囊的方法。
• 复合材料： • 明胶与阿拉伯胶、海藻酸盐；海藻酸盐与聚赖氨
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20
第三节 微囊化技术
溶剂-非溶剂法
在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非 溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊或成球。
药物混悬或乳化在材料溶液中（药物可以是固 体或液体但对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应）， 加入争夺有机溶剂的非溶剂使材料降低溶解度而从溶 液中分离，形成囊膜或微球，过滤，除去有机溶剂即 得微囊或微球。
2、微囊化的研究大概可以分为三个阶段 70年代以前：5 μm ～2mm微粒，掩盖不良气味 80年代：1 ～ 10μm, 10 ～ 1000nm, 缓释，提高BA 第三代：微粒、毫微粒，靶向
被动靶向：基于微粒大小 靶向 主动靶向：带电、单抗、磁导物质
6
第三节 微囊化技术
三、药物微囊化的特点
7
第三节 微囊化技术
15
第三节 微囊化技术 （三）合成高分子材料：
可生物降解 不可生物降解
现阶段，关于可生物降解并可生物吸收的材料 受重视，其特点是：无毒、成膜及成球性好，化 学稳定性高，可用于注射。
16
第三节 微囊化技术
五、制备工艺
17
第三节 微囊化技术
相分离
单凝聚法 复凝聚法
溶剂-非溶剂法 改变温度法
液中干燥法（乳状液，萃取过程）
温度法
19
第三节 微囊化技术
3、基本原理
单凝聚法
将药物分散在高分子材料溶液中，加入凝聚 剂使之凝聚成囊或成球。凝聚是可逆的，一旦解 除凝聚的条件，就会使微粒消失。
复凝聚法
使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合 材料，如明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等），海 藻酸盐与乙酰壳多糖，海藻酸与白蛋白，白蛋白 与阿拉伯胶等。
（一）天然高分子材料： 最常用的囊材，稳定无毒，成膜成球性好
1、明胶 A：pI7-9, 溶液pH3.8-6.0 B：pI4.7-5，溶液pH5-7.4
两者的成囊性和成球性无明显差别，用作 微囊的用量为20-100g/L，用作微球的量可达 200g/L以上。
10
第三节 微囊化技术
2、阿拉伯胶 一般与明胶等量配合使用，亦可与白蛋白配合
改变温度法
温度决定溶解度大小，不加凝聚剂
21
第三节 微囊化技术
改变温度法实例——左旋多巴微球
左旋多巴可做成人血清白蛋白（HSA）微球供 脑部注射用。
将 300mg 左 旋 多 巴 微 粉 混 悬 于 HAS 水 溶 液 中 （ 1gHSA/4ml 蒸 馏 水 ） ， 分 散 到 在 室 温 1000r/min 剧烈搅拌的150ml葵瓜子油中，避光，避免接触空 气（左旋多巴可被氧化），在液状石蜡浴中逐渐升 温（5℃/min）至130 ℃并保持45min-2hr，冷至2022 ℃，加乙醚100ml，真空分离微球，反复用乙醚 洗涤，贮于干燥其中。
第三节 微囊与微球的制备技术
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总体概述
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第三节 微囊化技化技术
微型包囊术（microencapsulation）
成囊与成球的制备过程统称为微型包囊术，简称微囊化。
喷雾干燥（物理机械法） 乳化缩聚法
缩聚法 界面缩聚法
辐射交联法
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第三节 微囊化技术
相分离法：
1、定义
在药物与材料的混合溶液中，加入另一种物 质或不良溶剂，或采用其它适当手段使材料的 溶解度降低，自溶液中产生一个新相（凝聚 相），这种制备微粒的方法称为相分离法。
2、分类 单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变
作复合囊材。 3、海藻酸盐
常用海藻酸钠，水溶性，一般与甲壳素或聚赖 氨酸合用作复合囊材。
膜滤过除菌
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第三节 微囊化技术
4、蛋白类 常用作载体材料的有白蛋白（如人血清白蛋白、
小牛血清白蛋白）、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪 蛋白等，可生物降解，无明显的抗原性。 5、壳聚糖
可溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，在 体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性， 黏附性和成膜性。
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第三节 微囊化技术
6、淀粉衍生物 常见的淀粉有玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀
粉等，用作囊材或载体材料的常为淀粉的衍生物， 如羟乙基淀粉，羟甲基淀粉及马来酸酯化淀粉丙烯酸共聚物等
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第三节 微囊化技术
（二）半合成高分子材料： 多系纤维素衍生物，毒性小，黏度大，易水解，
不宜高温处理，需临用时现配。 1、CMC盐
CMC-Na：与明胶配伍作复合材料
CMC-Al：可单独作载体
2、CAP 溶于pH＞6的水溶液（一般用Na2HPO4溶液），
单独使用或与明胶配伍 14
第三节 微囊化技术 3、EC
稳定性高，溶于乙醇，遇强酸水解 4、MC
单独使用，或与明胶、CMC-Na、PVP配伍 5、HPMC
溶于冷水，长期贮存稳定性高。
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第三节 微囊化技术 液中干燥法： 1、定义
从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊或微 球的方法称为液中干燥法。
2、分类
按操作，可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法。 根据连续相不同，又可分为水中干燥法和油中干燥法。
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第三节 微囊化技术
3、原理
对于连续干燥法，间歇干燥法和复乳法，都要先制 备材料的溶液，乳化后材料溶液处于乳状液中的分散 相，与连续相不易混溶，但材料溶剂对连续相应有一 定的溶解度，否则，萃取过程无法实现。
连续干燥法及间歇干燥法中，如所用的材料溶剂亦 能溶解药物，则制得的是微球，否则得到的是微囊， 复乳法制得的是微囊。
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第三节 微囊化技术
微囊（microcapsules）
利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜，将固 体药物或液体药物作为囊心物包裹而成的微小胶囊。
微球（microspheres）
药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成微小球状实 体的固体骨架物。
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第三节 微囊化技术
二、药物微囊化的进展
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第三节 微囊化技术
1、专业的微囊化国际会议每2～3年召开一次
掩味：鱼肝油 提高药物稳定性：β-胡萝卜素易氧化 减少药物在胃内破坏或对胃的刺激性 液态药物固态化，防止药物的挥发损失
防止复方制剂中的配伍变化
如阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿的水解，分别 包囊后可得以改善
实现缓控释、靶向：采用不同的囊材
活细胞、生物活性物质包囊化
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第三节 微囊化技术
四、载体材料
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第三节 微囊化技术
第三节 微囊化技术
溶剂-非溶剂法
在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非 溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊或成球。
药物混悬或乳化在材料溶液中（药物可以是固 体或液体但对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应）， 加入争夺有机溶剂的非溶剂使材料降低溶解度而从溶 液中分离，形成囊膜或微球，过滤，除去有机溶剂即 得微囊或微球。
2、微囊化的研究大概可以分为三个阶段 70年代以前：5 μm ～2mm微粒，掩盖不良气味 80年代：1 ～ 10μm, 10 ～ 1000nm, 缓释，提高BA 第三代：微粒、毫微粒，靶向
被动靶向：基于微粒大小 靶向 主动靶向：带电、单抗、磁导物质
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第三节 微囊化技术
三、药物微囊化的特点
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第三节 微囊化技术
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第三节 微囊化技术 （三）合成高分子材料：
可生物降解 不可生物降解
现阶段，关于可生物降解并可生物吸收的材料 受重视，其特点是：无毒、成膜及成球性好，化 学稳定性高，可用于注射。
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第三节 微囊化技术
五、制备工艺
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第三节 微囊化技术
相分离
单凝聚法 复凝聚法
溶剂-非溶剂法 改变温度法
液中干燥法（乳状液，萃取过程）
温度法
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第三节 微囊化技术
3、基本原理
单凝聚法
将药物分散在高分子材料溶液中，加入凝聚 剂使之凝聚成囊或成球。凝聚是可逆的，一旦解 除凝聚的条件，就会使微粒消失。
复凝聚法
使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合 材料，如明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等），海 藻酸盐与乙酰壳多糖，海藻酸与白蛋白，白蛋白 与阿拉伯胶等。
（一）天然高分子材料： 最常用的囊材，稳定无毒，成膜成球性好
1、明胶 A：pI7-9, 溶液pH3.8-6.0 B：pI4.7-5，溶液pH5-7.4
两者的成囊性和成球性无明显差别，用作 微囊的用量为20-100g/L，用作微球的量可达 200g/L以上。
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第三节 微囊化技术
2、阿拉伯胶 一般与明胶等量配合使用，亦可与白蛋白配合
改变温度法
温度决定溶解度大小，不加凝聚剂
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第三节 微囊化技术
改变温度法实例——左旋多巴微球
左旋多巴可做成人血清白蛋白（HSA）微球供 脑部注射用。
将 300mg 左 旋 多 巴 微 粉 混 悬 于 HAS 水 溶 液 中 （ 1gHSA/4ml 蒸 馏 水 ） ， 分 散 到 在 室 温 1000r/min 剧烈搅拌的150ml葵瓜子油中，避光，避免接触空 气（左旋多巴可被氧化），在液状石蜡浴中逐渐升 温（5℃/min）至130 ℃并保持45min-2hr，冷至2022 ℃，加乙醚100ml，真空分离微球，反复用乙醚 洗涤，贮于干燥其中。
第三节 微囊与微球的制备技术
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第三节 微囊化技化技术
微型包囊术（microencapsulation）
成囊与成球的制备过程统称为微型包囊术，简称微囊化。
喷雾干燥（物理机械法） 乳化缩聚法
缩聚法 界面缩聚法
辐射交联法
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第三节 微囊化技术
相分离法：
1、定义
在药物与材料的混合溶液中，加入另一种物 质或不良溶剂，或采用其它适当手段使材料的 溶解度降低，自溶液中产生一个新相（凝聚 相），这种制备微粒的方法称为相分离法。
2、分类 单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变
作复合囊材。 3、海藻酸盐
常用海藻酸钠，水溶性，一般与甲壳素或聚赖 氨酸合用作复合囊材。
膜滤过除菌
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第三节 微囊化技术
4、蛋白类 常用作载体材料的有白蛋白（如人血清白蛋白、
小牛血清白蛋白）、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪 蛋白等，可生物降解，无明显的抗原性。 5、壳聚糖
可溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，在 体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性， 黏附性和成膜性。
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第三节 微囊化技术
6、淀粉衍生物 常见的淀粉有玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀
粉等，用作囊材或载体材料的常为淀粉的衍生物， 如羟乙基淀粉，羟甲基淀粉及马来酸酯化淀粉丙烯酸共聚物等
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第三节 微囊化技术
（二）半合成高分子材料： 多系纤维素衍生物，毒性小，黏度大，易水解，
不宜高温处理，需临用时现配。 1、CMC盐
CMC-Na：与明胶配伍作复合材料
CMC-Al：可单独作载体
2、CAP 溶于pH＞6的水溶液（一般用Na2HPO4溶液），
单独使用或与明胶配伍 14
第三节 微囊化技术 3、EC
稳定性高，溶于乙醇，遇强酸水解 4、MC
单独使用，或与明胶、CMC-Na、PVP配伍 5、HPMC
溶于冷水，长期贮存稳定性高。
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第三节 微囊化技术 液中干燥法： 1、定义
从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊或微 球的方法称为液中干燥法。
2、分类
按操作，可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法。 根据连续相不同，又可分为水中干燥法和油中干燥法。
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第三节 微囊化技术
3、原理
对于连续干燥法，间歇干燥法和复乳法，都要先制 备材料的溶液，乳化后材料溶液处于乳状液中的分散 相，与连续相不易混溶，但材料溶剂对连续相应有一 定的溶解度，否则，萃取过程无法实现。
连续干燥法及间歇干燥法中，如所用的材料溶剂亦 能溶解药物，则制得的是微球，否则得到的是微囊， 复乳法制得的是微囊。
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微囊（microcapsules）
利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜，将固 体药物或液体药物作为囊心物包裹而成的微小胶囊。
微球（microspheres）
药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成微小球状实 体的固体骨架物。
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二、药物微囊化的进展
5
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1、专业的微囊化国际会议每2～3年召开一次
掩味：鱼肝油 提高药物稳定性：β-胡萝卜素易氧化 减少药物在胃内破坏或对胃的刺激性 液态药物固态化，防止药物的挥发损失
防止复方制剂中的配伍变化
如阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿的水解，分别 包囊后可得以改善
实现缓控释、靶向：采用不同的囊材
活细胞、生物活性物质包囊化
8
第三节 微囊化技术
四、载体材料
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第三节 微囊化技术