讲题2：获益与安全如何兼顾？—他汀安全性最新解析
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最新他汀类药物使用及其安全性的临床建议
他汀类药物使用及其安全性的临床建议ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议2001年8月8日，西立伐他汀（拜斯亭）的生产厂家，在与美国食品及药物管理局（FDA）取得一致的情况下，主动将拜斯亭撤出了美国市场。
这促使一些医生和患者更加关注三羟基三甲基辅酶A（HMG CoA）还原酶抑制剂（常简称为“他汀类”）这类降胆固醇药物的安全性。
本项美国心脏病学会/美国心脏协会/美国国家心、肺、血研究所（ACC/AHA/NHLBI）临床建议是为了给专业人士总结当前对他汀类使用（着重于肌病）的认识，并且提供合理使用他汀的最新建议，其中包括他汀类治疗的注意事项、禁忌证和安全性监测。
其目的并非限制他汀类的合理使用，因为对于合适的患者，尤其是明确的冠心病（CHD）患者和其他CHD的高危患者，合理使用他汀类可以挽救生命。
其内容包括FDA汇编的近期肌病资料，临床试验的资料，以及最近发表的美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组III（ATP III）报告[1]。
一、概述在各类文献中，描述肌肉毒性的术语并不一致，因而根据本文需要，相关术语定义如下：肌病——泛指任何肌肉疾病的一般性术语；肌病可是先天遗传或后天获得的，可发生于出生时或成人后。
肌痛——肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（CK）升高。
肌炎——肌肉症状，伴CK升高。
横纹肌溶解——肌肉症状，伴CK显著升高（其特征是确实高于正常上限的10倍）和肌酐升高（常有褐色尿和肌红蛋白尿）。
他汀类是强有力的降低低密度脂蛋白（LDL）的药物，在临床中广泛使用。
临床试验（平均观察5.4年）的结果表明他汀类可降低CHD和总死亡率，减少心肌梗死、血运重建术、中风和周围血管疾病[2-8]。
这些试验证实，在主要针对中、老年进行一级或二级预防的治疗中，男女均可获益。
在这些试验中，有50000余例受试者随机分至安慰剂组或他汀类治疗组。
在他汀治疗组并未观察到严重的致残，也未见死亡率升高。
理性看待他汀的安全性课件
普伐他汀减缓肾功能下降速率
CARE按肾功能状态进行的亚组分析
Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol 2003, 14(6):1605- 13
肾功能减退快于安慰剂
p<0.001：10mg, 20mg 和 40mg 瑞舒伐他汀 vs 基础水平 (包括短期与长期治疗组)
易致肌病的情况
中国成人血脂治疗指南，中华心血管病杂志， 2007 ，35 ：390
他汀类药物治疗相关的肌病入 肌痛 – 骨骼肌疼痛、烧灼感、或乏力入 肌病 – 骨骼肌组织的异常状态，特征是肌痛和肌酸磷酸 激酶(CK)超过10倍正常范围上限入 肌炎(myositis)：肌肉疼痛、酸痛或无力症状伴有肌酸激 酶的升高，通常可以大于正常值上限的10倍。很少发生于 他汀单药治疗，多见于合并用药入 骨骼肌溶解(rhabdomyolysis) – 一种急性的，可能会 致命的，骨骼肌毁损性疾病，突出表现为肌红蛋白血症和 肌红蛋白尿症危险因素. CYP 450 介导的药物－药物相互作用. 降脂治疗药物联合使用
孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害
l 合并严重肝损伤和肝功能不全症象者– 不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理l 他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者– 轻度增加，无需停药– 半月内连续两次> 3xULN，减量或换药l 其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀l 联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷
5 mg10 mg20 mg40 mg安慰剂n=109 (40 mg) n=119 (20 mg) n=893 (10 mg) n=263 (5 mg)
短期对照临床研究和长期开放性研究评价安慰剂组和瑞舒伐他汀组肾小球滤过率的变化
瑞舒伐他汀对肾功能的维持
CARE按肾功能状态进行的亚组分析
Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol 2003, 14(6):1605- 13
肾功能减退快于安慰剂
p<0.001：10mg, 20mg 和 40mg 瑞舒伐他汀 vs 基础水平 (包括短期与长期治疗组)
易致肌病的情况
中国成人血脂治疗指南，中华心血管病杂志， 2007 ，35 ：390
他汀类药物治疗相关的肌病入 肌痛 – 骨骼肌疼痛、烧灼感、或乏力入 肌病 – 骨骼肌组织的异常状态，特征是肌痛和肌酸磷酸 激酶(CK)超过10倍正常范围上限入 肌炎(myositis)：肌肉疼痛、酸痛或无力症状伴有肌酸激 酶的升高，通常可以大于正常值上限的10倍。很少发生于 他汀单药治疗，多见于合并用药入 骨骼肌溶解(rhabdomyolysis) – 一种急性的，可能会 致命的，骨骼肌毁损性疾病，突出表现为肌红蛋白血症和 肌红蛋白尿症危险因素. CYP 450 介导的药物－药物相互作用. 降脂治疗药物联合使用
孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害
l 合并严重肝损伤和肝功能不全症象者– 不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理l 他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者– 轻度增加，无需停药– 半月内连续两次> 3xULN，减量或换药l 其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀l 联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷
5 mg10 mg20 mg40 mg安慰剂n=109 (40 mg) n=119 (20 mg) n=893 (10 mg) n=263 (5 mg)
短期对照临床研究和长期开放性研究评价安慰剂组和瑞舒伐他汀组肾小球滤过率的变化
瑞舒伐他汀对肾功能的维持
他汀类药物的安全性及对策
其他方面
1.胃肠道
• 他汀类胃肠道反应常表现为恶心呕吐、腹痛、腹 泻、便秘等。
• 据报道在接受氟伐他汀用量不超过40 mg／d的情 况下，最常见的不良反应为腹痛。
2.周围神经
• 发生率
他汀类药物使用2年以上的患者，周围神 经损害发病率明显升高。国外医学家报道了阿伐 他汀导致周围神经损害的临床病例，停药后周围 神经病变明显好转。
的抗血小板药、他汀、降压药的ASA治疗方案
他汀类药物的主要副反应
肌肉 肝脏 肾脏他汀类Biblioteka 物的主要副反应肌肉 肝脏 肾脏
1.定义 2.发病率 3.发病机制 4.危险因素 5.临床表现 6.临床检测 7.应对措施
肌肉损害
1.定义
2.发病率 3.发病机制 4.危险因素 5.临床表现 6.临床检测 7.应对措施
他汀类药物的主要副反应
肌肉 肝脏 肾脏
肾脏损害
1.一般不将急性肾功能衰竭列入他汀相关的不良事件。 2. 他汀类药物能够安全地应用于慢性肾脏疾病的患者。 药代动力学的研究表明慢性肾脏疾病患者血液中，他 汀类药物的浓度有可能上升，因此需要考虑调整剂量。 3.他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭 或肾功能不全。他汀所致的急性肾功能衰竭常常与横 纹肌溶解导致急性肾小管坏死密切相关。 4.慢性肾脏疾病尤其伴有明显的蛋白尿时，会引起血 脂的异常，后者又可加速肾脏疾病的进展。他汀类药 物可保护肾病患者的肾小球滤过率，减少蛋白尿 ，可 能具有延缓肾功能受损进程的疗效。
1.定义 2.发病率 3.发病机制 4.危险因素 5.临床表现
6.临床检测
7.应对措施
肌肉损害
4.当患者有肌肉症状，伴血浆CK水 平不升高或轻中度升高（CK升至310倍ULN）时，建议每周监测患者 血浆CK水平及临床随访，直至排 除了药物作用或症状恶化至须立即 停药的状态；
中国他汀安全性评价专家共识重点解析
小结 正如共识所指出的，他汀的不良反应非常重要。他汀所产生的不良反 应不仅与个体遗传基因有关，也与患者合并疾病、同时服用的药 物(或食物)所产生的相互作用关系密切。为了尽可能降低他汀不良 反应发生率，在临床实践中，正确制定安全有效的他汀治疗策略 尤为重要。
图 伴中度CKD患者接受瑞舒伐他汀20mg 治疗显著降低心血管疾病发生风险
肾功能不全患者的他汀剂量问题
2013 KDIGO指南推荐根据随机对照研究中获益的方案进行他汀剂 量的选择，其中，对于轻中度CKD患者，所有他汀均无需调整剂量; 对于重度CKD患者，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等均 需调整剂量(表)。
中国他汀安全性评价专家共识 重点解析
导读
他汀因肝酶升高导致的停药或减量会影响患者治疗效果，临床在 启用他汀治疗时应尽可能考虑患者情况，选择合适的他汀。为了 尽可能降低他汀不良反应发生率，在临床实践中，正确制定安全 有效的他汀治疗策略尤为重要。
他汀的良好降脂疗效和心血管获益已被指南和大量证据反复证实， 但因应用广泛，其安全性也不断被讨论，为了使中国医生正确认 识和处理临床应用中出现的他汀不良反应，中国他汀类药物安全 性评价工作组于近期发表了《他汀类药物安全性评价专家共识》 (下简称“共识”)，阐述了目前他汀类药物的主要安全性问题及其 处理对策。本文予以介绍和解读。
他汀在 CKD 患者中的应用
现有研究显示：他汀可显著减少中度CKD患者的死亡率 和心血管事件发生率，但对重度CKD或透析患者不能带 来获益或少有获益，对于轻中度CKD[估计肾小球滤过率 (eGFR)30-90 ml/(min·1.73 mm2)]患者，2013 改善全球肾 脏病预后组织(KDIGO)指南明确指出，CKD是冠心病的等 危症，均需接受他汀治疗以降低心血管疾病风险、延缓 终末期肾病进展。JUPITER研究中伴中度CKD患者亚组分 析显示，瑞舒伐他汀20 mg平均随访1.9年，相对于安慰 剂可显著降低轻中度CKD患者心血管终点事件发生率 (图)，且安全性与安慰剂相当，该研究为他汀在中度 CKD患者获益和安全性提供了有力证据[J Am Coll Cardiol 2010,55(12):1266]。
他汀的疗效与安全性
ALT>9xULN（PPP） 0.2%
他汀治疗过程中的监测-中国
1.开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等)
2. 4~8周复查 ———— 6-12月复查
未达标
达标、安全
达标、安全
调整剂量————6-12月复查
中国成人血脂异常防治指南（2007）
他汀可引起肾功能不全或急性肾衰?
• FDA AERS数据库，每100万他汀处方肾功能衰竭 报告率是0.3-0.9例 • 大规模临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS） 报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和他肾病比例 相近 • FDA NDA几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据 • 急性间质性肾炎(个例报道)
RSV 20 mg
RSV 10 mg
RSV 40 mg
ATV 40 mg
ATV 80 mg
5 4 6 8 7 14 8 26 9 39 10 52
Lead-in/eligibility
RSV=rosuvastatin; ATV=atorvastatin; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; ACE=angiotensin-converting enzyme; ARB=angiotensin receptor blocker; Apo=apolipoprotein; CRP=C-reactive protein
52 LOCF
91 103 81
107 116 102
53 71 65
65 80 75
• •
Atorvastatin 80 mg significantly reduced proteinuria from baseline to LOCF (52 weeks) in both diabetic and non-diabetic patients Rosuvastatin 10 mg and 40 mg showed no significant change for either group of patients
他汀安全性解读
伴正常蛋白尿的安慰剂组 伴蛋白尿的安慰剂组
eGFR自基线的人均年变化 （mL/min/1.73m2）
SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日
CARDS研究肾病亚组分析比较阿托伐他汀10mg/d与安慰剂对糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心 血管事件风险的影响
Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9.
不同他汀的肌肉安全性
Proportional reporting ratio (PRR)
SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日
• 虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注 • 统计指数表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关
普伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀
对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治 疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性
SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日
1.36%
1.5%
10mg
80mg
阿托伐他汀组 治疗相关肌痛的发生率
0%
0.06%
10mg
SLD_LPT_140818_4109 有效期：2015年8月17日
基线
随访时间（月）
Mayo Clin Proc. 2008;83(8):870-879.
研究结束
PLANET研究： 比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异
“肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，不是与肝功能 有关的特定指标。 更准确的肝功能评估应包括白蛋白、凝血 酶原时间，也许包括接胆红素。”
从机制探讨他汀疗效与安全性
抗炎作用：他汀类药物具有抗炎作 用，可以减轻炎症反应对血管的损 害，从而延缓动脉粥样硬化的进程。
添加标题
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稳定斑块：他汀类药物可以稳定斑 块，减少斑块破裂和血栓形成的风 险，从而降低心肌梗死和脑卒中的 发生率。
改善内皮功能：他汀类药物可以改 善内皮功能，增加内皮细胞的再生 和修复能力，从而减少动脉粥样硬 化的风险。
他汀疗效与安全性
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汇报人：
目录 /目录
01
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04
他汀类药物的 安全性
02
他汀类药物的 作用机制
05
他汀类药物的 合理使用
03
他汀类药物的 疗效
06
他汀类药物的 疗效与安全性 评估
01 添加章节标题
02 他汀类药物的作用机制
肌肉毒性：他汀类药物可能导致肌肉损伤，出现肌痛、肌无力、横纹肌溶解等症状
肾损害：他汀类药物可能导致肾脏损伤，出现肾功能异常、肾衰竭等症状 血糖异常：他汀类药物可能导致血糖升高或降低，出现糖尿病、低血糖等症状
05 他汀类药物的合理使用
个体化用药方案
根据患者情况制定方案：根据患者的年龄、性别、病情等因素，制定适合患者的用药方案 考虑药物相互作用：注意他汀类药物与其他药物之间的相互作用，避免不良反应的发生 调整剂量：根据患者的反应和病情变化，及时调整药物剂量，确保治疗效果 长期使用：他汀类药物需要长期使用才能发挥降脂作用，患者需坚持使用并定期进行检查
抗炎作用
抑制炎症反应： 他汀类药物可以 抑制炎症反应， 减轻炎症对血管 内皮细胞的损伤， 从而降低心血管 疾病的风险。
他汀类药物的安全性及对策PPT文档40页
—爱献 生
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
他汀类药物的安全性及对策
36、如果我们国家的法律中只有某种 神灵， 而不是 殚精竭 虑将神 灵揉进 宪法， 总体上 来说， 法律就 会更好 。—— 马克·吐 温 37、纲纪废弃之日，便是暴政兴起之 时。— —威·皮 物特
38、若是没有公众舆论的支持，法律 是丝毫 没有力 量的。 ——菲 力普斯 39、一个判例造出另一个判例，它们 迅速累 聚，进 而变成 法律。 ——朱 尼厄斯
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯基
谢谢！
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
他汀类药物的安全性及对策
36、如果我们国家的法律中只有某种 神灵， 而不是 殚精竭 虑将神 灵揉进 宪法， 总体上 来说， 法律就 会更好 。—— 马克·吐 温 37、纲纪废弃之日，便是暴政兴起之 时。— —威·皮 物特
38、若是没有公众舆论的支持，法律 是丝毫 没有力 量的。 ——菲 力普斯 39、一个判例造出另一个判例，它们 迅速累 聚，进 而变成 法律。 ——朱 尼厄斯
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯基
谢谢！
从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述培训课件
何谓脂溶、水溶？
• 脂溶性表示一种化学物质或药物在非水介质
（如辛醇、油脂或细胞膜）中的相对溶解度；
与其相对的是水溶性，表示物质在水中的相
对溶解脂度溶性他汀
水溶性他汀
阿托伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 西立伐他汀
瑞舒伐他汀 普伐他汀
从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述
10
使用油水分配系数测定的几种他汀的溶解性： 他汀亲脂、亲水是相对概念
从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述
8
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.
独特三环结构：活化羟基产物，增加水溶性
阿托伐他汀母体
OH OH
邻羟基阿托伐他汀
对羟基阿托伐他汀
从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述
9
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.
• 阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他 汀（2001年撤市）和匹伐他汀是相对脂溶性他汀，亲脂性 他汀更容易经CYP450酶代谢
• 不同他汀最大推荐剂量的平均LDL-C降幅为35%-55%不等
从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述
4
4
8 种他汀的药代动力学
化学结构决定药代动力学， 药代动力学决定疗效和安全性
1970年
1987年
1988年
1994年
1998年
从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述
1991年
1997年
3
3 2003年
三代他汀的异同
• 第一代他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀）经发酵或 半合成获得
讲题二 PLANET研究解读与思考
de Zeeuw D. Different renal protective effects of atorvastatin and rosuvastatin in diabetic and non-diabetic renal patients with proteinuria. Results of the PLANET trials. 2010 European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Congress; June 27, 2010; Munich, Germany.
瑞舒伐他汀 40mg（n=124） 阿托伐他汀 80mg（n=111） 52 周 UPCR UACR eGFR 血脂分析 安全性
阿托伐他汀 40mg
导入期
-8 -1 0
4
eGFR 安全性
8
14
26
39 UPCR UACR eGFR 血脂分析 安全性
eGFR UPCR 血脂分析 UACR eGFR 血脂分析
2012年瑞舒伐他汀提交FDA说明书：
在亚洲人群，由于血浆浓度的增 加，建议使用瑞舒伐他汀5mg/d为 起始剂量。用20mg/d治疗亚裔人 群仍没有足够控制血脂时，应该考 虑系统暴露增加的风险
药代动力学研究表明，瑞舒伐他汀
eGFR自基线的人均年变化 （mL/min/1.73m2）
PREVEND IT研究： 普伐他汀用于蛋白尿患者未能降低蛋白尿水平
PREVEND IT研究是一项单中心、随机、双盲、对照实验，入组了864例微蛋白 尿患者。随访4年后发现，普伐他汀治疗和尿蛋白下降没有明确关系。
Am J Cardiol. 2000 Sep 15;86(6):635-8.
从机制探讨他汀疗效与安全性共44页
46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特
从机制探讨他汀疗效与安全性
•
6、黄金时代是在我们的前面，而不在 我们的 后面。
•
7、心急吃不了热汤圆。
•
8、你可以很有个性，但某些时候请收 敛。
•
9、只为成功找方法，不为失败找借口 (蹩只要下定决心克服恐惧，便几乎 能克服 任何恐 惧。因 为，请 记住， 除了在 脑海中 ，恐惧 无处藏 身。-- 戴尔． 卡耐基 。
相关主题
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肝脏安全性
肌肉安全性
他汀相关安全 性问题
癌症
肾脏安全性
新发糖尿病
肝脏安全性
他汀类肝脏不良事件：主要表现为肝酶升高
肝酶升高水平 1-3xULN >20% (临床试验结果) <1%（常规剂量他汀治疗） >3xULN 2%-3%（大剂量他汀治疗） 发生率
ALT>5xULN（PPP） ALT>9xULN（PPP）
结论：对于高危患者，基线肝酶轻微升高不是强 化他汀治疗的障碍
European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134
FDA: 最新修改调脂药说明书 (2012,2,28)
包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extendedrelease), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).
0 36 6 12 18 24 30
月
月 月
Athyros VG, et al. Lancet. 2010;376:1916–1922
同样，2013 ESC年会公布IDEAL肝功能亚组分析 评估基线ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治疗的影响
• •
IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基线ALT记录 其中7782 (87.8%) 例ALT正常， 1081 (12.2%) 例ALT高 于正常上限 评估基线ALT升高者强化阿托伐他汀治疗与ALT正常者相比， 对主要CV事件的影响（包括CHD死亡、非致死性MI、心跳 骤停复苏或卒中）
Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C
临床工作中对基础肝功能异常 的患者能否使用他汀治疗？
GREACE肝功能亚组分析
入选患者 (n=437)
CHD+轻中度肝功能不全 ALT或AST升高<3 ×ULN 主要为非酒精性脂肪肝 (NAFLD, 超声确诊) 除外酒精滥用、乙肝、 丙肝、威尔森氏病、自 身免疫性肝病等引起的 肝功能异常
P=0.07
肝功能检查异常包括： •≥2次的AST 或 ALT > 3 XULN •≥2次的ALT > 3 XULN •1次AST 和 ALT > 3 XULN
Pharmacotherapy 2004;24(5):584–591
•1次AST 或 ALT 3 XULN •1次 ALT > 3 XULN •任意转氨酶异常< 3 XULN
件发生率
10.49%
多因素模型分析肌肉不良事件的相关风险因素
• 与肌肉风险增加显著相关的因素包括：肌痛史，原因不明抽筋史、CK升高史、肌 肉症状家族史、存在甲减 • 与肌肉风险降低显著相关的因素包括：他汀治疗超过3个月、抗抑郁药治疗 • 辛伐他汀肌损害风险最高
Cardiovascular Drugs and Therapy 19 403–414 2005
PRR
阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当
入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀 10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性
Athyros VG, et al. Lancet. 2010;376:1916–1922
阿托伐他汀 显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能
阿托伐他汀治疗组(n=227)
γ -谷氨酰转移 谷丙转氨酶 谷草转氨酶
他汀未治疗 (n=210)
P=0.00 1 P=0.00 3 P=0.01
与基线相比，三组P<0.0001
1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;
他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑 ! ,应 2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降 /健忘/思维混乱/智力障碍等
咨询医师;
3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13); 4, 禁止与CYP3A4抑制剂 、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真
菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;
/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
他汀引起肝酶升高的特点 ----孤立的一过性的升高，长期预后良好
常见于开始服用 或增加剂量后12 周以内 减量/停药, 肝酶多能恢复正常 即使不调整剂量， 70%可自行下降 (一过性肝酶异常)
他汀相关 肝酶异常
继续使用他汀,至今 尚无引起肝衰竭的 报道
中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期
无证据表明他汀与 肝损伤及肝衰竭有 关
他汀肝脏安全性：总结
总的来说：
• 服用他汀药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障 碍。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。
2007《中国成人血脂异常防治指南》的肝脏安全性管理推荐：
….瑞舒伐他汀在亚裔人群中推荐起始剂量 为5mg，40mg禁用于亚裔人群….
CRESTOR SmPC May 2013 available at /emc/document.aspx?documentid=11976#
他汀治疗的安全性问题有哪些？
结果：阿托伐他汀显著降低NAFLD 患者的心血管终点事件
68%
P=0.007 4 未接受他汀
心血管终点事件数/100病人年
（p<0.001）
（p<0.001）
39%
接受他汀（主 要是阿托伐他 汀）
肝功能受损组
肝功能正常组
心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、UA 和充血性心衰）、或卒中
孤立性肝源性转氨酶升高 ≠ 肝脏损害
美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组： “只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不 代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。 某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因 不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力 学效应。”
肝酶升高不是肝脏功能受损的指标，胆红素升高更 有意义，临床中更应关注胆红素水平
– 在启用他汀类药物时，要检测肝转氨酶（AST、ALT） – 轻度转氨酶升高（<3XULN）不看做是他汀治疗的禁忌症 – 他汀治疗中发现转氨酶升高超过3XULN ，减少他汀类药物剂量常 可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物 后，转氨酶常不一定再次升高
1 Circulation 2002;106;1024-1028; 2 中国成人血脂异常防治指南 3立普妥说明书
系统性回顾： 评估中低剂量他汀引起各种肌损害的比例
20项随机对照研究的系统性回顾
发生率（/100,000） 肌痛 肌炎 横纹肌溶解 190 5 1.6
Am J Cardiol. 2006 Apr 17;97(8A):52C-60C.
PRIMO研究： 评估大剂量他汀引起的肌损害
入选法国7924例接受大剂量他汀治疗的高脂血症患者，总体骨骼肌不良事
2011FDA不良事件报告系统数据 客观看待他汀间肌肉安全性差异
• 2011年12月,京都大学 Sakaeda T教授等发布了一项数据挖分析研究 报告，对2004-2009 年间的FDA 不良反应事件报告系统数据库（AERS） 进行分析，评估了4种常用他汀的肌肉和肾脏安全性，并尝试确定相关性 的级别; • 其评价指标包括比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）、信息成分 （IC）和经验贝叶斯几何平均值（EBGM），可较敏感地挖掘和识别出 庞大的药品ADR自发报告原始数据库中,报告频率较高的不良事件或安全 信号;
肌肉安全性
他汀引起骨骼肌损害的分类
他汀造成骨骼肌损害分类
肌痛 肌肉疼痛或无 力，伴或不伴 肌酶升高。
肌病 肌酶升高大于 10倍正常上限 ，伴随肌肉症 状。
横纹肌溶解 肌酶升高，往 往大于10倍上 限，伴随肌酐 升高。
Am J Cardiol. 2006 Apr 17;97(8A):52C-60C.
获益与安全如何兼顾？ —他汀安全性最新解析
讲者： 单位：
他汀类药物的偶然发现： 开启了药物抗动脉粥样硬化的序曲
1976年，日本生化学家Akira Endo试图寻找一种新的抗 生素。在研究真菌代谢与胆固醇合成关系的过程中，首次 从桔青霉菌(Penicillium Citrinum)提取液中获得美伐他 汀(Mevastatin)，开启了他汀时代的序曲
2011 FDA不良事件报告数据分析 发现他汀肌肉安全性存在差异
• 瑞舒伐他汀与肌痛强相关 • 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 • 阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件风险相对较低
Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124
0.5%
0.2%
他汀治疗引起的肝衰竭病例罕见 （发生风险：1例/每百万患者年,与普通人群相似）
Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C
荟萃分析：常规剂量他汀治疗的肝酶升高发 生率很低，且与安慰剂相似
入选13项随机、安慰剂对照试验，共49,275例他汀治疗患者
肌肉安全性
他汀相关安全 性问题
癌症
肾脏安全性
新发糖尿病
肝脏安全性
他汀类肝脏不良事件：主要表现为肝酶升高
肝酶升高水平 1-3xULN >20% (临床试验结果) <1%（常规剂量他汀治疗） >3xULN 2%-3%（大剂量他汀治疗） 发生率
ALT>5xULN（PPP） ALT>9xULN（PPP）
结论：对于高危患者，基线肝酶轻微升高不是强 化他汀治疗的障碍
European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134
FDA: 最新修改调脂药说明书 (2012,2,28)
包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extendedrelease), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).
0 36 6 12 18 24 30
月
月 月
Athyros VG, et al. Lancet. 2010;376:1916–1922
同样，2013 ESC年会公布IDEAL肝功能亚组分析 评估基线ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治疗的影响
• •
IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基线ALT记录 其中7782 (87.8%) 例ALT正常， 1081 (12.2%) 例ALT高 于正常上限 评估基线ALT升高者强化阿托伐他汀治疗与ALT正常者相比， 对主要CV事件的影响（包括CHD死亡、非致死性MI、心跳 骤停复苏或卒中）
Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C
临床工作中对基础肝功能异常 的患者能否使用他汀治疗？
GREACE肝功能亚组分析
入选患者 (n=437)
CHD+轻中度肝功能不全 ALT或AST升高<3 ×ULN 主要为非酒精性脂肪肝 (NAFLD, 超声确诊) 除外酒精滥用、乙肝、 丙肝、威尔森氏病、自 身免疫性肝病等引起的 肝功能异常
P=0.07
肝功能检查异常包括： •≥2次的AST 或 ALT > 3 XULN •≥2次的ALT > 3 XULN •1次AST 和 ALT > 3 XULN
Pharmacotherapy 2004;24(5):584–591
•1次AST 或 ALT 3 XULN •1次 ALT > 3 XULN •任意转氨酶异常< 3 XULN
件发生率
10.49%
多因素模型分析肌肉不良事件的相关风险因素
• 与肌肉风险增加显著相关的因素包括：肌痛史，原因不明抽筋史、CK升高史、肌 肉症状家族史、存在甲减 • 与肌肉风险降低显著相关的因素包括：他汀治疗超过3个月、抗抑郁药治疗 • 辛伐他汀肌损害风险最高
Cardiovascular Drugs and Therapy 19 403–414 2005
PRR
阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当
入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀 10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性
Athyros VG, et al. Lancet. 2010;376:1916–1922
阿托伐他汀 显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能
阿托伐他汀治疗组(n=227)
γ -谷氨酰转移 谷丙转氨酶 谷草转氨酶
他汀未治疗 (n=210)
P=0.00 1 P=0.00 3 P=0.01
与基线相比，三组P<0.0001
1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;
他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑 ! ,应 2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降 /健忘/思维混乱/智力障碍等
咨询医师;
3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13); 4, 禁止与CYP3A4抑制剂 、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真
菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;
/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
他汀引起肝酶升高的特点 ----孤立的一过性的升高，长期预后良好
常见于开始服用 或增加剂量后12 周以内 减量/停药, 肝酶多能恢复正常 即使不调整剂量， 70%可自行下降 (一过性肝酶异常)
他汀相关 肝酶异常
继续使用他汀,至今 尚无引起肝衰竭的 报道
中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期
无证据表明他汀与 肝损伤及肝衰竭有 关
他汀肝脏安全性：总结
总的来说：
• 服用他汀药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障 碍。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。
2007《中国成人血脂异常防治指南》的肝脏安全性管理推荐：
….瑞舒伐他汀在亚裔人群中推荐起始剂量 为5mg，40mg禁用于亚裔人群….
CRESTOR SmPC May 2013 available at /emc/document.aspx?documentid=11976#
他汀治疗的安全性问题有哪些？
结果：阿托伐他汀显著降低NAFLD 患者的心血管终点事件
68%
P=0.007 4 未接受他汀
心血管终点事件数/100病人年
（p<0.001）
（p<0.001）
39%
接受他汀（主 要是阿托伐他 汀）
肝功能受损组
肝功能正常组
心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、UA 和充血性心衰）、或卒中
孤立性肝源性转氨酶升高 ≠ 肝脏损害
美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组： “只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不 代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。 某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因 不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力 学效应。”
肝酶升高不是肝脏功能受损的指标，胆红素升高更 有意义，临床中更应关注胆红素水平
– 在启用他汀类药物时，要检测肝转氨酶（AST、ALT） – 轻度转氨酶升高（<3XULN）不看做是他汀治疗的禁忌症 – 他汀治疗中发现转氨酶升高超过3XULN ，减少他汀类药物剂量常 可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物 后，转氨酶常不一定再次升高
1 Circulation 2002;106;1024-1028; 2 中国成人血脂异常防治指南 3立普妥说明书
系统性回顾： 评估中低剂量他汀引起各种肌损害的比例
20项随机对照研究的系统性回顾
发生率（/100,000） 肌痛 肌炎 横纹肌溶解 190 5 1.6
Am J Cardiol. 2006 Apr 17;97(8A):52C-60C.
PRIMO研究： 评估大剂量他汀引起的肌损害
入选法国7924例接受大剂量他汀治疗的高脂血症患者，总体骨骼肌不良事
2011FDA不良事件报告系统数据 客观看待他汀间肌肉安全性差异
• 2011年12月,京都大学 Sakaeda T教授等发布了一项数据挖分析研究 报告，对2004-2009 年间的FDA 不良反应事件报告系统数据库（AERS） 进行分析，评估了4种常用他汀的肌肉和肾脏安全性，并尝试确定相关性 的级别; • 其评价指标包括比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）、信息成分 （IC）和经验贝叶斯几何平均值（EBGM），可较敏感地挖掘和识别出 庞大的药品ADR自发报告原始数据库中,报告频率较高的不良事件或安全 信号;
肌肉安全性
他汀引起骨骼肌损害的分类
他汀造成骨骼肌损害分类
肌痛 肌肉疼痛或无 力，伴或不伴 肌酶升高。
肌病 肌酶升高大于 10倍正常上限 ，伴随肌肉症 状。
横纹肌溶解 肌酶升高，往 往大于10倍上 限，伴随肌酐 升高。
Am J Cardiol. 2006 Apr 17;97(8A):52C-60C.
获益与安全如何兼顾？ —他汀安全性最新解析
讲者： 单位：
他汀类药物的偶然发现： 开启了药物抗动脉粥样硬化的序曲
1976年，日本生化学家Akira Endo试图寻找一种新的抗 生素。在研究真菌代谢与胆固醇合成关系的过程中，首次 从桔青霉菌(Penicillium Citrinum)提取液中获得美伐他 汀(Mevastatin)，开启了他汀时代的序曲
2011 FDA不良事件报告数据分析 发现他汀肌肉安全性存在差异
• 瑞舒伐他汀与肌痛强相关 • 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 • 阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件风险相对较低
Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124
0.5%
0.2%
他汀治疗引起的肝衰竭病例罕见 （发生风险：1例/每百万患者年,与普通人群相似）
Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C
荟萃分析：常规剂量他汀治疗的肝酶升高发 生率很低，且与安慰剂相似
入选13项随机、安慰剂对照试验，共49,275例他汀治疗患者