慢性乙型肝炎的临床免疫学特点和免疫治疗研究的现状

下降趋势。
２．ＨＢＶ感染的特异性免疫应答影响临床转归：人体针对ＨＢＶ的特异性免疫应答包括细胞免疫和体液免 疫两个方面。在体液免疫中，ＨＢｃＡｇ—ＩｇＭ是早期感染的一个标志，而针对ＨＢｅＡｇ和ＨＢｓＡｇ抗体的出现标志 着感染朝有利的方向转化，ＨＢｓＡｇ特异性的抗体能中和病毒，调节保护性免疫，ＨＢｃＡｇ特异性ＩｇＧ和ＨＢｓＡｇ 特异性的抗体在疾病恢复后可维持终生。但急性或慢陛ＨＢＶ感染均有较强和持续性的抗体反应。 在细胞免疫中，Ｔ淋巴细胞免疫尤其是细胞毒性Ｔ淋巴细胞（ＣＴＬ）反应在病毒清除中起主要的作用。急 性自限性乙型肝炎患者体内如外周血中，针对ＨＢＶ多个抗原的Ｔ淋巴细胞反应很强，这些反应包括受主要组 织相容性复合物（ＭＨＣ）一Ⅱ类抗原限制的ＣＤ４Ｔ淋巴细胞和受ＭＨＣ—Ｉ类抗原限制的ＣＤ８Ｔ淋巴细胞。
转归或治疗干预后的转归又各自不同。在临床上，急性自愈陛乙型肝炎和１％～２％的慢ｌ生乙型肝炎患者不仅能
够自发清除ＨＢＶ，还能够建立起长期的免疫保护。然而，持续的ＨＢＶ复制、肝脏病理变化、机体抗ＨＢＶ免
疫功能紊乱是慢陛乙型肝炎重要的临床特征，具体表现如大多数慢性乙型肝炎患者体内存在持续性ＨＢＶ复制，
伴随病毒特勇陛ＣＤ８ Ｔ淋巴细胞功能损伤、树突状细胞的功能缺陷、调节性Ｔ淋巴细胞增多、免疫抑制性途径 异常活跃，同时肝组织中大量非特异性淋巴细胞浸润，导致肝脏组织炎症和肝细胞坏死，甚至发生肝纤维化等 病理变化，驱动着ｑ巨Ｉ生肝炎肝硬化肝癌”的进展。
一肝一。
体内功能最强的抗原提呈细胞，能够刺激初 始Ｔ淋巴细胞增殖，是机体免疫应答的发起 者，在诱导机体免疫应答中处于极其重要的 地位。
（２）Ｔｒｅｇｓ（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ
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圈１乙型肝炎的临床进展和抗病治疗
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ｃｅｌｌｓ）
是机体最重要的免疫调节细胞，具有抑制免 疫反应、炎症和免疫损伤等功能，约占正常
６
Ｔ淋巴细胞等，都可能在ＨＢＶ感染过程的某
个阶段活跃地发挥作用，全面揭示这些细胞在疾病进展、临床转归与治疗疗效的作用，将有助于对疴隋的诊断
其中机体的免疫应答反应不仅能够控制病毒复制和清除病毒，而且还参与慢『生乙型肝炎的致病过程，是决定慢
性乙型肝炎临床转归和治疗疗效的重要因素。 慢性乙型肝炎治疗目的是最大限度地长期抑制或清除病毒，延缓或阻止疾病进展。理想的抗病毒治疗会经 历三个阶段的重要变化：（１）病毒载量降低到检测水平之下，血清ＡＬＴ恢复到正常水平；（２）发生ＨＢｅａｇ血 清学转换；（３）发生ＨＢｓＡｇ血清学转换。临床匕对抗病毒治疗产生完全应答的患者，至少表现为ＨＢｅＡｇ血清 转换，而ＨＢｓＡｇ血清学转换则是抗病毒治疗的最高目标。可以认为第一阶段变化主要是通过抗病毒药物来实 现的；而第二和第三阶段的变化，除了抗病毒药物继续发挥抑制病毒复制作用之外，机体的免疫应答承担了进 一步清除病毒抗原和ｃｃｃＤＮＡ的重任。而造成目前治疗难度大的主要原因有两点，一是尚无能够彻底清除ＨＢＶ
专题报告
慢性乙型肝炎的临床免疫学特点 和免疫治疗研究的现状
北京，解放军第三。二医院生物治疗研究中心（１０００３９）
王福生
一、ＨＢＶ感染的免疫应答和临床转归
１．ＨＢＶ感染的天然免疫应答特点：ＨＢＶ感染人体后存在较长的潜伏期，４～８周后病毒开始大量复制， 此后的１～２周病毒量可达到１０９～１０１０拷贝／ｒｒｄ，期间大部分肝细胞被病毒感染。天然免疫在此期间起重要 的作用。在感染初期的几分钟到几小时内，自然杀伤细胞（ＮＫ细胞）、自然杀伤Ｔ细胞（ＮＫＴ细胞）即可分 泌干扰素（ＩＦＮ）Ｙ，杀死被ＨＢＶ感染的肝细胞，而且天然免疫在病毒清除过程中的效率非常高，能清除复制 高峰期８０％的病毒，而后才出现抗原特异性ＣＤ８ Ｔ淋巴细胞作用和肝损伤。许多研究证实，在ＨＢＶ急性感染 的开始阶段，ＩＦＮ Ｙ的产生和维持由ＮＫ和ＮＫＴ细胞完成，ＮＫＴ细胞可通过直接的抗原识别、应急信号的表 达或者ＤＣ的作用得到活化。不同的是慢性乙型肝炎患者机体天然免疫的功能较低下，ＮＫ／ＮＫＴ细胞的功能呈
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目２
持续的病毒复制、肝脏的病理学改变和机体
抗ＨＢＶ免疫应答水平的低下是ＨＢＶ抗病毒治 疗过程中的三座“大山”，根据目前的研究和临 床观察结果．我们提出“爬坡假说”（幽２）。慢 性乙型肝炎的抗病毒活疗需要跨越三座“大山” 才有可能使患者恢复到健康状态。根据这三座大
人外周血ＣＩＮＴ淋巴细胞的踹～１０％。调
查发现急性乙型肝炎患者外周血Ｔｒｅｇ频率 在恢复期较急性期明显升高，在痊愈后又恢
复至正常水平，提示Ｔｒｅｇ与ＨＢＶ感染所导致的免疫耐受有关。慢性乙型肝炎患者外周血Ｔｒｅｇ频率明显高于 急性乙型肝炎患者，肝脏内Ｔｒｅｇ频率也显著增加。慢Ｉ生乙型肝炎患者外周血Ｔｒｅｇ频率与病毒载量呈正相关。 （３）ＰＤ—ｌ／ＰＤ－Ｌ１抑制性途径在调节病毒特异性ＣＤ８ Ｔ淋巴细胞功能方面起重要的作用。我们的研究发 现在ＨＢＶ急性肝炎发病过程中，伴随着血浆ＡＬＴ的一过陛升高，外周ＨＢＶ特异｜生ＣＴＬ细胞上ＰＤ一１分子的 表达也一过性升高（急性期升高，恢复期下降），ＰＤ－１表达与ＡＬＴ水平“形影不离”；而在ＨＢＶ急性肝衰竭 发病过程中，相对于血浆ＡＬｌ、升高，ＰＤ－１表达却“姗姗来迟”；但在ＨＢＶ慢性肝炎体内，ＨＢＶ特异性ＣＴＬ 细胞表面持续陛高表达ＰＤ－１分子。 （４）Ｔｈｌ７细胞（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１７－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｃ１ＮＴ Ｃｅｌｌｓ）是最近鉴定出的ＣＤ４Ｔ淋巴细胞亚群，具有促进 炎症反应和加剧免疫损伤等功能。通过对慢性乙型肝炎患者外周血的分析，发现Ｔｈｌ７细胞的数量不但显著高
第八届全国肝脏疾病临床学术大会
因此了解乙型肝炎患者抗病毒免疫应答 的状态将有助于深入了解乙型肝炎发病的免 疫学机制以及决定疾病转归和疗效的重要因 素，为此，在过去的１０年里，我们实验室 试着解答在疾病进展和治疗过程中关键的免 疫细胞的变化规律。 （１）树突状细胞（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ）是人
ＣＤ８Ｔ细胞反应可针对ＨＢＶ多个抗原的表位，包括Ｃ、Ｐ、Ｅ蛋白。辅助陛Ｔ淋巴细胞反应可针对Ｃ和Ｐ蛋
白的多个表位。而ＨＢＶ感染慢陛化的结果是肝内和外周血ＣＤ４的辅助性Ｔ淋巴细胞和ＣＤ８ ＣＴＬ数量的不断 降低，不能或很少产生保护性抗体。慢性ＨＢＶ感染者体内有大量的病毒抗原可删除或使体内的Ｔ淋巴细胞和 Ｂ淋巴细胞发生免疫耐受。 虽然慢性肝炎外周血ＨＢＶ特异性的Ｔ淋巴细胞免疫反应很弱或不能被检测出，但仍然能够从肝脏活检组 织内分离和扩增到ＨＢＶ特异性Ｔ淋巴细胞克隆，肝内持续的Ｔ淋巴细胞及非特异性炎症细胞的浸润与进行 性的炎症坏死肝损害有关，肝内炎陛白细胞浸润的程度是艮｜生肝脏炎症严重程度的标志，除ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞、 ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞外，Ｂ淋巴细胞在肝内聚集，并在汇管区、肝窦形成淋巴滤泡，推测这些ＨＢＶ特异性的细胞 免疫反应较弱，虽然不能完全清除被ＨＢＶ感染的肝细胞，但可以损害部分被ＨＢＶ感染的肝细胞。 ３．抗ＨＢＶ免疫与疾病进程：尽管ＨＢＶ在肝细胞内复制但病毒本身并不造成肝脏细胞的破坏，越来越多 的证据表明肝脏的损伤是免疫系统介导的（持续的炎症反应和活化的各种免疫细胞）。ＨＢＶ感染引起的肝脏疾 病具有多种表现（图１），按照病程将其分为急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎、肝硬化和肝细胞癌；同时患者自然
Ｄｃ疫苗、免疫调节剂治疗（如ＩＦＮａ、胸腺肽等）以及治疗性疫苗（如ＤＮＡ疫莆）等。
于健康对照组，而且Ｔｈｌ７细胞的比例与ＡＭ、水平、病毒载量明显正相关；此外，Ｔｈｌ７细胞的比例在慢加急
性肝衰竭病人外周血内进一步升高。重要的是，慢性乙型肝炎患者肝脏中Ｔｈｌ７细胞大量浸润，与肝脏病理分 级显著正相关。这些发现提示Ｔｈｌ７细胞与肝损伤有关。 可见，天然免疫和特异性免疫中的具有不同功能的免疫细胞参与机体的抗ＨＢＶ免疫，除上述细胞之外， 其他重要的天然免疫细胞，如自然杀伤性细胞、单核细胞、ｙ 和预测，并为可能的免疫治疗提供理论基础。 二、抗病毒治疗的“爬坡假说”和免疫调节治疗 慢性ＨＢＶ感染过程中，机体免疫状态、ＨＢＶ以及肝脏三大因素相互影响，共同影响着疾病的进展和转归，
ｃｃｃＤＮＡ的有效药物ｔ二是宿主免疫系统发生免疫耐受或失能。ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ稳定地盯在于肝细胞桉中，现有 的核苷类似物只能清除循环中的ＩＩＢＶ ＤＮＡ，而对肝细胞核中的ｃｃｃＤＮＡ毫无作用，ｏＪｃＤＮＡ的清除晟终只能 由免碴系统潦完成．也就是说，只有在持续抑制精毒复制的基础上，通过ＨｆⅣ特异性ＣＤｇＴ淋巴细胞（ｃ１１．）
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药物治疗
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山舶持点，针对性地开展三个上面的治疗：即抗
病毒治疗（最好包括抑制ＨＢＶ复制和抗原合成 阿千方面ｊ，保护月Ｆ脏活疗（田断肝脏炎症反应 和纤维化的进程等）和免疫调节治疗。
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目前㈤麓上进行的慢性已型肝炎免疫词书治疗的方法主要有多种细胞网子诱导的杀伤细胞（ＣＩＫ）治疗
和细胞因子诱导受病毒感染的肝细胞发生凋亡， 从而耗竭（＿）ｃｃＤＮＡ储备，４能获得持续病毒学应
答和最终的病聋清除。此外．慢性乙型肝炎患 者的免疫系统存在着免疫耐受，因而免疫系统无 法有效清除病毒，导致感染持续存在。只冉打破 机体的免｛整耐受状态，有效澈活免疫最统，才能 获得良好的疗效。因此，通过免度调节治疗打破 机体免疫耐受，有效激活免疫系统，对于控制 ＨＢＶ感染非常重要。研究证实．自身免疫功能 的溉复或进行有救地免疫治疗最有可能担当起完 全清除１ＩＢＶ的重任。