药物性肝病医学课件.ppt
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药物性肝损伤研究进展PPT课件
血液灌流
利用吸附剂的吸附作用，清除患者血液中的毒性物质和炎症介质， 达到治疗目的。
连续性血液净化
通过连续性血液净化技术，可持续清除患者体内的毒性物质和炎症介 质，维持内环境稳定，有助于改善患者的预后。
05
药物性肝损伤预防措施
合理用药原则及规范
严格遵守医嘱
患者应严格按照医生的指示使用药物，包括剂量、用药时间和方 式等。
药物代谢酶的多样性
肝脏中存在多种药物代谢酶，如细胞色素P450酶系统等，它们对药物的代谢速度和毒性产生影 响。
药物代谢产物的毒性
某些药物代谢产物可能对肝细胞产生毒性作用，导致肝细胞损伤或死亡。
药物对肝细胞毒性作用
直接毒性作用
01
一些药物或其代谢产物可直接对肝细胞产生毒性作用
，如破坏细胞膜结构、抑制细胞呼吸链等。
。
03
04
凝血功能检查
药物性肝损伤可影响凝血因 子合成，导致凝血功能异常 ，如凝血酶原时间（PT）
延长等。
影像学检查
如B超、CT、MRI等，可观 察肝脏形态、大小、回声等 改变，辅助诊断药物性肝损
伤。
鉴别诊断与分型
鉴别诊断
需与其他原因引起的肝损伤进行鉴别，如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等。
分型
根据病程长短可分为急性和慢性药物性肝损伤；根据受损靶细胞类型可分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。
04
药物性肝损伤治疗策略
停用致损药物及对症治疗
立即停用致损药物
一旦确诊或怀疑药物性肝损伤，应立 即停用有关药物或可疑药物，以避免 肝损伤进一步加重。
对症治疗
根据患者的临床症状和体征，采取相 应的对症治疗措施，如退热、止痛、 抗过敏等，以缓解患者的痛苦。
利用吸附剂的吸附作用，清除患者血液中的毒性物质和炎症介质， 达到治疗目的。
连续性血液净化
通过连续性血液净化技术，可持续清除患者体内的毒性物质和炎症介 质，维持内环境稳定，有助于改善患者的预后。
05
药物性肝损伤预防措施
合理用药原则及规范
严格遵守医嘱
患者应严格按照医生的指示使用药物，包括剂量、用药时间和方 式等。
药物代谢酶的多样性
肝脏中存在多种药物代谢酶，如细胞色素P450酶系统等，它们对药物的代谢速度和毒性产生影 响。
药物代谢产物的毒性
某些药物代谢产物可能对肝细胞产生毒性作用，导致肝细胞损伤或死亡。
药物对肝细胞毒性作用
直接毒性作用
01
一些药物或其代谢产物可直接对肝细胞产生毒性作用
，如破坏细胞膜结构、抑制细胞呼吸链等。
。
03
04
凝血功能检查
药物性肝损伤可影响凝血因 子合成，导致凝血功能异常 ，如凝血酶原时间（PT）
延长等。
影像学检查
如B超、CT、MRI等，可观 察肝脏形态、大小、回声等 改变，辅助诊断药物性肝损
伤。
鉴别诊断与分型
鉴别诊断
需与其他原因引起的肝损伤进行鉴别，如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等。
分型
根据病程长短可分为急性和慢性药物性肝损伤；根据受损靶细胞类型可分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。
04
药物性肝损伤治疗策略
停用致损药物及对症治疗
立即停用致损药物
一旦确诊或怀疑药物性肝损伤，应立 即停用有关药物或可疑药物，以避免 肝损伤进一步加重。
对症治疗
根据患者的临床症状和体征，采取相 应的对症治疗措施，如退热、止痛、 抗过敏等，以缓解患者的痛苦。
药物性肝损伤指南医学PPT
排除其他原因引起的肝 损伤。
评估方法
01
02
03
04
详细询问用药史
了解患者使用的药物种类、剂 量、使用时间等，以评估药物
与肝损伤的关联性。
肝功能检查
包括转氨酶、胆红素、白蛋白 等指标，以评估肝脏损伤程度
。
影像学检查
如超声、CT或MRI等，有助 于了解肝脏形态和结构。
病理学检查
对于病因不明或严重肝损伤患 者，可能需要通过肝穿刺活检
的研发、生产和销售。
强化监管力度
加强对药品市场的监管，确保药品 质量和安全。
落实责任追究
对于因药品质量问题导致的肝损伤 事件，应追究相关责任人的法律责 任。
药物性肝损伤的科研
05
进展与展望
科研现状
药物性肝损伤的流行病学研究
01
通过对不同地区和人群的药物性肝损伤发生情况进行调查，了
解其流行病学特征。
药物性肝损伤指南
目录
• 药物性肝损伤概述 • 药物性肝损伤的诊断与评估 • 药物性肝损伤的治疗与管理 • 药物性肝损伤的预防与控制 • 药物性肝损伤的科研进展与展望
药物性肝损伤概述
01
定义与分类
定义
药物性肝损伤是指在使用某种或 多种药物后，肝脏受到的损害或 异常反应。
分类
药物性肝损伤可分为急性、慢性 、胆汁淤积性和混合性肝损伤。
发病机制
01
02
03
直接毒性
某些药物在体内代谢过程 中产生有害物质，直接对 肝脏造成损害。
免疫介导
药物作为半抗原与体内蛋 白质结合，形成全抗原， 引发免疫反应导致肝损伤。
代谢异常
药物干扰肝细胞正常代谢， 导致能量生成不足和毒性 代谢产物的积累。
药物性肝损伤的诊断和治疗 ppt
修复肝细胞
增加胆汁的 流动和排泄
转丙氨基 转硫基 半胱
氨酸
促进肝细胞复制、 组织再生
牛磺酸 谷胱甘肽 硫酸盐
-
IL 10
抗氧化
TNF α
炎症 纤维化
胆汁摄取
胆汁分泌
胆汁酸
退黄 保肝
解毒 保肝
16
腺苷蛋氨酸具有多重作用机制
硫普罗宁
磷脂酰胆碱
还原型谷胱甘肽
甘草甜素制剂
腺苷蛋氨酸
茵栀黄、苦黄 机制不详？
药物性肝损伤的诊断和治疗
-
1
HZBY-XMX-PIM-2013-V2-1
药物性肝损伤发病率高
世界范围内，每年药物性肝损的发病率为13.9/100000-24.0/1000001 美国：药物性肝病发生率约占急性肝功能衰竭的13%1 我国：药物性肝病发生率占急性肝炎住院病例的10%2
1.Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249- -257.
11
什么是保肝？？？
血液、肿瘤科 消化科 普外科，肝胆外科 感染科
预防肝功能损害 延缓肝病进程 保护肝细胞 恢复肝功能指标
2020/5/3
-
12
什么是血液科的保肝？？？
有肝病既往史 未发生DILI 发生DILI
保肝
保护肝细胞，恢复肝功 预防肝功能损害 恢复肝功能指标
血液科-我的学科我做主
2020/5/3
-
10
Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.
药物性肝损伤可采用多种的治疗措施
• 重症患者出现肝 功能衰竭时，建 议采用人工肝或 紧急肝移植治疗
增加胆汁的 流动和排泄
转丙氨基 转硫基 半胱
氨酸
促进肝细胞复制、 组织再生
牛磺酸 谷胱甘肽 硫酸盐
-
IL 10
抗氧化
TNF α
炎症 纤维化
胆汁摄取
胆汁分泌
胆汁酸
退黄 保肝
解毒 保肝
16
腺苷蛋氨酸具有多重作用机制
硫普罗宁
磷脂酰胆碱
还原型谷胱甘肽
甘草甜素制剂
腺苷蛋氨酸
茵栀黄、苦黄 机制不详？
药物性肝损伤的诊断和治疗
-
1
HZBY-XMX-PIM-2013-V2-1
药物性肝损伤发病率高
世界范围内，每年药物性肝损的发病率为13.9/100000-24.0/1000001 美国：药物性肝病发生率约占急性肝功能衰竭的13%1 我国：药物性肝病发生率占急性肝炎住院病例的10%2
1.Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249- -257.
11
什么是保肝？？？
血液、肿瘤科 消化科 普外科，肝胆外科 感染科
预防肝功能损害 延缓肝病进程 保护肝细胞 恢复肝功能指标
2020/5/3
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12
什么是血液科的保肝？？？
有肝病既往史 未发生DILI 发生DILI
保肝
保护肝细胞，恢复肝功 预防肝功能损害 恢复肝功能指标
血液科-我的学科我做主
2020/5/3
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10
Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.
药物性肝损伤可采用多种的治疗措施
• 重症患者出现肝 功能衰竭时，建 议采用人工肝或 紧急肝移植治疗
抗炎保肝药在肝病临床中的应用ppt课件
ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用1， ALT越高，提示病情越重2 ALT>2XULN是慢性肝炎抗病毒治疗的指征之一1 ALT和AST复常是慢性肝炎的治疗应答重要指标之一1 ALT持续或反复升高的CHB患者，发生肝硬化、肝功能失代偿和肝癌的危险性显著高于ALT水平持续正常或虽有波动但能恢复正常的患者3,4,5,6,7
*
为什么甘草酸在抗炎保肝药物中最受重视？
甘草酸有明确的抗炎保肝作用（以组织学改善和ALT/AST稳定双降为特点） 联苯双酯以ALT降低为特点，而对组织学改善和AST降低不明显，且反弹率高 双环醇资料有限，有待进一步研究 水飞蓟素类的抗炎保肝作用以解毒为主，而ALT/AST稳定双降不突出
*
甘草的秘密—天然甘草酸
*
急性病毒性肝炎保肝药物的应用
急性病毒性肝炎在加强一般和支持疗法的基础上，可加用抗炎保肝药 急性丙型病毒性肝炎需用peg- 或普通α干扰素联合利巴韦林治疗；如有黄疸或ALT≥10× ULN， 应先用抗炎保肝及退黄药,至黄疸消退或(和)ALT<10×ULN ，及早加用抗病毒药
*
为什么抗HBV药物不能取代其他肝病药物？
*
肝纤维化和肝硬化是否可以逆转？
过去 vs 现在：从不可逆到可逆 肝纤维化是可逆的（reversible） 肝硬化是不可逆的（irreversible） 部分可逆的（partially reversible） Friedman（2006）：以“逆进展（regression）”代替“逆转（reversion）” - “逆转”一词过于肯定，而“逆进展”则较为委婉 - 纤维化治疗含义更为宽泛（包括保肝治疗）
*
第二代 以β体为主的复方甘草酸苷
30%
第三代 以α体为主的甘利欣
*
为什么甘草酸在抗炎保肝药物中最受重视？
甘草酸有明确的抗炎保肝作用（以组织学改善和ALT/AST稳定双降为特点） 联苯双酯以ALT降低为特点，而对组织学改善和AST降低不明显，且反弹率高 双环醇资料有限，有待进一步研究 水飞蓟素类的抗炎保肝作用以解毒为主，而ALT/AST稳定双降不突出
*
甘草的秘密—天然甘草酸
*
急性病毒性肝炎保肝药物的应用
急性病毒性肝炎在加强一般和支持疗法的基础上，可加用抗炎保肝药 急性丙型病毒性肝炎需用peg- 或普通α干扰素联合利巴韦林治疗；如有黄疸或ALT≥10× ULN， 应先用抗炎保肝及退黄药,至黄疸消退或(和)ALT<10×ULN ，及早加用抗病毒药
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为什么抗HBV药物不能取代其他肝病药物？
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肝纤维化和肝硬化是否可以逆转？
过去 vs 现在：从不可逆到可逆 肝纤维化是可逆的（reversible） 肝硬化是不可逆的（irreversible） 部分可逆的（partially reversible） Friedman（2006）：以“逆进展（regression）”代替“逆转（reversion）” - “逆转”一词过于肯定，而“逆进展”则较为委婉 - 纤维化治疗含义更为宽泛（包括保肝治疗）
*
第二代 以β体为主的复方甘草酸苷
30%
第三代 以α体为主的甘利欣
甘美药肝幻灯--整理
1992年美国FDA发布的有关手性药物的指导 原则。并将拆分手性药物而获得单一异构体 视为与原有药物完全不同的物质。
手性药物研究的兴起
2001年诺贝尔化学奖得主
威廉· 诺尔斯
野依良治
巴里· 夏普莱斯
由于他们在手性物质催化和氢化领域的贡献，如今许多 手性化合物的单一异构体可以方便的合成或者拆分出来， 这成为化学领域几十年来最重要的发现之一。
美能
甘草酸家族最新一代——天晴甘美
通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美 天然甘草酸的手性差向异构 体镁盐，两种保肝成分的 全 新组合。 肝脏靶向性更高，作用更快 多重保肝机制。 更有效地防治各类肝损伤
天晴甘美（异甘草酸镁注射液）
正大天晴公司历时8年精心研究，国家 863资助项目之一 近四年来保肝药物领域中唯一的一类新 药，拥有20年的化合物专利保护 全球首个保肝领域中的单一手性药物
天晴甘美具有更高的安全性
天晴甘美在Ⅱ期，Ⅲ期临床研究中均未出 现水钠储留、血压升高等假性醛固酮症的 不良反应，安全性优于对照组。
Ref:《异甘草酸镁新药申报资料》
甘美产品介绍
多功能肝细胞保护剂
药物性肝损伤 (DILI)
定义
药物性肝损伤Drug-Induced Liver Injury (DILI)是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其
n=10 ，** p<0.001与病理模型组比较
细胞修复 在药物性肝损伤中的重要作用
天晴甘美是多功能的肝细胞保护剂
天晴甘美是降低放化疗肝损伤 的最佳药物
全面干预药物性肝损的四个环节
天晴甘美简要处方资料
通 用 名：异甘草酸镁注射液
适 应 症：慢性病毒性肝炎的治疗。
药物性肝损伤案例ppt课件
1989年1月-2014年12月我国公开发表的有关唑类抗真菌药物致药物性肝 损伤的个案报道中9例氟康唑相关的肝损伤
6钟皎，裴泽军.中国药房，2015，27（11）:1496-1499.
氟康唑明确可引起肝损伤
氟康唑氯化钠注射液说明书：使用该药治疗过程中可发生轻度一过 性血清氨基转移酶升高，偶可出现肝毒性症状，尤其易发生于有严 重基础疾病的患者；与肝毒性药物合用、疗程两周以上或接受多倍 于常用剂量的本品时，可使肝毒性的发生率增高
• 入院第8日，尿涂片见真菌孢子+++（中等量），尿白细胞++，考 虑尿路感染，给予氟康唑氯化钠注射液（400mg qd）抗真菌治疗
• 入院第10日复查肝功见ALT 120.47U/L、AST 127.95U/L、γ-GGT 121.4U/L
3
肝损伤的原因分析
肝损伤与疾病的相关性 •患者既往多次入院治疗过程中未发现肝病及胆道相关病史，排除缺 血或循环系统问题引起的缺氧性肝病，考虑患者出现的肝损伤与原患 疾病等疾病因素相关性不大，重点评估是否由药物引起
• 入院诊断：1.急性脑梗死（右侧颈内动脉系统）；2.高血压病3期； 3.冠心病 心功能不全 心功能Ⅳ级；4.心律失常 房颤
2
治疗经过
• 患者入院后给予氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集，阿托伐他汀钙 片稳定斑块，丁苯酞保护线粒体，美托洛尔控制心率，呋塞米及螺 内酯减轻心脏负荷，去乙酰毛花苷强心，莫西沙星抗感染治疗
1例疑似氟康唑引起肝损伤的 病例分析
1
基本信息
• 患者男性，75岁 • 因发现其言语不清，左侧肢体活动不灵入院，当地医院查头CT示：
多发腔隙性脑梗塞；给予阿司匹林300mg口服后收入我院NICU
6钟皎，裴泽军.中国药房，2015，27（11）:1496-1499.
氟康唑明确可引起肝损伤
氟康唑氯化钠注射液说明书：使用该药治疗过程中可发生轻度一过 性血清氨基转移酶升高，偶可出现肝毒性症状，尤其易发生于有严 重基础疾病的患者；与肝毒性药物合用、疗程两周以上或接受多倍 于常用剂量的本品时，可使肝毒性的发生率增高
• 入院第8日，尿涂片见真菌孢子+++（中等量），尿白细胞++，考 虑尿路感染，给予氟康唑氯化钠注射液（400mg qd）抗真菌治疗
• 入院第10日复查肝功见ALT 120.47U/L、AST 127.95U/L、γ-GGT 121.4U/L
3
肝损伤的原因分析
肝损伤与疾病的相关性 •患者既往多次入院治疗过程中未发现肝病及胆道相关病史，排除缺 血或循环系统问题引起的缺氧性肝病，考虑患者出现的肝损伤与原患 疾病等疾病因素相关性不大，重点评估是否由药物引起
• 入院诊断：1.急性脑梗死（右侧颈内动脉系统）；2.高血压病3期； 3.冠心病 心功能不全 心功能Ⅳ级；4.心律失常 房颤
2
治疗经过
• 患者入院后给予氯吡格雷、阿司匹林抗血小板聚集，阿托伐他汀钙 片稳定斑块，丁苯酞保护线粒体，美托洛尔控制心率，呋塞米及螺 内酯减轻心脏负荷，去乙酰毛花苷强心，莫西沙星抗感染治疗
1例疑似氟康唑引起肝损伤的 病例分析
1
基本信息
• 患者男性，75岁 • 因发现其言语不清，左侧肢体活动不灵入院，当地医院查头CT示：
多发腔隙性脑梗塞；给予阿司匹林300mg口服后收入我院NICU
药物肝肾毒性幻灯101页医学课件
头孢菌素类 •包括：头孢噻啶、头孢噻吩 •可引起Coombs试验阳性，急性肾小 管坏死。 •新头孢类很少发生肾脏毒性。
其它抗微生物药物
•磺胺类：可引起尿结晶、腰痛、血尿 •甲氧西林：大剂量可引起间质性肾炎。
影响水和电解质平衡的药物
皮质激素、雄激素：可引起水盐贮留。
氯环丙脲：可引起吸收性低钠血症。
急性肾间质-小管病变中药物所致急性间质性肾 炎占73.7%，主要由抗菌药等引起；
药物肾脏损害病理表现
⑤急进性肾小球肾炎，特别是小血管炎引起的 RPGNⅢ型，主要见于丙基硫氧嘧啶等；
⑥溶血性尿毒症〔肿瘤化疗药物，如丝裂霉素、 顺铂等〕；
⑦肾内梗阻引起的ARF，如磺胺类药物结晶及 Vit D过量引起的高钙血症、醋唑磺胺 ；
磺胺药+ NH4cl →配伍禁忌
肾功能不全对药代动力学的影响
肾小球的滤过↓分泌功能↓引起药代动力学改 变
经肾排泄药物蓄积 AUC↑ T1/2延长 影响药物分布容积Vd
肾功能不全导致药物分布容积改变
地高辛↓20-30% 分布升高的药物 甲状腺素、苯妥英、磺胺类、
青霉素、强力霉素、二氮嗪、 安妥明
按病人肌酐去除率 (Ccr) 来推算用药
此法一般比用肌酐来推算的公式精 确，但较复杂，且须知道药物每小 时排泄常数K(正常人)，非肾与经肾 排泄的分数(a，b)及正常药物半衰期 t1/2
与，有饱和现象。分泌机制相同的两类药物合 用，可发生竞争性抑制。 。
肾脏排泄过程中药物的相互 作用
肾小管重吸收对药物的相互作用的影响
酸、碱性药可在肾小管内通过简单扩散 重吸收。酸性尿液可使弱碱性药解离增 大，重吸收减少，排出量增加。反之， 碱性尿液可使弱酸性药解离增大，重吸 收减少，排出量增加。
其它抗微生物药物
•磺胺类：可引起尿结晶、腰痛、血尿 •甲氧西林：大剂量可引起间质性肾炎。
影响水和电解质平衡的药物
皮质激素、雄激素：可引起水盐贮留。
氯环丙脲：可引起吸收性低钠血症。
急性肾间质-小管病变中药物所致急性间质性肾 炎占73.7%，主要由抗菌药等引起；
药物肾脏损害病理表现
⑤急进性肾小球肾炎，特别是小血管炎引起的 RPGNⅢ型，主要见于丙基硫氧嘧啶等；
⑥溶血性尿毒症〔肿瘤化疗药物，如丝裂霉素、 顺铂等〕；
⑦肾内梗阻引起的ARF，如磺胺类药物结晶及 Vit D过量引起的高钙血症、醋唑磺胺 ；
磺胺药+ NH4cl →配伍禁忌
肾功能不全对药代动力学的影响
肾小球的滤过↓分泌功能↓引起药代动力学改 变
经肾排泄药物蓄积 AUC↑ T1/2延长 影响药物分布容积Vd
肾功能不全导致药物分布容积改变
地高辛↓20-30% 分布升高的药物 甲状腺素、苯妥英、磺胺类、
青霉素、强力霉素、二氮嗪、 安妥明
按病人肌酐去除率 (Ccr) 来推算用药
此法一般比用肌酐来推算的公式精 确，但较复杂，且须知道药物每小 时排泄常数K(正常人)，非肾与经肾 排泄的分数(a，b)及正常药物半衰期 t1/2
与，有饱和现象。分泌机制相同的两类药物合 用，可发生竞争性抑制。 。
肾脏排泄过程中药物的相互 作用
肾小管重吸收对药物的相互作用的影响
酸、碱性药可在肾小管内通过简单扩散 重吸收。酸性尿液可使弱碱性药解离增 大，重吸收减少，排出量增加。反之， 碱性尿液可使弱酸性药解离增大，重吸 收减少，排出量增加。
药物性肝损伤 ppt课件
3.危险因素 饮酒或妊娠 无饮酒或妊娠 年龄≥55岁 年龄＜ 55岁 4．伴随用药 伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合
已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应
评分
指标
评分
5．除外其他非药物因素
+2 主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆 +1 道阻塞；酒精性肝病，近期低血压史。
美国FDA按此定律监测 判定药物肝毒性(药物 警戒定律)。
药物性肝损伤
HVOD CT表现
CT对HVOD诊断有重要意 义
平扫：肝大、密度降低，严 重者呈“地图状”并有中大 量腹水
增强动脉期：肝动脉呈代偿 改变，血管增粗、扭曲，肝 脏可有轻度的不均匀强化
门静脉期：见地图状”改变： 肝静脉显示不清，下腔静脉 肝段明显变扁，下腔静脉门 静脉周围“晕征”或“轨道 征”
抗肿瘤药物肝毒性
VOD
硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺， 阿糖胞, 达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶， Johns Hopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉 闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位
利妥昔单抗对HBV的影响
2001 ,Dervite等报道了 1例出现抗HBS（+）患者的HBV再激活， 陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道
再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平至少升 高至正常范围上限的2倍以上。（非常强的关联依据， 但故意应用药物再激发反应是有害的）
药物性肝损伤
1993年Danan的量化评分表
指标 1.药物治疗与症状出现的时间关系 （1）初次治疗5～90天；后续治疗1～15天 （2）初次治疗＜5天或＞90天；后续治疗＞ 15天 （3）停药时间≤15天 2.停药反应 （1）停药后8天内ALT从峰值下降≥50％ （2）停药后30天内ALT从峰值下降≥50％ （3）停药30天后，ALT峰值下降＜50％
已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应
评分
指标
评分
5．除外其他非药物因素
+2 主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆 +1 道阻塞；酒精性肝病，近期低血压史。
美国FDA按此定律监测 判定药物肝毒性(药物 警戒定律)。
药物性肝损伤
HVOD CT表现
CT对HVOD诊断有重要意 义
平扫：肝大、密度降低，严 重者呈“地图状”并有中大 量腹水
增强动脉期：肝动脉呈代偿 改变，血管增粗、扭曲，肝 脏可有轻度的不均匀强化
门静脉期：见地图状”改变： 肝静脉显示不清，下腔静脉 肝段明显变扁，下腔静脉门 静脉周围“晕征”或“轨道 征”
抗肿瘤药物肝毒性
VOD
硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺， 阿糖胞, 达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶， Johns Hopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉 闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位
利妥昔单抗对HBV的影响
2001 ,Dervite等报道了 1例出现抗HBS（+）患者的HBV再激活， 陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道
再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平至少升 高至正常范围上限的2倍以上。（非常强的关联依据， 但故意应用药物再激发反应是有害的）
药物性肝损伤
1993年Danan的量化评分表
指标 1.药物治疗与症状出现的时间关系 （1）初次治疗5～90天；后续治疗1～15天 （2）初次治疗＜5天或＞90天；后续治疗＞ 15天 （3）停药时间≤15天 2.停药反应 （1）停药后8天内ALT从峰值下降≥50％ （2）停药后30天内ALT从峰值下降≥50％ （3）停药30天后，ALT峰值下降＜50％
药物性肝炎指南PPT参考幻灯片
23
DILI的治疗
对任何类型的DILI，首要治疗措施是及时停用导致 肝损伤的药物。
为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险， FDA药物临床试验中停药标准可供参考：
➢ （1）血清ALT或AST＞8 ULN； ➢ （2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； ➢ （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBIL＞2 ULN或INR＞1.5； ➢ （4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加
7
对DILI的耐受、适应与易感 耐受 是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学
证据。
适应 是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证
据，但继续用药生化学指标恢复正常。
易感 在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，
且不能呈现适应性缓解。
8
DILI的分类和临床表现
固有型DILI（intrinsic DILI）和特异质型DILI： 固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关， 剂量越高越易导致肝损伤，潜伏期短，个体差异 不显著。 APAP 是引起固有型DILI的典型代表。 特异质型DILI具有不可预测性，临床不常见，个体 差异显著，与药物剂量的关系相对不大，动物实 验难以复制，临床表现多样化。
有基础肝病的患者，应用具有潜在肝毒性的药物时应注意 更密切的监测。在诊断DILI 时应十分慎重，需排除原有肝 病的发作或加重，以便作出正确的治疗选择。
对 难 以 确 诊 DILI 的 病 例 ， 可 参 照 结 构 性 专 家 观 点 程 序 （SEOP）进一步分析药物与肝损伤之间的相关性。
在AIH基础上发生的DILI、药物诱导的AIH和伴有自身免疫 特征的DILI（AI-DILI）常难以鉴别。除了详细的采集用药 史、分析自身免疫性抗体和观察糖皮质激素治疗及停药后 的反应，肝脏组织学仍为鉴别这三者的主要手段。
DILI的治疗
对任何类型的DILI，首要治疗措施是及时停用导致 肝损伤的药物。
为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险， FDA药物临床试验中停药标准可供参考：
➢ （1）血清ALT或AST＞8 ULN； ➢ （2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； ➢ （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBIL＞2 ULN或INR＞1.5； ➢ （4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加
7
对DILI的耐受、适应与易感 耐受 是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学
证据。
适应 是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证
据，但继续用药生化学指标恢复正常。
易感 在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，
且不能呈现适应性缓解。
8
DILI的分类和临床表现
固有型DILI（intrinsic DILI）和特异质型DILI： 固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关， 剂量越高越易导致肝损伤，潜伏期短，个体差异 不显著。 APAP 是引起固有型DILI的典型代表。 特异质型DILI具有不可预测性，临床不常见，个体 差异显著，与药物剂量的关系相对不大，动物实 验难以复制，临床表现多样化。
有基础肝病的患者，应用具有潜在肝毒性的药物时应注意 更密切的监测。在诊断DILI 时应十分慎重，需排除原有肝 病的发作或加重，以便作出正确的治疗选择。
对 难 以 确 诊 DILI 的 病 例 ， 可 参 照 结 构 性 专 家 观 点 程 序 （SEOP）进一步分析药物与肝损伤之间的相关性。
在AIH基础上发生的DILI、药物诱导的AIH和伴有自身免疫 特征的DILI（AI-DILI）常难以鉴别。除了详细的采集用药 史、分析自身免疫性抗体和观察糖皮质激素治疗及停药后 的反应，肝脏组织学仍为鉴别这三者的主要手段。
药物性肝损伤最全讲课文档
第十三页，共49页。
2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质
的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大 鼠肝损伤保护机制;五味子乙素保肝本质探
讨等。
第十四页，共49页。
下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本质 研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其蛋白质
径的细胞死亡
第二十四页，共49页。
3.细胞凋亡和细胞坏死
MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜,终 止线粒体ATP的合成.MPT导致的线粒体 ATP耗竭会引起线粒体基质扩张和外膜 通透性增加,以及从内膜中释放细胞色素C
和其他促凋亡线粒体蛋白质进入细胞质。
第二十五页，共49页。
线粒体决定着肝细胞的生死:线粒体
药物性肝损伤最全
第一页，共49页。
定义
药物性肝损伤是指由药物本身及/或其代谢产物 引起的肝脏损害。
ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、
ALP和TBIL同时升高且其中至少有一项升高至正 常值上限2倍以上。
第二页，共49页。
流行病学
国外报道药物性肝损伤： 1、占整个药物不良反应的10％～15％。 2、占成人肝病的10%。
第十六页，共49页。
药物性肝损伤的机制
第十七页，共49页。
DILI发生的一般机制
1.药物自身性质（毒性）
2.个体的易感性---
根据药物的初始损害分类,一般分为
固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过敏 性肝毒性和非过敏肝毒性。
第十八页，共49页。
三步损伤模型
2009年,Russmann等提出 1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线 粒体和(或)特定的免疫反应； 2. 初始损伤可导致线粒体通透性转换
2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质
的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大 鼠肝损伤保护机制;五味子乙素保肝本质探
讨等。
第十四页，共49页。
下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本质 研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其蛋白质
径的细胞死亡
第二十四页，共49页。
3.细胞凋亡和细胞坏死
MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜,终 止线粒体ATP的合成.MPT导致的线粒体 ATP耗竭会引起线粒体基质扩张和外膜 通透性增加,以及从内膜中释放细胞色素C
和其他促凋亡线粒体蛋白质进入细胞质。
第二十五页，共49页。
线粒体决定着肝细胞的生死:线粒体
药物性肝损伤最全
第一页，共49页。
定义
药物性肝损伤是指由药物本身及/或其代谢产物 引起的肝脏损害。
ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、
ALP和TBIL同时升高且其中至少有一项升高至正 常值上限2倍以上。
第二页，共49页。
流行病学
国外报道药物性肝损伤： 1、占整个药物不良反应的10％～15％。 2、占成人肝病的10%。
第十六页，共49页。
药物性肝损伤的机制
第十七页，共49页。
DILI发生的一般机制
1.药物自身性质（毒性）
2.个体的易感性---
根据药物的初始损害分类,一般分为
固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过敏 性肝毒性和非过敏肝毒性。
第十八页，共49页。
三步损伤模型
2009年,Russmann等提出 1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线 粒体和(或)特定的免疫反应； 2. 初始损伤可导致线粒体通透性转换
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药物性肝病的病理学改变（1）
1、区带状坏死（zonal necrosis）
2、肝炎
①、病毒性肝炎样反应（virual hepatitis-like reactions）
如：苯妥英钠、磺胺类、INH等
②、非特异性肝局灶性肝炎
如：阿斯匹林、半合成青霉素等
③、慢性肝炎
如：甲基多巴、丙基硫氧嘧啶等
3、胆汁淤积
↓
脂肪代谢障碍 酶体损伤
细胞膜、线粒体、溶
脂肪肝
肝细胞坏死
药物引起肝损害的机制（2）
药物的毒性代谢产物
肝内大分子物质
共价结合
肝细胞坏死
（异烟肼 → 异烟酸+乙酰肼）
药物引起肝损害的机制（3）
分子水平干扰细胞代谢
肝内淤胆 和/或 细胞脂肪变性
药物引起肝损害的机制（4）
药物或代谢产物↘ 肝特异蛋白质 ↗
抗原
过敏反应
肝细胞损害
（大量免疫复合物在肝内沉积
重症肝炎）
药物引起肝损害的机制（5）
增加血凝、降低供肝血量和/或损伤肝血管内皮细胞
缺氧、缺血
肝细胞变性、坏死
雌激素→血凝↑ 心得安→肝血供↓
药物引起肝损害的机制（6）
加重原有的潜在肝脏疾病
巴比妥、黄胺类→肝卜啉病 免疫调节剂（左旋咪唑）→慢性肝炎的肝坏死
不可预测
不常 数周~数月
高 坏死,胆汁郁积 肉芽肿性病变 胆管损伤 药物变态反应 大约900种 治疗药物
药物引起肝损害的机制（总结）
药物 ↘
↙ 非免疫机制
↘
安全途径
↗ 活性代谢产物
↘
↙
坏死、调亡
清除 免疫 机制
↓ 适应
影响药物对肝脏毒性的因素
• 药酶诱导剂：促使药酶活性增加→加快药物代谢
巴比妥、利福平、眠尔通、乙醇、苯妥英钠等
千里光、苍术、消核片
药物引起肝损害的机制（7）
药物对肝脏损害大致分为二类 2、不可预测性肝损害 (特异体质) ①、过敏反应 ②、特异性代谢
可预测性与不可预测性肝毒性特点
特点
剂量依赖性 潜伏期 对个体的依赖性 组织学表现
系统表现 药物举例
可预测
常见 数小时~数天
低 小叶带状坏死 脂肪ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ性
多器官毒性 阿斯匹林 CCl4
①、非炎性胆汁淤积
②、炎性胆汁淤积
如：红霉素、磺酰脲类、阿莫西林-克拉维酸
③、胆管的胆汁淤积
如：卡马西平、氟氧西林等
④、硬化性胆管炎
如：5-氟脱氧脲嘧啶等
药物性肝病的病理学改变（2）
4、脂肪变性
①、巨泡性脂肪变性 如：酒精、胺碘酮、硝苯地平等
②、微泡性脂肪变性 如：四环素、丙戊酸等
③、磷脂贮积症（phospholidosis）如：心舒宁、胺碘酮等
极性小或无极性药物→→极性物质→体外
药物的生物转化
一、氧化、还原和水解（第一相）
肝脏 （细胞色素P450 、b5 混合功能氧化酶、
↓
胺氧化酶、水解酶 ）
↓↗氧化
药物 →还原
↘水解
药物的生物转化
二、结合反应（第二相） 药物
↑
↗ 胆汁排泄 ↘尿液排泄
葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸
女性多见 男性多见
对乙酰氨基酚、中草药 抗肿瘤药、氧青霉素类 甲氨喋呤、witA
磺胺药、苯妥英、氟烷 阿莫西林-克拉维酸盐 丙戊酸
肝毒性取决血药浓度 部分与剂量有关 总量、次数、用药时间
家族性发病 与HLA关系密切 家族性发病，与线粒体 酶缺陷有关
增加药物性肝损害发生率及严重性的危险因素（续）
危险因素 代表性药物
药物性肝病的诊断----2
注意
1、药物摄入与肝损害起始时间的关系 2、重复用药情况 3、停药后的反应 4、肝外临床表现 5、排除其他原因引起的肝损害 6、肝组织活检 7、特异性诊断实验 8、在摄入的多种药物中确定导致肝损药物
药物性肝病的诊断----3
药物可能成为肝损害原因的一些情况
★、最近3~6个月，开始服用一种新的药物（包括中草药等） ★、存在肝外表现（特别是皮疹、淋巴结肿大、伊红细胞增多） ★、急性肝炎，不能用病毒及其他感染、代谢或免疫性疾病解释 ★、存在不典型的肝病特征：肝细胞性和淤胆性的混合性反映 ★、淤胆而肝胆影像学检查提示胆管正常 ★、淤胆而常见原因已排除，尤其是老年人 ★、淤胆或急性肝炎病例的组织学特征提示药物性肝病或肉芽肿 ★、慢性肝炎不伴有自身抗体或高球蛋白血症 ★、用多种药物情况下，肝功能实验异常 ★、多年服用性激素、免疫抑制剂或其他药物的患者不能解释的
药物引起肝损害的机制（7）
药物对肝脏损害大致分为二类
1、可预测的药物对肝脏的损害 （本质性肝中毒）
①、直接肝损害 ②、间接肝损害
a、细胞毒型 b、胆汁淤积型
ccl4、金属盐
四环素、氨甲喋呤、6—巯基嘌呤
抗精神病药 抗癜痫药 抗高血压药 抗代谢药 抗结核药 性激素 中药
氯丙嗪 卡马西平 开博通 磺脲类降糖药、硫氧嘧啶
5、肉芽肿性病变（肝炎）（granulomatous hepatitis）
如：奎尼丁、苯妥英钠、别嘌呤等
6、肝纤维化待
如：甲氨喋呤、无机砷、维生素A
7、血管病变
①、肝紫癜病
②、肝静脉血栓形成
8、肿瘤
药物性肝病的诊断----1
原则
寻找药物与肝病发生关系的合理依据 排除其他疾病的存在 寻找药物副作用的其他依据 结合病理组织学特点
药物性肝病
药物
↗治病 ? ↘致病 ?
药物→→人体→→肝损害
↑
药物或/代谢产物
• 可以引起肝损害药物 • 黄疸住院病人 • “急性肝炎” • 暴发性肝功能衰竭
600多种 2～5%
10% 25%
(临床发生率:仅次于皮肤粘膜损害、药物热）
药物的生物转化？
肝脏（微粒体、线粒体、胞液）
↓（降解、灭活或转化）
• 药酶抑制剂：促使另一种药物代谢迟缓
保太松、双香豆素抑制甲磺丁脲的代谢
• 用药剂量：
增加药物性肝损害发生率及严重性的危险因素
危险因素 代表性药物
重要性
年龄 性别 剂量 遗传因素
↑ INH、夫喃妥因、曲格列酮 60岁以上发病率、严重性
丙戊酸、水杨酸
儿童常见
氟烷、双氯芬酸、夫喃妥因 阿莫西林-克拉维酸盐、咪唑嘌呤
药物的生物转化
三、药物和代谢产物的运输（第三相）
（将第一相和第二相的产物分泌入胆汁）
目前研究最透彻：P糖蛋白（P-glycoprotein Pgp）
MRP-2 二者均存在于毛细胆管，负责将某些药物和/或代谢产物 泵入胆汁。
药物引起肝损害的机制（1）
损害肝细胞亚微结构（内质网、线粒体、溶酶体）
粗面内质网、线粒体
重要性
过量酒精摄入 对乙酰氨基酚
甲氨喋呤、INH
肥胖
曲格列酮、甲氨喋呤、三苯氧胺
禁食
对乙酰氨基酚
肾功能衰竭
四环素、甲氨喋呤
HIV/AIDS 磺胺类
器官移植
硫唑嘌呤、白消安
降低阈值，加重症状 增加肝损伤及纤维化危险 增加肝损伤及纤维化危险 增加肝脏毒性的危险 增加肝损伤及纤维化危险 增加超敏性 增加血管毒性的危险