毒理学-第8章, 2008.04.20
毒理学重点笔记考点
毒理学重点笔记考点毒理学第一章绪论第一节、毒理学概念毒理学：传统定义-----是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
外源化学物（外源生物活性物质）——指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质.现代毒理学定义：是研究所有外源因素（化学、物理、生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。
毒理学主要的研究领域：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学1、描述毒理学：直接关注的是毒性鉴定（毒性试验），为安全性评价和危险度管理提供信息。
同时可为化学物的毒作用机制提供线索。
2、机制毒理学：研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化、分子机制。
研究资料的用途：1）、证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用；（有机磷）；2）、验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应；（糖精）；3）、设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病；（反应停）；4）、进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。
3、管理毒理学：主要的职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场时足够安全，达到保护人体健康的目的。
还需根据危险度评定的原理和方法，结合描述毒理学和机制毒理学研究提供的科学信息，制定相关的卫生标准.4、毒理学其它特殊领域包括：法医毒理学、临床毒理学、环境毒理学第二节、毒理学简史1、古代与中世纪毒理学★SS （poison）—是指较低剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。
2、启蒙时代毒理学：Paracelsus的格言：所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种物质是毒物还是药物。
3、现代毒理学第三节毒理学展望毒理学是借助多个学科成长并繁荣起来的科学。
随着现代生物技术信息的快速扩增和现代分析技术与方法的超常发展，毒理学的研究领域、评价过程和相关管理信息系统正发生着革命性的变化。
毒理全
1952
英国伦敦
烟雾事件(SO2、金 属粉尘污染)
反应停
心、肺疾病
短肢畸形儿(”海 豹事件”) 皮疹、肝损伤、 四肢麻木
死亡约4000
西德6000-8000，日 本1000，全球约 20000 发病约8000，死亡16
1956- 欧洲、亚洲、 1961 澳洲、拉丁美洲、 非洲 1968 日本爱知县
米糠油(PCBs污染) 中毒事件
四、现代毒理学简介
(modern toxicology) 以毒物为工具，在实验医学和治 疗学的基础上，发展为研究化学、 物理和生物因素对机体的损害作 用、生物学机制、危险度评价和 危险度管理的科学。
现代毒理学的主要特点
生命科学新概念和新方法的渗透
分子生物学方法成为毒理学的重要工具
器官灌流、细胞培养和细胞器分离制备普
三、管理毒理学
根据描述和机制毒理学的研究资料
进行科学决策 协助政府部门制定相关法规条例和 管理措施并付诸实施 确保化学物、药品和食品等进入市 场足够安全 达到保护人民群众身心健康的目的
年代 1930
国家/地点 美国底特律
毒物/药物
中毒后果
受影响人数 约16000 约10000 发病358，死亡107 死亡186940 发病182，死亡50
毒理学研究的三个主要研究领域：
描述毒理学
(descriptive toxicology) 机制毒理学 (mechanistic toxicology) 管理毒理学 (regulatory toxicology)
描述毒理学
管理毒 理学
机制毒 危险评价
理学
一、描述毒理学
直接研究的是毒性鉴定 为安全性评价和危险度管理
毒理学
毒理学第一章绪论●毒理学(Toxicology)：研究外源化学物对生物体损害作用及其机制的科学●外源化学物(xenobiotics)：是在人类生活的环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”内源化学物：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物现代毒理学(Modern toxicology)：是以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学毒理学研究方法整体动物试验(in vivo) 体外试验（in vitro) 人体观察（Human Toxicology) 流行病学研究(Epidemiological Study)●毒理学主要三大研究领域描述毒理学（Descriptive toxicology）直接研究的是毒性鉴定（毒性实验），以期为安全性评价和危险度管理提供信息；还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索机制毒理学（Mechanistic toxicology）研究化学物质对生物机体产生毒性作用的细胞、生化和分子机制。
管理毒理学（Regulatory toxicology）根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的●毒理学方法的替代与更新（3R原则）第一个“R”是替代试验（Replacement），即利用简单的生物系统如培养的细菌，哺乳动物和人的组织、细胞以及特殊的动物器官或非生物构建体系等方法取代动物试验第二个“R”是减少动物的使用数量(Reduction)，在保证实验质量的前提下，选择合适动物和方法，改进实验设计，减少动物用量第三个“R”是精化和改良技术(Refinement) 《取代replacement》，尽量减轻实验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害第四个“R”责任(Responsibility)，主要是增强人们的伦理观念，不仅对动物负责，更要对人类负责，保证各类产品进入市场后，在正常和可预见的使用条件下对消费者无伤害第二章毒理学基本概念(Basic Toxicology Terminology)●毒物（toxicant / poison）是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质●毒性（toxicity）：是指化学物引起有害作用的固有的能力。
毒理学资料2021年整理版本(全)
名词解释：毒物：在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。
食品应具备的基本条件：卫生安全、无毒无害；含有人体所需要的营养素和有益成分；感官性状良好、可被人体接受。
毒理学奠基人：西班牙的Orifila毒理学的研究方法：体内试验、体外试验、人个体观察、流行病学观察。
食品毒理学(Food toxicology)：是研究食品中外源化学物的性质、来源于形成以及它们的不良作用与可能的有益作用和机制,并确定这些外源化学物的安全限量和评定食品安全性的一门科学。
外源化学物(xenobiotics)：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，现代食品安全性六大问题：营养失控、微生物致病、自然毒素、环境污染物、人为加入食物链的有害物质、其他不确定的饮食风险。
9毒物的种类按其用途和分布范围可分为：工业化学品；食品中的有毒物质；环境污染物；日用化学品；农用化学品；医用化学品；生物毒素；军事毒物。
18毒性：指外源化学物与机体接触或进入机体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码（致突变）或引发癌症（致癌）的能力。
外源化学物的毒性及性质影响因素：剂量，接触条件、接触途径，接触期限，速率和频率。
损害作用：外源化学物毒性的具体表现。
有害作用也称为健康效应(health effect)，即引起功能紊乱、损伤、疾病或死亡的生物学效应。
损害作用的特点：1机体的正常形态、生长发育过程受到严重的影响，寿命亦将缩短；2机体功能容量或对额外应激状态代偿能力降低；3机体维持稳态能力下降；4机体对其它某些环境因素不利影响的易感性增高。
非损害作用(non-adverse effect)：指外源化学物对机体的不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变，不引起机体功能容量的降低，也不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。
毒理学基础人卫复习资料
毒理学基础复习资料第一章绪论【现代毒理学toxicology】是研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。
具有基础科学和应用学科的双重属性。
主要包括：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学【危险度评定risk assessment】通过毒理学研究和毒性实验，结合流行病学调查资料，系统、科学地表征外源有害物质暴露对人类和生态的潜在损害作用，并对产生这种损害作用的证据的强度或充分性进行评定，对于风险评估的不确定性进行评价主要包括4个步骤：危害识别；危害表征（剂量-反应评定）；暴露评定；危险度表征【系统毒理学systems toxicology】是以毒理基因组学为基础，通过了解机体暴露在不同剂量，不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术对其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门学科。
【转化毒理学translational toxicology】研究如何将毒理学的基础研究成果发展转化为能应用于环境与人群监测、环境相关疾病的早期诊断治疗和预防、安全性评价、危险度评定和危险性管理的理论、方法、技术、产品和防控措施的一门新兴的毒理学分支学科，是“组学”、计算生物学、遗传-表观遗传学等创新的产物。
第二章毒理学基本概念【毒效应谱】外源性化学物作用于生物体，随剂量的增加所表现出的一系列不同的生物学效应，称为毒效应谱。
随剂量可表现为：1）生物体对外源化学物的负荷增加（不引起生理变化）；2）意义不明的生理和生化改变；3）亚临床改变；4）临床中毒；5）死亡毒效应谱还包括：致癌、致突变、致畸胎作用【速发型毒作用immediate toxic effect】某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用*剂量-效应关系随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加。
毒理学基础各章节知识点
毒理学基础各章节知识点毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
（二）研究内容毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology)从整体实验到替代实验，又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物试验的方法。
第二章毒理学基本概念毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。
剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。
相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。
中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时性或永久性病理变化甚至危及生命的化学物质。
毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。
毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。
当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。
毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种表现。
毒理基础学
毒理学基础名词解释：第一章绪论1毒理学(toxicology)：为研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。
主要分为三个研究领域：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。
2替代法（alternatives）：又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。
第二章毒理学基本概念1外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物化学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
020142内源化学物：是指机体原已存在的和代谢过程中形成的产物或中间产物。
020143毒物（toxicant）：是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质，是法规管理名词，对于急性毒性规定在某个剂量下可引起机体的有害作用的物质为~。
020154毒性（toxicity）：是指化学物引起有害作用的固有的能力，是物质一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。
化学物对机体健康引起的有害作用称为毒效应。
【区别】毒性是化学物固有的生物学性质，不可改变，而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。
5外源化学物在机体内的生物学效应包括损害作用和非损害作用。
02016①外源化学物的损害作用：是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。
②外源化学物对机体非损害作用中，机体发生的生物化学变化应在机体适应代偿范围内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应提高。
6适应：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
020177抗性：用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
抗性产生必须有化学物的选择及随后的遗传繁殖。
020178耐受：对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结果，导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。
毒理学复习提纲
第一章绪论1、毒理学（toxicology）：研究外源性化学物体对生活有机体的有害作用及机理的一门应用科学，为指导化学物的安全使用和防治中毒提供依据。
2、毒物：机体接触后导致损害（injury）或死亡的物质。
3、外源性化学物：生物体内正常情况下不产生的或者即使在生物体内天然存在，也是非生理途径或非生理量进入生物体内的化学物。
4、毒理学的主要任务5、毒效应的生物标志物（biomarker of effect）：凡是能检测化学物引起有害效应的生理、生化、免疫、细胞分子变化的生物学指标。
6、中毒：在毒物的作用下，生物体因功能或器质改变而出现的疾病状态。
7、依据毒物剂量的大小及所引起病变发生的快和慢，可将中毒分为：急性中毒：大量毒物在短时间内进入机体引起中毒症状，甚至死亡。
慢性中毒：少量毒物长期逐渐进入机体内，在体内蓄积到一定程度才出现机体中毒症状的情况。
亚急性中毒：介于急性和慢性之间，其界限不十分明显。
8、毒性：物质引起中毒的相对能力。
9、毒性作用：化学物所引起的生物体损害的总和。
10、无损害作用：生物体接触了外源性化学物后，没有可观察到的任何有害作用。
机体停止接触后通过解剖、生理等各项指标观察，均不能检出机体维持稳定能力有异常。
11、有损害作用：生物体接触外源化学物或停止接触后，通过解剖学、生理学等各项指标的观察，可观察到有害作用，机体维持稳定能力下降，对环境不利因素影响的感受性增高，代谢速度降低和酶系的相对活力发生异常改变。
12、残毒（残留毒性）：指化学物融到农田后，经风吹雨淋、日光分解和高温挥发等消失、转移和转化，但仍然有极少量残存在大气、水、土壤和农副产品中，动物长期慑入而产生的毒性。
（残毒一般为慢性或潜在性的中毒，危害的是整个群体而非个体，危害后果广而严重。
）13、蓄积毒性：生物体长期小剂量摄入毒物，当摄入的时间间隔和剂量超过机体的解毒和排泄能力，则导致该物质在体内的蓄积并引起中毒，这种中毒能力叫蓄积毒性。
毒理学基础
第一章绪论一、机制毒理学1.证明与人类直接相关的试验动物中所观看到的损害作用。
例如：有机磷杀虫剂OPI 一般作用机制〔抑制乙酰胆碱酯酶活性〕和OPI 在不同动物物种体内的生物转化差异的了解，推想OPI 对啮齿动物和昆虫的相对毒作用。
2.验证可能与人类无关的发生于试验动物中的有害效应。
例如：人造甜味剂糖精可致大鼠膀胱癌但正常饮食中的糖精摄取率并不引起人类膀胱癌。
3.设计和生产较为安全的化学物以合理治疗化学中毒和临床疾病。
例如：沙丽度胺在怀孕的关键时期服用可致诞生缺陷，但可被用于治疗某些传染病〔麻风、AIDS〕、很多炎症性疾病以及某些癌症。
4.进一步加深对根底生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。
例如：河豚毒素、DDT—神经轴突膜离子梯度的调整；有机氟乙醇和酸---糖和脂类的根底代谢；6-巯基嘌呤---治疗白血病，但假设无解毒力量可致中毒。
其次章毒理学根本概念一、毒性和毒效应1.毒性toxicity 是指化学物引起有害作用的固有力量2.毒效应：是化学物毒性在某些条件下引起机体安康有害作用的表现，转变调价就可能影响毒性。
3.中毒poisoning：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性转变后消灭的疾病状态。
4.毒物toxic substance，poison，toxicant：是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质，对于急性毒性规定在某个剂量下可引起机体的损害作用的物质为毒物，而对其他毒性则依据证据的充分性来确定为人或动物的致癌物、致畸物、致突变物及特定靶器官毒物。
二、毒作用分类1.速发性或迟发性作用；2.局部或全身作用；3.可逆或不行逆作用；4.超敏反响；5.特异质反响三、选择性毒性、靶器官和高危人群靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官称为该物质的靶器官。
四、生物学标志1.定义：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为：暴露标志，效应标志和易感性标志。
毒理学基础
第一章绪论一、机制毒理学1.证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用。
例如：有机磷杀虫剂OPI一般作用机制（抑制乙酰胆碱酯酶活性）和OPI在不同动物物种体内的生物转化差异的了解，推测OPI对啮齿动物和昆虫的相对毒作用。
2.验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。
例如：人造甜味剂糖精可致大鼠膀胱癌但正常饮食中的糖精摄取率并不引起人类膀胱癌。
3.设计和生产较为安全的化学物以合理治疗化学中毒和临床疾病。
例如：沙丽度胺在怀孕的关键时期服用可致出生缺陷，但可被用于治疗某些传染病（麻风、AIDS）、许多炎症性疾病以及某些癌症。
4.进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。
例如：河豚毒素、DDT—神经轴突膜离子梯度的调节；有机氟乙醇和酸---糖和脂类的基础代谢；6-巯基嘌呤---治疗白血病，但若无解毒能力可致中毒。
第二章毒理学基本概念一、毒性和毒效应1.毒性toxicity是指化学物引起有害作用的固有能力2.毒效应：是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变调价就可能影响毒性。
3.中毒poisoning：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
4.毒物toxic substance，poison，toxicant：是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质，对于急性毒性规定在某个剂量下可引起机体的损害作用的物质为毒物，而对其他毒性则根据证据的充分性来确定为人或动物的致癌物、致畸物、致突变物及特定靶器官毒物。
二、毒作用分类1.速发性或迟发性作用；2.局部或全身作用；3.可逆或不可逆作用；4.超敏反应；5.特异质反应三、选择性毒性、靶器官和高危人群靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官称为该物质的靶器官。
四、生物学标志1.定义：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为：暴露标志，效应标志和易感性标志。
医学毒理学基础学习资料
解毒能力耗竭 解毒酶失活 某些结合反应可被逆转 解毒过程有时产生潜在有害副产物
第二节 靶分子的反应
▪ 反应的类型
非共价结合 共价结合 去氢反应 电子转移 酶促反应
▪ 毒物对靶分子的影响
靶分子的功能失调 靶分子的结构破坏
第三节 细胞调节功能障碍
▪ 毒物引起细胞调节功能障碍 （一）基因表达调节异常
第五节 血液毒理学研究方法
▪ 动物模型与血液检测 ▪ 体外骨髓实验及应用
第十三章 免疫毒理学
第一节 免疫生物学基础概述
▪ 免疫系统的组成及其功能 ▪ 免疫应答过程及其病理反应
第二节 免疫毒性作用及其机制
▪ 免疫抑制 ▪ 超敏反应 ▪ 自身免疫
第三节 免疫毒性作用的试验方法与评价
▪ 检测方案 ▪ 检测方法 ▪ 评价
第一部分 毒理学原理 第一章 绪论 第一节 毒理学概述
一、描述毒理学 二、机制毒理学 三、管理毒理学 四、毒理学科学与艺术
第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应
▪ 一、外源化学物和毒性
几个基本概念： 毒理学，外源化学物，毒性，中毒，毒物
毒物的分类：9大类
第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应
▪ 心脏毒性的毒作用机制 ▪ 血管毒性的毒作用机制
第四节 心血管毒性的检测与评价
▪ 心血管毒理学研究方法 ▪ 心血管毒理学实验方法 ▪ 形态学和功能学检测与评价
第二十章 皮肤毒理学
第一节 概述 ▪ 皮肤作为毒物靶器官 ▪ 皮肤的组织结构和功能
第二节 皮肤毒作用类型和机制
▪ 接触性皮炎 ▪ 光毒理学 ▪ 痤疮 ▪ 色素异常 ▪ 肉芽肿 ▪ 荨麻疹 ▪ 中毒性表皮溶解坏死 ▪ 皮肤肿瘤
毒理学各章节总结(公卫人)
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毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。
2、卫生毒理学：是与公共卫生工作有直接联系的各个毒理学分支，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农药毒理学、放射毒理学等的基础和总称。
卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。
任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的，卫生毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量-效应(反应)关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。
3、外源化学物：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
外来化合物并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在机体内呈现一定的生物学作用。
4、替代法（alternatives）又称“3R”法：1）优化（refinement）试验方法和技术，2）减少（reduction）受试动物的数量和痛苦，3）取代（replacement）整体动物试验的方法。
5、目前常用的化学物质有：6~7万种。
6、体外试验方法常用：A.游离器官 B.原代培养细胞 C.细胞器 D.CHO，V79第二章毒理学基本概念1、毒物（poison）：在一定条件下，在较低剂量下进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物。
《毒理学基础》重点大全
《毒理学基础》重点大全:先说一句，六，七，八，十二章是本书重点中的重点。
注意详细看课本。
一名词解析：1•毒理学(toxicology):的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科，现代毒理学已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2•最大耐受剂量(maximal toleranee dose):指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量3•自由基(free radical):是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子和离子，它主要由化合物的共价键发生均裂而产生。
4.易感生物学标志(biomarker of susceptibility ):是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
5.半减期(half life):外源化学物的血浆浓度下降一半所需要的时间，它是衡量机体消除化学物能力的一个重要参数。
6.癌基因(Oncogene): 一类在自然或试验条件下，具有诱发恶性转化的潜在基因。
7.急性毒性(acute toxicity):是指机体(实验动物或人)一次或24小时内接触多次一定剂量外源化合物后在短期内所产生的毒作用及死亡。
包括一般行为、大体形态变化及死亡效应。
8.基准剂量BMD\benchmark dose :是依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。
9.生物转化(Biotransformation ):又称代谢转化，指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成的代谢产物的过程。
10.代谢酶遗传多态性：不同种属，不同个体内的同一种代谢酶的基因编码不同，从而导致了其功能的不同，这就是代谢酶遗传多态性11.危险度(risk)：又称危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。
毒理学
毒理学一．绪论1 毒理学（Toxicology) 是研究外源化学物(Xenobiotics)对生物体损害作用及其机制的学科（传统定义）现代毒理学（Modern Toxicology 研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统(living systems)的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价（safety evaluation）/危险性分析(risk analysis)的科学。
(现代定义)研究范围扩大2毒理学主要三大研究领域：描述毒理学，机制毒理学，管理毒理学3 描述毒理学：毒性鉴定（Toxicity Testing）研究化学物的毒性表现,对外源化学物的毒性做到“知其然”。
目的;1,为安全性评价和危险度管理提供信息;2为化学物的毒作用机制研究提供线索4 毒理学研究方法: a 整体动物试验,b 体外试验c 人体观察d 流行病学研究5 机制毒理学: 主要内容机制研究,研究外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。
对外源化学物的毒性做到“知其所以然”。
研究成果的主要用途: a 证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用。
b验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。
c、设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病。
d 进一步加深对生理学、药理学、细胞生物学、生物化学等基础学科的了解。
6管理毒理学: 将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物管理，根据描述和机制毒理学研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品、化妆品、健康相关产品等进入市场后足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。
7 毒理学展望与趋势a 高度综合.----高度分化 b 动物试验-----替代试验 c 阈剂量---基准剂量-LOAEL：观察到损害作用的最低剂量（Lowest observed adverse effect level)NOAEL：未观察到损害作用的剂量（No observed adverse effect level)是计算参考剂量（RfDs) 和安全系数（SF）时的关键参数。
毒理学整理资料(绝对给力)
第一章绪论1.环境毒理学：利用毒理学方法研究环境，特别是空气、水和土壤中已存在或即将进入的有毒化学物质及其在环境中的转化产物，对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。
2.环境毒理学的研究方法：实验动物一般为哺乳动物。
（一）体内试验：亦称整体试验，是利用整体动物进行的试验。
按染毒的持续时间不同而分为急性（一次染毒或24h内重复染毒的毒性实验研究）、亚急性（1-3个月）和慢性毒性实验（一般6个月以上到终生染毒）。
（二）体外试验：根据选用生物试验对象分为：1.微生物试验；2.哺乳动物体外试验（器官水平；细胞和亚细胞水平；分子水平）；3.流行病学调查（动物实验的结果不能直接应用于人）第二章污染物在环境中的迁移和转化1.污染物在环境中发生的各种变化过程被称之为污染物的迁移（位置）和转化（形态），也可称为污染物的环境行为或环境转归。
2.污染物的迁移是指污染物在环境中发生的空间位置的相对移动过程。
结果导致局部环境中污染物的种类、数量和综合毒性的强度发生变化，引起污染范围的扩大或缩小，污染物浓度的降低或增高，污染物所处的局部条件重新发生或大或小的改变。
3.迁移方式三种类型：机械性迁移、物理-化学性迁移和生物性迁移。
4.生物性迁移：污染物通过生物体的吸附、吸收、代谢、死亡等过程而发生的迁移。
5.三种类型：（一）生物浓缩：又称生物富集，生物体从环境中蓄积某种污染物。
出现生物体中浓度超过环境中浓度的现象，生物浓缩程度用生物浓缩系数表示：BCF=环境中该污染物的浓度生物体内污染物的浓度（二）生物积累：生物个体随其生长发育的不同阶段从环境中蓄积某种污染物，而是浓缩系数不断增大的现象。
生物积累的程度可用生物积累系数表示：BAF=染物的浓度较前阶段体内蓄积该污同一生物个体生长发育物的浓度较后阶段体内蓄积污染某一生物个体生长发育（mg/kg ）（三）生物放大：在生态系统的同一食物链上，某种污染物在生物体内的浓度随着营养级的提高而逐步增大的现象。
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四、细胞凋亡与肿瘤发生
细胞凋亡是指细胞在一定的生理
或病理条件下，受内在遗传机制的控
制自动结束生命的过程，是一种自然 的生理过程
50
细胞凋亡（apoptose): apoptose为希腊 语，原指秋天时树叶自然凋零。细胞凋亡指 细胞在一定的生理和病理条件下，遵循自身 的程序，自己结束生命的过程 细胞坏死(nécrose): 外来致病因素作用 下使得细胞正常代谢活动被强行中断而引起 的“意外”的、被动性死亡过程；只见于病 理情况下
规则性的 DNA 片段化不存在 广泛的溶酶体酶自我消化作用 有
55
诱导细胞凋亡的因素 内源性因素
• 细胞凋亡诱发机制的激活 • 凋亡抑制因子的失活
外源性因素
• 物理性因素 • 化学性因素 • 生物学因素
56
细胞凋亡调控异常与肿瘤发生密切相关 一些基因促进/抑制细胞凋亡 外源化学物在诱导肿瘤发生过程中，通 过改变基因的表达和功能，干扰细胞正常 凋亡过程，使受损细胞得以保留下来，其 携带的突变得以固定和传递
组2B，对人类是可能致癌物，234种；
组3，现有证据不能对人类致癌性进行分类， 493种； 组4，对人类可能是非致癌物，1种
60
61
二、按化学致癌作用模式分类
1．遗传毒性致癌物 （genotoxic carcinogens） 与DNA共价结合，引起机体遗传 物质改变，导致癌变的化学物质
良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显的 界限，多有包膜，有“自限性”，破坏较小
恶性肿瘤：癌和肉瘤 癌(carcinoma)：由上皮细胞来源的恶性肿瘤 肉瘤(sarcoma)：由间质细胞来源的恶性肿瘤
3
第一节
化学致癌过程
4
一、细胞癌变的多阶段学说
引发阶段 (initiation)
促长阶段 (promotion) 进展阶段 (progression)
生长加速
侵袭性加强 浸润和转移
17
1
18
二、遗传易感性与化学致癌
19
许多基因的SNP位点与人类肿瘤易感性 关系密切 P450CYP1A1基因M1和M2多态性 与中国人患肺鳞癌危险性显著相关
谷胱甘肽硫转移酶GSTM1缺陷型 可增加患肺癌的危险
20
第二节
化学致癌机制
22
一、体细胞突变学说
29
正常细胞 转化为肿瘤 细胞最少涉 及癌基因和
抑癌基因的
遗传学改变
30
（三）DNA修复与化学致癌
无差错修复，使机体内受损的DNA完 全回复原有的结构和功能
易错修复，经修复的DNA部分仍可能 在结构和功能上有缺陷 DNA损伤在复制前未正确修复，经 历细胞周期后，损伤固定为突变 癌基因和抑癌基因突变，可能导致 细胞恶变程序启动
致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突变 大多数致癌物在致突变试验中呈阳性 DNA修复缺陷可导致肿瘤发生 在许多肿瘤中发生染色体畸变或基因组不稳定性 肿瘤细胞来源于单细胞克隆 癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞 中普遍存在，且突变的基因型可传递给子代细胞
23
（一）DNA加合物
31
二、非突变致癌机制
表观遗传学
在基因组中除了DNA和RNA序列以外，还 有许多调控基因的信息，它们虽然本身不改变 基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质 与蛋白质、DNA和其它分子的相互作用，而影 响和调节遗传的基因的功能和特性，并且通过 细胞分裂和增殖周期影响遗传
32
（一）表观遗传调控失常导致肿瘤发生
57
第四节
化学致癌物的分类
58
一、根据对人类和动物的致癌作用分类
IARC将化学物对人类致癌性资料（流 行病学调查和病例报告）和对实验动物致 癌性资料分为4级：
致癌性证据充分
致癌性证据有限 致癌性证据不足 证据提示缺乏致癌性
59
组1，对人类是致癌物，87种； 组2，对人类是很可能或可能致癌物 组2A，对人类很可能是致癌物，63种；
（epigenotoxic carcinogens）
不作用于机体遗传物质的化学致癌物
64
(1) 促长剂 无致癌性，增强遗传毒性致癌物的致癌 作用，可促进“自发性”转化细胞发展成 癌 佛波酯 (TPA及其衍生物)、苯巴比妥、 二丁基羟基甲苯 (BHT)、1,8,9-蒽三醇、 DDT、Alkanes及胆盐
27
3．抑癌基因 (anti-oncogene)
正常细胞分裂生长的负性调节因子，其 编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活 性，或称为肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)、肿瘤易感基因(tumor susceptibility gene)
28
正常时对细胞的生长、增殖和分化起负 调节作用，即抑癌作用 当其自身不能表达或其产物去活化才允 许肿瘤性状的表达
再生细胞增殖和有丝分裂剂引起 细胞增殖 细胞增生促进癌前细胞灶优先生 长，这种刺激作用在肿瘤发展阶段 起重要作用
35
（三）免疫抑制
肿瘤的发生与免疫状态密切相关
免疫功能增强时，肿瘤可自行消退 肿瘤细胞可破坏宿主的免疫功能
外源化学物可能通过抑制免疫功能 促进肿瘤的发生
36
（四）内分泌激素失衡 长期使用激素可导致肿瘤发生
13
肿瘤促进剂包括许多人工合成的或天 然的化学物质
受体结合介导其作用
改变基因表达的特性 刺激细胞的增生
抑制细胞的凋亡
14
1
15
3．进展阶段
图8-1 多阶段致癌理论图解
16
由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进 一步演变成更具有恶性表型或具有侵袭
特征的肿瘤的过程
自主性和异质性增加
细胞分裂关卡
G1 ：DNA合成期
S：完成DNA复制 G2：为有丝分裂做准备 M：有丝分裂期
细胞分裂关卡
46
细胞周期关卡的作用
监控DNA的损伤 通过关卡 不通过关卡
DNA被复制
直到DNA 被修复
进入程序性细 胞死亡或调亡
例如: 指导细胞周期暂停或调亡的核心成员p53 → 缺陷 → 导致癌变
的不断作用下，表型发生了改变，恶性肿
瘤细胞的各种性状得以表达的过程 选择性地促使引发细胞增殖的某些遗传 或非遗传的改变
12
具有促长作用的化学物质，称为促进剂 (promotor)，无或仅有极微弱的致癌作用 反复使用能刺激细胞分裂，形成肿瘤，
作用短暂且可逆
促进剂通过刺激细胞增生使引发的细胞 发展进入促长阶段
5
1．引发阶段 / 启动阶段
图8-1 多阶段致癌理论图解
6
致癌剂诱导细胞的基因突变或
表观遗传变异，导致异常增生的单
个克隆细胞的生成，从而引发致癌 过程
7
抑癌基因APC 杂合性丢失
克隆形成
Ras癌基因突变 DCC和p53缺失
DNA损伤修复基因的 突变以及DNA甲基化
腺瘤发生
腺瘤恶变为腺癌
结肠肿瘤的发生
动物试验和人体肿瘤细胞中都发现表
观遗传变异的一些共同特征，如整个基因
组的低甲基化、某些抑癌基因和DNA修复
良性增生和恶性增生
慢性炎症的刺激可以诱导局部组织 的增生，反复刺激可使良性增生发展 为异常增生，最终导致肿瘤的发生
34
诱发与致癌过程相关的细胞增殖机制
41
42
二、端粒调控与细胞永生化
端粒是位于染色体两端 的重复DNA序列，细胞分 裂时，部分端粒丢失，被 细胞感知为DNA损伤 端粒的长度决定细胞的 寿命，端粒的缩短导致细 胞的衰老和死亡
端粒假说 端粒酶是一种核糖核蛋白酶，由 RNA和蛋白质组成，具有逆转录酶的 功能，能以自身的RNA 为模板合成端
粒DNA，从而维持端粒的长度
44
端粒酶的激活可使端粒长度保持相对稳
定，从而使细胞获得无限增殖的能力。大多
数肿瘤组织中可以检测到端粒酶的活性，以 及端粒酶激活可能发生在肿瘤的早期阶段的 实验证据，有力地证明端粒酶的激活与恶性 肿瘤的发生密切相关
45
三、细胞周期调控紊乱
细胞周期：G1 S G2 M
G0 ：DNA合成前期
第八章
外源化学物致癌作用
1
化学致癌作用 (chemical carcinogenesis) 化学物质引起或诱导正常细胞发生 恶性转化并发展成为肿瘤的过程 化学致癌物 (chemical carcinogen) 凡能引起动物和人类肿瘤、增加其 发病率或死亡率的化合物
2
肿瘤(tumor，neoplasm) ：有分裂潜能的细胞 受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生 所形成的新生物
38
诱发肿瘤的原因 诱导氧化应激状态，导致过氧化氢的产 生和降解失衡，损伤细胞内膜或DNA 诱导DNA复制、干扰细胞周期调控， 影响分化和增生
39
第三节
化学致癌相关的分子事件
40
一、基因突变
大量的研究证明癌变过程涉及癌基 因和抑癌基因的突变，此外DNA修复酶 基因，以及一些与细胞凋亡调控和维持 基因组稳定相关的基因突变也与肿瘤发 生发展密切相关
一些药物可导致内分泌系统的 失衡继而诱发肿瘤
内分泌干扰物致癌
37
（五）过氧化酶体增殖剂激活受体 清除分子氧、降解过氧化氢 部分化学物有刺激肝脏过氧化物酶体增 生的作用，称为过氧化酶体增殖剂
通过受体介导的模式刺激过氧化酶体的 增殖，在细胞内通过与一种雌激素样核受 体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ结合并 激活此受体
51
凋亡
坏死
52
细胞坏死
细胞凋亡
53
细胞凋亡与细胞坏死的区别
凋亡