毒理学基础总结及重点

《毒理学基础》重点大全：
简答题
1、简述经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点及影响因素。

答：⑴经胃肠道吸收：吸收方式主要通过简单扩散，还可以通过主动转运、滤过、胞饮或吞噬；吸收部位主要在小肠。

影响胃肠道吸收的因素：①化学物的脂溶性和水溶性；②胃肠道的酸碱度；③消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动
和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。

⑵经呼吸道吸收：吸收对象气态物质（气体、蒸汽）气溶胶（烟、雾、粉尘）；吸收的方式——简单扩散；主要的吸收
器官——肺；经肺吸收的特点经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身。

影响因素：①主要取决于脂溶性和浓度；②外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差；③血气分配系数；④肺通气量和经肺血流量；⑤气溶胶颗粒的直径大小。

⑶经皮肤吸收：外源化学物经表皮分为两个阶段，第一阶段为穿透阶段，第二阶段为吸收阶段。

主要的影响因素：①化学物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液。

光有水溶性或光有脂溶性吸收困难；②皮肤条件表皮损伤可促进外源化学物吸收。

皮肤潮湿，促进吸收充血和炎症。

2、简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。

答：⑴毒物在组织中的贮存：①血浆蛋白作为贮存库（清蛋白）；②肝和肾作为贮存库；③脂肪组织作为贮存库；④骨骼组织作为贮存库。

⑵意义：外源化学物在体内的贮存具有两重意义，一方面对急性中毒具有保护作用，可减少靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长，并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础。

3、试述几种主要的排泄途径及排泄的主要物质。

答：⑴经肾脏（尿）排泄：分子量＜60000，且未与血浆蛋白结合的外源化学物分子，机制：肾小球滤过和肾小管排泌。

⑵粪便排泄：①混入食物中的毒物；②随胆汁排出的毒物；③肠道排泄的毒物；④肠道菌群。

⑶经肺排泄：体温下以气态存在的物质、挥发性液体。

4、简述生物转化的意义、主要类型以及影响生物转化的因素。

答：⑴毒物经过生物转化可以：①多数化学物经生物转化后毒性降低，毒效应减弱，水溶性增加，易于排泄；②一些化学物经过生物转化后，毒性明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用；生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。

⑵生物转化反应类型：I 相反应和II 相反应；①I 相反应的类型：氧化、还原和水解反应。

②II 相反应主要——结合反应。

⑶影响生物转化因素：①代谢酶的诱导和抑制；②代谢酶的种属差异和个体差异；③遗传与代谢酶的多态性；④代谢饱和状态；⑤其他。

5、简述毒物代谢酶的诱导和阻遏，以及酶诱导的意义。

答：⑴许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，这种现象称为酶的诱导（enzyme induction）⑵毒物代谢酶的阻遏（enzyme repression）指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成。

⑶酶诱导的意义：①经生物转化后毒性降低的化学物，在诱导物作用下，毒性作用降低的速度加速；②经生物转化后毒性升高的化学物，在诱导物作用下，毒性作用增强。

6.毒物经口和经注射在体内代谢的特点？
a不同的进入机体的方式在吸收时的影响和吸收速度的不同；b两者在体内分布的差异性，毒物成峰时间的差异；c代谢前者在代谢的同时还有吸收，后者一次进入，代谢的时候无
吸收，两者降低的曲线有不同；d排泄基本一致。

7.外源化学物通过生物膜的方式？
可分为被动转运和特殊转运两类。

被动转运包括简单扩散和滤过，特殊转运包括主动转运，易化扩散和膜动转运。

被动转运为外源性化学物顺浓度通过生物膜的过程，简单扩散又称脂溶扩散，是大多数外源化学物通过生物膜的方式，该转运方式不消耗能量不需要载体不受饱和限速与竞争性抑制的影响，滤过:是外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程。

主动转运（载体、能量、逆浓度），易化扩散（载体、不耗能）和膜动转运（吞噬作用和胞饮作用、胞吐作用）。

8.自由基最容易攻击的细胞器是什么？为什么？
线粒体，因为线粒体是人的呼吸器官，而自由基的产生与呼吸有很大关系，特别是在呼吸爆发的时候。

9、简述影响毒作用的主要因素：
答：影响毒作用的主要四类因素：⑴化学物因素：①化学结构（取代基不同毒性不同；异构体和立体构型的影响；同系物的碳原子数和结构的影响）；②理化性质（脂/水分配系数；大小；挥发性；气态物质的血/气分配系数；比重；电离度和荷电性）；③不纯物和外源化学物的稳定性。

⑵机体因素：①物种、品系及个体的遗传学差异；②宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响⑶环境因素：①气象条件；②季节或昼夜节律；③动物宠养形式；④外源化学物的接触特征和赋形剂。

⑷化学物的联合作用，包括交互作用如相加作用、独立作用；非交互作用如协同作用、加强作用、拮抗作用。

10.简述化学物出现选择毒性的原因？a、物种和细胞学差异b、不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异c、不同组织器官对化学物质亲和力的差异d、不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。

11.细胞色素P450酶系？因细胞色素P450含有的血红素铁在还原态时与CO集合形成复合体在光谱450nm处最大的吸收峰而得名，又称为混合功能氧化酶或单加氧化酶。

12.细胞色素P450酶系催化反应的机制？①处于氧化态的细胞色素P450与底物结合形成复合物②血红素中的Fe3+接受NADPH细胞色素P450还原酶从NADPH转运来的一个电子，还原为Fe2+③1个氧分子与还原型细胞色素P450结合，加上底物形成三元复合物④该复合物接受第二个电子和一个H+成为Fe2+OOH复合物⑤第二个H+的加入使该复合物裂解为水和（FeO）3+复合物⑥（FeO）3+复合物将氧原子转移到底物，形成氧化的ROH产物⑦释放ROH产物，细胞色素P450从还原太恢复为氧化态，又可与底物结合，开始第一轮的循环。

13、简述LD50 概念、毒理学意义。

答：⑴LD50：引起一组收拾试验动物半数死亡的剂量或浓度
⑵意义：①标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小；②计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离；治疗指数=半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50）。

③为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考；④通过比较不同途径的LD50 值，获得生物利用度的信息；⑤试验结果推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考。

14、简述蓄积系数计算、分级。

答：⑴蓄积系数：多次染毒使半数动物出现效应（或死亡）的累积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量的比值。

K＝LD50（n）/LD50（1）；K＝ED50（n）/ED50 ⑵蓄积毒性分级：数值范围蓄积级数<1 高度蓄积，1～明显蓄积，3～中等蓄积，5～轻度蓄积
15.急性毒性实验的目的？a、通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要参数；b、通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生所害的危险性；c、为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据d、提供毒理学机制研究的初步线索。

16.常用的致突变试验？a细菌回复突变试验（Ames试验）；b微核试验：c染色体畸变分析；d姐妹染色单体交换试验SCE；e果蝇伴性隐性致死试验；f显性致死试验；g程序外DNA合成试验；h单细胞凝胶电泳试验。

17.微核试验的原理和其检测的终点是什么？
原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，单独形成的次核，因其比主核小，故称微核。

检测的终点：（1）染色体或染色单体的损伤（2）纺锤丝的损伤。

18、简述Ames 试验、微核试验的基本原理。

答：⑴Ames 试验，又称细菌回复突变试验，是利用突变体的测试菌株，观察受试动物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。

⑵微核试验MNT，是观察受试动物能否产生微核的试验，主要可检出DNA 断裂剂和非整倍体诱变剂。

19.发育毒性概念及表现？a、指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。

b、表现：发育生物体死亡，生长改变，结构异常，功能缺陷。

20.举例说明致突变试验所反应的遗传学终点？a.DNA完整性的改变 b.DNA重排或交换
c.DNA碱基序列改变
d.染色体完整性改变
e.染色体分离改变。

21.急性毒性试验的目的：急性毒性（acute toxicity）是指机体（实验动物或人）一次或24h 内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。

a求出致死剂量及其他机型毒性参数.b观察中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价读物的杜小影特征，靶器官，剂量—反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性.c.为其他独立试验提供接触剂量和选择观察指标的依据.d.为毒理学机制研究提供线索。

22急性毒性试验方法的要点：a物质蓄积：试验动物反复多次接触化学物后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物.b功能蓄积：有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用.c亚慢性毒性：是指人或实验动物连续接触较长时间，较大剂量的化学毒物所产生的中毒效应。

23、简述亚慢性毒性试验研究动物的选择（年龄）、剂量选择、染毒期限。

答：⑴实验动物的选择：亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。

由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小，如小鼠应为15g 左右大鼠100g 左右。

⑵染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似的方式，尽量与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。

①经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。

受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30 天试验不得超过10g/100g 饲料，亚慢性90 天试验不得超过8g/100g 饲料，慢性试验不得超过5g/100g 饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育。

亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食。

②经呼吸道染毒：通常每日2-6h，工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。

③经皮染毒：每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。

④经静脉注射染毒：长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。

24、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？
答⑴观察指标有①一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等；②实验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观察、指标观察时间、特异性指标及其他
25、简述静式吸入染毒与动式吸入染毒法的优缺点。

答：⑴静式吸入染毒法：实验动物置于一个有一定体积的密闭容器内，加入定量的易挥发的液态化合物或一定体积的气态化合物，在容器内形成所需要的受试化合物浓度的空气环境。

染毒柜体积、动物数、时间，依据实验动物最低需气量计算。

①优点：设备简单、操作方便、经济、受试物消耗少，适合于小鼠方②缺点：氧气减少，浓度不稳定，经皮吸收，不适合稍大动物⑵动式吸入染毒方法：即采用机械通风为动力，连续不断地将含有已知浓度受试物的新鲜空气送入染毒柜内，并排出等量的污染气体，使染毒浓度保持相对稳定。

动式吸入染毒装置的组成：染毒柜、机械通风系统、配气系统。

①优点：受试物浓度和氧分压比较稳定，特别适于低浓度、长时间的慢性吸入染毒及大动物急性吸入染毒。

②缺点：设备要求高，消耗受试物量很大，操作比较复杂，费时费工，易于污染操作室环境。

26.亚慢性毒性实验的目的：a.研究受试物亚慢性毒性剂量—反应（效应）关系，确定未观察到有害作用的剂量和其观察到有害作用的最低剂量，提出安全限量参考值。

B.观察受试物亚慢性毒性效应谱，毒作用特点和毒作用靶器官.c.观察受试物亚慢性毒性作用的可逆性.d.
为慢性毒理实验的剂量设计和观察指标提供依据.e为在其他实验（急性，亚急性，其他动物种属的亚慢性试验等）中发现的或未发现的毒作用提供新的信息，比较不同动物物种毒效应的差异，为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据。

27列出并描述五种类型毒性相互作用：a.相加作用：指每一化学物以相同的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同。

它们对机体产生的毒效应等于各个外源化合物单独对机体所产生效应的算术总和.b独立作用：当两种或两种以上外源化合物对机体作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的靶部位或靶器官之间生理关系较为不密切，此时各外源化合物的毒性效应表现为各自的毒性效应.c：两种或两种以上的外源化合物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强.d：增强作用：一种化合物对某些器官或系统并无毒性，但与另一种化合物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，即为加强作用.e：拮抗作用：两种或两种以上外源化合物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化合物单独毒性效应的总和。

28、简述终毒物的四种类型。

答：⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。

⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。

⑶亲核物；⑷活性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。

29、简述靶分子反应的几种类型。

答：⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。

⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。

⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。

⑷电子转移。

⑸酶促反应。

30、毒理学试验染毒途径有哪些？
答：①经口灌胃染毒：是最常用的染毒途径；②经呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒；③经皮肤染毒：研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似的动物为对象，目前多选用家兔和豚鼠。

但由于研究化学物经皮肤吸收的毒性（求经皮LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。

④注射染毒。

31、简述急性毒性试验动物的选择。

答：急性毒性试验动物的选择：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；动物的性别是雌雄各半。

32、简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果。

答：⑴基因突变，1.根据基因结构的改变分类：包括碱基置换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。

2.根据碱基置换后果分为：①错义突变：突变后引起氨基酸序列改变；②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；③同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。

3.按照突变的方向分类为正向突变和回复突变。

⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。

染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。

后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。

⑶染色体数目改变（基因组突变）。

后果：对于人类，多倍体大多不能存活。

33、简述生殖细胞突变和体细胞突变的后果。

答：突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞。

⑴生殖细胞：①致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死亡；隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显性遗传：杂合子就出现疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）。

⑵体细胞：①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎；③其他不良后果。

34、简述化学致突变作用的模式以及常见的DNA 损伤修复机制。

答：⑴化学致突变作用的模式为损伤-修复-突变。

只有修复功能饱和或能力不足时才会引起突变，修复成功，损伤不发生，修复失败，发生突变。

⑵常见修复机制：⒈直接修复：依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的“适应性”反应。

⒉核苷酸切除修复：DNA 内切酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶，是所有生物体内最常见的修复机制。

3碱基切除修复：DNA 糖基酶，AP 内切酶、聚合酶、连接酶。

4错配修复：识别并出去错配的碱基对。

5双链断裂修复：包括同源重组修复和非同源性末端连接，两者最大的区别就是是否需要模板的帮助；6交联
修复：DNA链内交联会引起双链断裂，机体启动两种修复为无误交联修复和易误交联修复。

35、遗传毒理学试验的主要遗传学终点有哪些?
答：遗传毒理学试验的主要遗传学终点有基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、DNA 原始损伤。

36、简述遗传毒理学试验成组应用的原则。

答：成组试验原则：①一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。

②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。

包括进化程度不同的物种，至少应包括真核和原核两个系统。

③体内试验与体外试验配合。

37.外源化合物的致突变的类型？主要有三种，包括1、基因突变，指基因中DNA序列的改变，又叫点突变，可分为碱基置换和移码突变两种类型2、染色体畸变，指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，染色体结构异常的主要类型有，缺失、重复、倒位、易位。

3、染色体数目的变化，或称基因组突变，如非整倍体和多倍体，非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。

38.IARC对化学致癌物的分类？
a、组1，对人类是致癌物。

对人类致癌性证据充分者属于本组。

b、组2又分两组：组2A，对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分;组2B，对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分。

c、组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。

D、组4，人类可能非致癌物。

39、简述化学致癌的三个过程及主要特征。

答：包括引发、促长、进展三个阶段。

⑴引发阶段的主要特征：①不可逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；③需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。

⑵促长阶段的主要特征：①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对衰老、饮食和激素因子敏感；④剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。

⑶进展阶段的主要特征：①生长速度快；②侵袭性和转移能力强；③生化学和免疫性状改变。

40、简述化学致癌物的分类。

答：根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类：⑴遗传毒性致癌物，其中又可分为直接致癌物（不需代谢活化而与亲核分子共价结合为加合物）和间接致癌物（需经代谢活化才有致癌作用）；⑵非遗传毒性致癌物，包括致癌剂激素免疫抑制剂固态物质过氧化物酶体增生剂细胞毒物；⑶暂未确定遗传毒性的致癌物。

41、简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。

答：⑴动物选择：①物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。

在选择物种和品系时，应考虑自发肿瘤率；②性别：雌雄各半；③年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。

⑵动物数量：每组雌雄至少50只，共100 只⑶剂量选择：一般设3 个染毒剂量组和1 个对照组。

①高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量MTD；②中剂量：阈剂量组，高剂量1/2 或1/3（按等比级数下推）；③低剂量：无作用剂量组，中剂量的1/2 或1/3
⑷试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。

一般情况下小鼠最少 1.5 年，大鼠2 年
42、发育毒性有哪些主要表现？
答：发育毒性的主要表现有：⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。

⑵生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2 个标准差。

⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。

⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。

43、试述发育各阶段毒作用特点（主要表现）。

答：⑴着床前期：一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为着床前丢失。

⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。

发育毒性的表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。

该期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。

⑶胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、
经胎盘致癌和偶见死胎。

⑷围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。

研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。

44、简述发育毒性作用的特点。

答：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作用存在明显的物种差异。

45、简述传统致畸试验要点
答：传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法，动物首选大鼠（小鼠和家兔），可以作为致畸试验阳性对照物的是维生素A、敌枯双、五氯酚钠。

46、简述常用的发育毒性替代试验有哪几种？
答：⑴体外初筛试验：①大鼠全胚胎培养；②胚胎细胞微团培养；③小鼠胚胎干细胞试验。

⑵体内初筛试验
47、简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容以及主要目的。

答：⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。

目的：主要是测定LD50 或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。

与皮肤、眼接触者需做刺激试验。

⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。

目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害（14 和28 天），并研究是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。

⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。

目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计 LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。

生殖毒性试验——观察对生殖是否有影响。

毒动学试验——了解生物转运和转化过程。

⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。

目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL 和LOAEL，
判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。

48、简述外源性化学物危险度评定的主要步骤。

答：⑴危害识别：识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。

（定性角度）⑵危害表征（剂量-反应评定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性质，包括剂量-反应关系的评定及其伴随的不确定性。

通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。

⑶暴露评定：是指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。

（定性或定量）⑷危险度表征：是指在规定的条件下定性或定量地确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的
概率，及其伴随的不确定性。

49.在进行危险度评价时，将动物结果应用于人时存在哪些不确定因素？
在危害认定与剂量－反应关系评价阶段，存在实验动物资料向人外推、高剂量向低剂量外推、较短染毒时间向长期持续接触外推、毒代动力学和毒效动力学资料不足等不确定因素。

在接触评定阶段，由于人体可经由多个途径接触化学毒物，在一生中的不同阶段接触化学毒物数量与种类也不相同，会给接触总量的估测带来很大的不确定性。

如果样本抽取的大小和代表性不合适，也会产生不确定性。

50.毒理学安全性评价的基本内容？a、毒理学试验前的准备工作：在进行毒性鉴定之前，必须尽可能的收集受试样品的相关资料，包括化学组成、理化性质及生产工艺方面的资料。

b.毒理学安全性评价程序的选用原则。

c、不同阶段的毒理学实验项目：第一阶段试验：包括急性毒性试验和局部毒性试验。

第二阶段试验：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验。

第三阶段试验：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动力学试验。

第四阶段试验：为慢性毒性试验和致癌试验。

d、人群暴露资料：将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性，而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。