肺癌KRAS、EGFR突变在原发灶及转移灶会不一致
晚期肺癌KRAS突变
晚期肺癌KRAS突变非小细胞肺癌(NCSLC) 中15%～30%有kras基因突变。
目前研究认为,其突变与EGFR突变互相排斥。
kras突变(p21 ras)是肺腺癌估计复发、判断预后的良好指标,可用于肺腺癌复发的早期检测,还可用于区分肿瘤的起源。
kras突变的腺癌趋向于低分化程度,与生存期更短有关,尤其是在可切除的病例。
kras基因突变可鉴别出肺腺癌的一个即使I、II期已行根治性切除但预后仍很差的亚型,这一结果已被美国癌症研究所最近的一项研究所证实。
目前，治疗NSCLC的靶向抗肿瘤药物EGFR-TKI越来越受到研究人员的重视。
EGFR-TKI对携带EGFR突变基因的NSCLC患者具有显著疗效。
研究结果显示，携带exonl8、19和21突变的患者中75％一95％的病例对EGFR-TKI敏感，但KRAS 基因突变会导致TKI耐药。
TRIBUTE大型随机对照研究结果显示，存在KRAS基因突变的患者生存时间明显缩短，提示KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。
因此，确定肿瘤原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因的突变位点对选择药物治疗对象至关重要。
KRAS突变给肿瘤治疗带来了新挑战。
目前KRAS突变癌症患者没有标准的治疗方案。
一项关于KRAS基因的共识认为：KRAS突变是早期NSCLC辅助化疗不能获益的预测因子（共识级别：2B）。
但该结论目前还存在争议。
加拿大国际癌症协会的报告指出，前瞻性检测KRAS突变情况，然后将Ib-II期手术切除的非小细胞肺癌患者进行随机分组，分别接受顺铂/长春瑞滨化疗组或对照组（无处理组）。
在所有患者中，接受化疗的病人总生存期有所改善。
在450位患者肿瘤中，117人存在KRAS突变。
在KRAS野生型患者中，顺铂和长春瑞宾治疗有效。
然而存在KRAS突变的肿瘤患者，总的生存周期在对照组和化疗组没有差异（P=0.87）。
简言之，在KRAS突变的情况下，接受化疗并不能使其总生存期延长。
egfr突变丰度划分标准
egfr突变丰度划分标准
EGFR突变丰度划分标准是指对肿瘤细胞中EGFR基因突变的程度进行分类的标准。
EGFR基因突变是指肿瘤细胞中EGFR基因发生了异常变异，导致EGFR在细胞生长和分化中的信号传导发生改变，从而导致肿瘤的发生和进展。
EGFR突变丰度是指肿瘤细胞中EGFR基因突变的百分比，是评估EGFR基因突变在肿瘤发生和预后中的重要指标。
EGFR突变丰度划分标准旨在为临床医学中EGFR突变的治疗选择和预后评估提供参考依据。
根据EGFR突变丰度的百分比，目前已经确定了以下三种划分标准：
1. 高表达型：EGFR突变丰度大于50%。
这种情况下，EGFR基因的异常变异对肿瘤发生和进展的影响非常明显，治疗中可以考虑使用EGFR特异性抑制剂。
2. 中表达型：EGFR突变丰度在5%~50%之间。
这种情况下，EGFR 基因的异常变异对肿瘤发生和进展的影响较为显著，治疗中需要根据具体情况进行选择。
3. 低表达型：EGFR突变丰度小于5%。
这种情况下，EGFR基因的异常变异对肿瘤发生和进展的影响较小，治疗中可以考虑使用其他药物进行治疗。
EGFR突变丰度的划分标准在肿瘤治疗中起到了重要的作用。
随着技术的不断发展和临床数据的不断积累，EGFR突变丰度的划分标准也将不断完善，为肿瘤治疗和预后评估提供更为准确的指导。
KRAS及BRAF基因在原发性肝癌中突变状态分析
KRAS及BRAF基因在原发性肝癌中突变状态分析发表时间：2019-06-06T15:55:35.820Z 来源：《健康世界》2019年4期作者：戴素华1 张伟1 张明雷1 李礼2 尹晓东通讯作者1[导读] 原发性肝癌患者BRAF基因突变率低或者是没有突变，KRAS基因突变方面，肝癌伴肝外转移患者明显高于未发生转移的患者。
1.江苏省滨海县人民医院肿瘤科；2.江苏省滨海县人民医院检验科 224500摘要：目的：对KRAS及BRAF基因在原发性肝癌中的突变状态予以探讨。
方法：随机选取我院2017年1月至2017年10月间收治的原发性肝癌患者120例，其中60例病灶局限于肝脏的肝癌患者作为本次研究中的对照组，另外20例肝癌伴肝外转移患者作为本次研究中的观察组，对两组患者均实施KRAS及BRAF基因检测。
结果：两组BRAF基因突变率为0.00%；观察组KRAS基因突变率明显高于对照组，P<0.05。
结论：原发性肝癌患者BRAF基因突变率低或者是没有突变，KRAS基因突变方面，肝癌伴肝外转移患者明显高于未发生转移的患者。
关键词：BRAF；KRAS；原发性肝癌；基因突变每年全球罹患肝癌的患者数量庞大，原发性肝癌已经成为威胁人类健康的恶性肿瘤之一，具有很高的病死率，随着各项医疗技术的进步，靶向治疗等新型治疗方法逐渐应用于原发性肝癌的治疗当中，但是若患者出现基因突变，将会导致一些靶向治疗药物无效[1]。
鉴于此，本文就主要对原发性肝癌患者KRAS及BRAF基因突变情况予以简单分析，现将结果报告如下：1 资料与方法1.1 一般资料随机选取我院2017年1月至2017年10月间收治的原发性肝癌患者120例，其中60例病灶局限于肝脏的肝癌患者作为本次研究中的对照组，另外60例肝癌伴肝外转移患者作为本次研究中的观察组，其中对照组男女患者各为42例、18例，年龄38~74岁，平均（56.3±1.3）岁；观察组男女患者各为45例、15例，年龄37~75岁，平均（57.6±2.1）岁。
KRAS和BRAF基因检测的必要性
KRAS和BRAF基因检测的必要性KRAS基因位于12号染色体上，是表皮生长因子受体（EGFR）功能信号的下游分子，在膜受体到腺苷环化酶信号转导中起重要作用。
大约30%的人类肿瘤细胞中出现RAS基因突变，其中KRAS基因对人类癌症影响最大。
KRAS基因与一些肿瘤的发病机理和预后相关，主要以结直肠癌、肺癌和胰腺癌的突变率比较高。
KRAS基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原发灶和转移灶的KRAS基因高度保持一致。
一般认为，KRAS基因状态不会因治疗而发生变化。
KRAS基因最常见的突变方式为点突变，研究表明，90%的KRAS基因突变位于2号外显子的第12和13密码子位点，结直肠癌患者突变率为27%-43%。
目前，结直肠癌和肺癌的治疗仍以手术治疗为主，辅助以化学药物治疗、放射治疗。
但是，随着肿瘤分子生物学、基因组学的不断发展，肿瘤靶向治疗预测指标及分子靶向治疗药物受到了越来越多的重视，并被逐渐应用到临床治疗当中。
BRAF基因位于人染色体7q34,长约190kb,是Ras-Raf-MEK-ERK信号转导通路重要的转导因子，主要通过有丝蛋白激酶通路中的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶来发挥作用，该酶将细胞表面的受体和RAS蛋白通过MEK和ERK与核内的转录因子相连接，启动多种因子参与调控细胞内多种生物学事件，如细胞生长、分化和凋亡等。
BRAF在结直肠癌的高、中、低分化中表达的阳性率差异明显，肿瘤分化程度越低，BRAF阳性表达率越高，可为结直肠癌的诊断、治疗提供新的依据。
近些年来，结直肠癌和肺癌的治疗领域中最大亮点是确定KRAS基因和BRAF基因状态与抗EGFR抗体疗效的相关性。
最新的研究显示，靶向治疗药物西妥昔单抗治疗的有效性受KRAS基因和BRAF 基因状态的影响，突变型的KRAS基因和BRAF基因无需EGFR接收信号能够自动活化该通路并启动下游信号的转导，因此只有野生型KRAS和BRAF基因的患者才能从抗EGFR的治疗中获益，而突变型的患者则不能。
KRAS基因突变影响化疗最终效果
KRAS基因突变影响化疗最终效果KRAS基因突变是一种在癌症中常见的突变。
特别是在结直肠癌等癌症中，KRAS基因突变是相当常见的。
KRAS基因突变对于化疗的最终效果有着重要的影响。
本文将探讨KRAS基因突变对化疗效果的影响，并介绍一些针对KRAS突变的新型治疗方法。
KRAS基因是一个编码RAS蛋白的基因，它在细胞信号传导途径中具有重要的作用。
当KRAS基因突变时，会导致RAS蛋白的功能异常。
RAS 蛋白负责细胞的增殖、分化和存活等过程，因此KRAS基因突变会导致细胞增殖无节制，从而形成肿瘤。
此外，KRAS基因突变也会导致肿瘤细胞对化疗药物产生抗药性。
首先，KRAS基因突变会降低化疗的疗效。
研究表明，KRAS基因突变的肿瘤往往对于传统的化疗药物如氟尿嘧啶和奥沙利铂的敏感性较低。
这是因为KRAS突变会激活细胞内的信号传导途径，从而导致肿瘤细胞的增殖和生存能力增强。
此外，KRAS突变还会导致细胞线粒体功能减弱，从而降低细胞对化疗药物的灭活能力。
因此，KRAS基因突变的肿瘤往往对化疗药物产生抗药性，使治疗效果不佳。
其次，KRAS基因突变还会影响化疗的耐受性。
研究发现，KRAS基因突变的患者往往在化疗过程中出现更多的不良反应，例如恶心、呕吐、腹泻等。
这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还会导致治疗计划的中断或减量，从而影响治疗的最终效果。
然而，近年来针对KRAS基因突变的新型治疗方法得到了广泛研究。
一种常见的治疗方法是针对KRAS突变的靶向药物。
例如，EGFR抑制剂可有效抑制KRAS突变肿瘤细胞的增殖和存活能力。
这些靶向药物与KRAS突变所激活的细胞内信号传导途径相互作用，从而抑制肿瘤细胞的发展。
虽然一些靶向药物已经在临床中得到应用，但是由于KRAS突变的复杂性和多样性，目前还没有找到完全有效的靶向治疗方法，临床应用效果还有待进一步研究。
此外，一些个体化治疗策略也显示出了潜在的治疗效果。
例如，一项研究发现，KRAS基因突变结直肠癌患者中，亚群中一些肿瘤细胞不依赖KRAS突变进行生长和生存。
多原发性肺癌诊疗研究进展
多原发性肺癌诊疗研究进展一、M PLC 的诊断同时性MPLC 的诊断要点：（1）不同病灶之间相互独立；（2）不同病灶的组织学类型不同；（3）若组织学的类型相同，则进一步辨别多个病灶的解剖区域，多个病灶共同引流区域应无肿瘤累及，并且诊断过程中无肺外转移问题，不同病灶解剖区域不同。
异时性MPLC 的诊断要点：（1）不同病灶组织学类型不同；（2）原位癌引起的新病变，或另一个肺叶或另一个肺出现第二肿瘤；（3）排除了在这两种肿瘤中常见的肺外转移和淋巴扩散。
常规的检查手段包括影像学检查和分子生物学检查。
1 影像学诊断随着先进诊断技术的发展，肺部疾病的检出率越来越高，越来越多的双侧多发肺癌同时被检出；CT 诊断是影像学用于肺部病变常用的手段，在CT 上发现的高度怀疑为恶性的双侧肺癌有可能被视为转移性疾病。
因此，初次CT 扫描发现的对侧第二个肿块在初次手术后可能有不同的处理措施，许多患者可能被剥夺了潜在的治愈的机会。
基于根据目前建立的MPLC 诊断标准，越来越多的研究表明，MPLC 患者在手术治疗后的生存率有希望获得明显改善，但很少有研究涉及双侧多原发性肺癌（BMPLC）。
因此，对BMPLC 患者建立良好的治疗管理是非常必要的；此外，对于这些多发的肺癌，特别是对侧癌组织的最佳切除范围，手术选择仍存在争议。
对肺癌进行阶段分类，可以对患者的癌症情况进行一致的定义，并为比较结果提供基础，是必不可少的；然而，在诊断为原发性肺癌时如何全面地重新分期双侧多发癌是困难的。
多层螺旋CT 在诊断MPLC 时具有高空间分辨率和高密度分辨率的优势，能够对结节的详细征象进行有效的鉴别诊断。
值得提出的是，临床经验表明，胸部CT 与PET-CT 比较在MPLC 的诊断中具有更好的应用价值，这是因为PET-CT 应用于MPLC 诊断时，对无代谢增高的无实性成分的磨玻璃样结节无法更好的排除。
Dijkman 等在2010 年首次报道了标准化摄取值（SUV）可用于诊断同时性多原发肺癌，该研究共纳入37 例患者（21 例转移性肺癌，16 例第二原发癌）进行分析得出第二原发癌患者的SUV 为58%，明显高于转移性肺癌患者的28%（P<0.001）。
EGFR背景
肺癌是当今世界各国常见的恶性肿瘤，并已成为绝大多数国家癌症死亡的主要原因。
其中以非小细胞肺癌(NSCLC)最常见。
目前靶向治疗已经成为非小细胞肺癌（NSCLC）临床治疗的重要手段。
易瑞沙（Iressa/吉非替尼/Gefitinib,阿斯利康）和特罗凯（Tarceva/厄罗替尼/Erlotinib，罗氏制药）作为表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是美国FDA批准用于NSCLC靶向治疗的主要药物。
但是，临床试验表明易瑞沙和特罗凯仅对10-30%的NSCLC病人有显著疗效。
进一步的研究发现EGFR基因突变与NSCLC靶向治疗的疗效具有相关性，绝大多数携带EGFR基因突变的病人疗效显著。
大量研究资料表明EGFR基因突变主要集中在酪氨酸激酶区(tyrosine kinase coding domain，18-2l外显子)，其中19外显子多为框内缺失(746-753)性突变，约占所有突变的45％；21外显子多为替代突变(主要是L858R)，约占所有突变的40％。
目前普遍认为，这两个热点突变可以增强肿瘤细胞对TKI的敏感性，并且可作为TKI治疗的有效预测指标。
因此，检测EGFR基因突变对于指导NSCLC病人临床用药具有重要的参考价值。
表皮生长因子受体（EGFR）是一个170 kDa的跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶，由表皮生长因子激活，影响细胞的生长和分化。
EGF 或 TGF α对EGFR的结合激活受体的酪氨酸激酶活力。
EGFR羧基末端的酪氨酸残基Tyr 1068、Tyr 1148、和Tyr 1173是EGF结合后发生的自动磷酸化的主要位点。
一旦被激活，EGFR1068位和1173位磷酸化的酪氨酸残基就能介导 Grb2对EGFR的结合。
此外，1173位磷酸化的酪氨酸残基是 SHC在EGFR上的主要结合位点。
EGFR广泛分布在许多正常和恶性上皮细胞中，其过度表达和自我激活可能与许多肿瘤的发生发展有关。
分子病理结果
分子病理结果分子病理学是一种新兴的分析和诊断疾病的方法。
它基于分子水平上的细胞和组织学研究，通过研究特定的基因、蛋白质和其他分子标志物，来帮助医生确定某些疾病的诊断、预后和治疗。
以下是一些常见的分子病理结果以及其含义：1. EGFR基因突变：EGFR是一种受体酪氨酸激酶，它在肺癌、宫颈癌等癌症中扮演着关键作用。
EGFR基因突变会导致肿瘤细胞生长、增殖和侵袭的异常，从而增加癌症发生的风险。
针对EGFR基因突变的靶向治疗已成为一种重要的肿瘤治疗手段。
2. KRAS基因突变：KRAS是一种小G蛋白，它参与控制细胞增殖、分化和凋亡等过程。
KRAS基因突变是胰腺癌、结肠癌等肿瘤中最常见的突变，它会导致细胞无法及时受到调控，从而异形增殖，增加癌症发生的风险。
针对KRAS突变的治疗一直是一个难题。
3. HER-2基因扩增：HER-2是乳腺癌中的一个重要分子标志物，它在癌细胞表面过度表达，导致乳腺癌细胞恶化。
HER-2阳性患者的预后通常较差。
一些针对HER-2的靶向治疗已经被应用于乳腺癌患者的治疗中。
4. BCR-ABL基因融合：BCR-ABL是一种重要的融合基因，它在慢性髓性白血病中非常常见。
BCR-ABL融合后，它会导致骨髓细胞异常增殖，进而导致血液造血功能障碍和贫血。
靶向BCR-ABL的治疗已经取得了很好的效果。
在临床实践中，分子病理学已经广泛应用于多种疾病的诊断和治疗。
它不仅可以精确预测疾病的发展和转移，而且还可以作为个体化治疗的指南。
未来，我们相信随着技术的不断进步，分子病理学一定能够为更多的患者带来福音。
KRAS突变用药选择
KRAS突变的检测意义在于：1.K-RAS基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原发灶和转移灶的K-RAS基因高度保持一致。
一般认为，K-RAS基因状态不会因治疗而发生变化。
2..K-RAS基因突变见于20%的非小细胞肺癌(NSCLC)，其中肺腺癌占30%～50%。
K-ras基因可以是正常状态（称为野生型）或异常状态（突变型）。
正常生理情况下，在细胞受到外界刺激后激活EGFR等信号通路时，野生型的K-Ras被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后短暂活化，活化后的K-Ras可以激活该信号通路中的下游信号蛋白，而后K-ras迅速失活。
K-Ras激活/失活效应是受控的。
突变型K-Ras蛋白导致蛋白功能异常，在无EGFR活化信号刺激下仍处于激活状态，其功能状态不可控，导致肿瘤的持续增殖等。
2008年6月在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发布了临床研究结果，即Ras 突变型患者并不能从抗EGFR治疗中获益,反而徒增不良反应危险和治疗费用；而Ras野生型患者就很有可能从这类药物治疗中获益。
2008年，Ras基因突变检测被写入第3版《美国国立癌症综合网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南》。
该指南明确指出两点,一是所有转移性结直肠癌患者都应检测Ras基因状态,二是只有Ras野生型患者才建议接受EGFR抑制剂治疗，如爱必妥（西妥昔单抗）和维克替比（帕尼单抗）。
2009年《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出：当Ras基因如果发生了突变，则不建议病人使用特罗凯（厄洛替尼）进行分子靶向治疗。
欧洲药监局和美国FDA明确规定了在使用靶向药物爱必妥和维克替比治疗转移性大肠癌前必须检测Ras基因。
2011年，NCCN提出肿瘤患者接受EGFR靶向药物治疗之前，必须进行Ras基因突变检测，根据检测结果决定是否使用EGFR靶向药物作为临床治疗措施。
新的指南规定，只有肿瘤有野生型（正常）Ras基因的患者，才能接受表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂治疗。
西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的疗效预测及研究进展
西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的疗效预测及研究进展目的：研究西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的疗效预测及研究进展。
方法：通过研究EGFR、KRAS、BRAF基因突变与妥昔单抗治疗转移性结直肠癌是否具有相关性，对患者使用妥昔单抗是否都有效。
结果：临床证实，西妥昔单抗在mCRC的一线及二、三线治疗中能够延长患者生存时间，改善生活质量。
然而并非所有的mCRC患者均会对西妥昔单抗治疗敏感，临床上西妥昔单抗联合化疗的有效率是23%～25%，单药使用客观有效率仅为9%，并伴有腹泻、皮疹和输液反应等毒副反应。
结论：我们需要合适的预测因子来筛选出西妥昔单抗的获益人群，从而在减少毒副反应和治疗费用的同时最大限度提高西妥昔单抗的有效性。
标签：转移性结直肠癌；西妥昔单抗；EGFR信号通路1 引言西妥昔单抗（cetuximab）是一种新型抗肿瘤药物，能够特异性阻断人表皮生长因子受体（epidermal growthfactorreceptor，EGFR），已广泛用于转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的治疗。
然而，西妥昔单抗并非适用于所有转移性结直肠癌患者，错误的使用不仅会延误治疗，更给患者带来不必要的毒副反应。
西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型IgG单克隆抗体，可与细胞表面表皮生长因子受体（EGFR）特异性结合，竞争性阻断表皮生长因子和其他配体结合，从而阻断EGFR下游通路，抑制其相应的生物学功能。
EGFR是人类表皮生长因子受体（humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER）家族酪氨酸激酶的4个成员（EGFR，erbB2，erbB3，erbB4）之一，参与胞内增殖信号系统，通过激发RAS/RAF/MAPK通路和PI3K/EN/AKT通路来控制细胞生长、分化和增殖。
目前已证实，在结直肠癌、胃癌、肺癌等多种肿瘤中，ECFR信号的失调可以激活肿瘤细胞增殖、远处转移、肿瘤内血管生成以及导致肿瘤细胞凋亡受抑制等生物学行为[2]。
肺腺癌的新分类及影像学特点
肺腺癌的新分类及影像学特点肺腺癌的新分类及影像学特点一、引言肺腺癌是最常见的肺癌亚型之一，不同病理类型的肺腺癌在影像学上具有一些不同的特点。
本文将介绍肺腺癌的新分类方法以及各个病理类型在影像学上的特点。
二、肺腺癌的新分类方法⒈临床-病理分型- 高分化腺癌（well-differentiated adenocarcinoma）- 低分化腺癌（poorly differentiated adenocarcinoma）⒉分子特征分型- KRAS突变型肺腺癌（KRAS-mutant adenocarcinoma）- EGFR突变型肺腺癌（EGFR-mutant adenocarcinoma）- ALK融合阳性肺腺癌（ALK-positive adenocarcinoma）- ROS1融合阳性肺腺癌（ROS1-positive adenocarcinoma）- BRAF V600E突变型肺腺癌（BRAF V600E-mutant adenocarcinoma）- HER2分子扩增型肺腺癌（HER2-amplified adenocarcinoma）三、影像学特点⒈高分化腺癌的影像学特点高分化腺癌多呈现为圆形或椭圆形结节状病灶，边界清晰，密度均匀，常见于周边或近周边位置。
病灶内可有支气管血管束的完整影像，有时伴有细小钙化。
肺门和纵隔淋巴结转移相对较少见。
⒉低分化腺癌的影像学特点低分化腺癌的影像学表现多样，可以呈现为结节状、肿块状或边界不清的浸润性影像。
病灶密度不均匀，常见于中心位置。
病灶内可伴有坏死、出血或空洞形成。
肺门和纵隔淋巴结转移相对较常见。
⒊分子特征分型的影像学特点不同分子特征的肺腺癌在影像学上也具有不同的特点。
如EGFR突变型肺腺癌多呈现为周边分布的磨玻璃密度结节。
ALK融合阳性肺腺癌常见的影像学表现为多发性底部和周边分布的结节。
KRAS突变型肺腺癌可呈现为周边或近周边分布的肿块状病灶。
四、附件本文档涉及的附件包括肺腺癌的影像学示例图片以及相关文献引用。
egfr基因突变检测结果解读
egfr基因突变检测结果解读
EGFR基因突变检测结果主要涉及EGFR基因的突变情况。
EGFR是一种表皮生长因子受体，与多种癌症的发展和治疗相关。
在肺癌中，EGFR基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的突变之一。
EGFR基因突变包括一些常见的突变类型，例如外显子18至21中的缺失突变（例如Del19，Del20），以及L858R的点突变。
这些突变可以增加肺癌细胞对EGFR抑制剂治疗的敏感性。
在EGFR基因突变检测结果中，可能会出现肯定突变（阳性）、否定突变（阴性）或者不确定突变（可疑）。
阳性结果意味着患者的肿瘤细胞中存在EGFR基因的突变，可能对EGFR抑制剂治疗敏感。
阴性结果意味着没有发现EGFR基因突变，这意味着EGFR抑制剂治疗可能不太有效。
可疑结果意味着此次检测未能明确确定是否存在EGFR基因突变，可能需要进一步的检测验证。
EGFR基因突变检测结果对于指导肺癌患者的治疗决策具有重要意义。
存在EGFR基因突变的患者往往对EGFR抑制剂治疗反应良好，可以选择该类药物作为治疗策略。
而EGFR基因突变阴性的患者可能需要考虑其他治疗方法。
需要注意的是，EGFR基因突变检测结果解读需要由专业医生进行评估，并结合患者的具体情况，制定个体化的治疗计划。
KRAS基因突变情况
KRAS基因突变情况首先，KRAS基因突变是指位于KRAS基因编码区域中的突变。
KRAS基因位于人体第12号染色体上，编码一种名为KRAS蛋白的GTPase，该蛋白质参与下游信号转导通路的调控。
KRAS蛋白质的活性由其结合的GTP/GDP比例决定，当GTP结合在KRAS蛋白质上时，KRAS蛋白会激活下游信号通路，从而促进细胞的增殖和生存。
而KRAS基因突变则会引起KRAS蛋白质的活化，导致下游信号通路的持续激活，进而促进癌细胞的增殖和转移。
其次，KRAS基因突变与多种恶性肿瘤的发生密切相关。
研究表明，KRAS基因突变在肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种肿瘤中具有高频率。
例如，KRAS基因突变在结直肠癌中的发生率高达30-40%。
此外，KRAS基因突变还与肿瘤的临床特征和预后有一定的相关性。
例如，一些研究发现，在结直肠癌患者中，KRAS突变与转移风险、无效的治疗反应以及预后的恶化相关。
最后，KRAS基因突变对于抗肿瘤治疗的抵抗性也产生重要影响。
目前，靶向KRAS基因突变的治疗方法仍然有限，临床上仅有少数特定KRAS 突变亚型可以通过特定的靶向药物治疗。
例如，对于KRAS基因突变为G12C的结直肠癌患者，目前存在一些针对该突变亚型的药物。
然而，由于KRAS突变的异质性和多样性，以及KRAS突变引发的下游信号通路的复杂性，目前很多靶向KRAS突变的药物仍处于临床试验阶段。
此外，KRAS突变还与肿瘤耐药性的产生有直接关系。
研究表明，KRAS突变可以导致一系列与乳酸沉积、细胞色素P450酶的活化、DNA修复途径的调节等相关的生物学过程发生改变，从而导致肿瘤细胞对给药药物产生耐药性。
此外，KRAS突变也可以通过调节肿瘤微环境的免疫逃逸能力，降低肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性。
总结来说，KRAS基因突变在多种恶性肿瘤中具有较高的发生率，与肿瘤的发生和预后密切相关。
然而，由于KRAS突变的复杂性和异质性，目前针对KRAS突变的靶向治疗方法仍然有限。
非小细胞肺癌细胞学样本分子病理学检测现状
别采用NGS方法检测,发现在62%的肿瘤阳性刷片样 和无细胞DNA,使用ARMS-PCR检测。结果显示
本中是可行的，在这些病例中，78%的NGS与组织学 共有13例(43%)患者明确为EGFR突变，与组织标
标本显示相同的结果，有22%来自刷检涂片的NGS检 本比较，显示脑脊液作为EGFR基因检测的敏感性
・570・
Modern Practical Medicine, May 2021, Vol. 33, No. 5
到 PIK3CA、TP53、APC、MET、GNAS 和 HRAS 等基 此，用肺泡灌洗液标本进行EGFR突变检测是一种有用
因的异常改变。因此,NGS适用于FNAC获得的肺 和可靠的方法，特别是当没有获得足够的癌细胞时。
FISH较常规细胞学具有更高的敏感度和诊断符合 例液基细胞标本，使用共扩增-PCR(COLD>PCR)和直接
率，FISH能明显改进肺癌的诊断，可以作为肺癌细 测序筛选EBUS-TBNA获得的细胞学样本中EGFR和
胞学诊断的补充。
KRAS突变的可行性，与标准PCR不同,在较低变性温
痰液中脱落细胞是肺组织损伤的直接表现，因 度下的COLD-PCR优先扩增突变序列，从而提高了检
Email: xuhaimiao@
下的阳性表达率为30%~ 50%,而在慢性阻塞性肺 疾病患者中无一例检出表达。这说明痰液具有作为 基因突变检测标本的潜能，但其与组织表达位点的 一致性尚未可知。王飞等收集了 40例疑似肺癌患 者的痰液，分别做痰细胞学检测和FISH检测，结果
现代实用医学2021年5月第33卷第5期
型）EC基因突变频率高低依次为TP53、PIK3CA和 指导用药中有显著优势;但EC的分子亚型未考虑EC
驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化综合治疗
驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化综合治疗王克万;杨开军;欧阳辉;龙浩;钱大棣;王洪筱;漆松涛【摘要】驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的治疗已取得很大进展, 随着分子生物学技术的进步, NSCLC新的基因突变位点不断被发现, 新一代靶向药物研发及临床应用速度加快, 并取得显著疗效.目前采用EGFR-TKI及ALK抑制剂靶向药物一线治疗驱动基因阳性NSCLC脑转移已形成共识, 但是一线靶向药物获得性耐药和治疗后进展仍是临床面临的主要问题.脑脊液的液体活检可对脑转移瘤基因异质性及突变进行监测.靶向药物治疗联合放射治疗可使患者最大获益, 尤其是立体定向放射治疗联合靶向药物治疗, 可显著增加NSCLC脑转移颅内缓解率, 无进展生存期及总生存期显著增加, 值得进一步进行临床随机对照研究.【期刊名称】《广东医学》【年(卷),期】2019(040)001【总页数】5页(P41-45)【关键词】驱动基因阳性;非小细胞肺癌;脑转移;靶向治疗;放射治疗【作者】王克万;杨开军;欧阳辉;龙浩;钱大棣;王洪筱;漆松涛【作者单位】南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515【正文语种】中文【中图分类】R739.41原发性肺癌是我国发病率及病死率最高的恶性肿瘤[1]。
近年来，随着基因突变检测进展及相应靶向药物的研发，肺癌患者生存期明显延长，在疾病进程中30%～50%肺癌患者出现脑部转移[2]，10%～15%的肺癌患者初诊时即伴有脑转移。
脑转移瘤患者常伴有严重神经功能障碍，生活质量显著降低，未经治疗平均生存期仅2个月左右。
KRAS突变详情
一些非小细胞肺癌存在某个特定突变基因，它被认为是导致癌症的主要启动基因。
肺癌中两个最常见的突变基因分别编码表皮生长因子受体EGFR和KRAS。
EGFR酪氨酸激酶结构域突变最近才确定，但它已被临床确立为评估表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼和厄洛替尼）治疗敏感性的有效预测指标。
然而，早在20多年前我们就发现了非小细胞肺癌中存在KRAS突变，但针对KRAS基因在肿瘤方面的临床价值的研究不多。
最近研究表明，存在KRAS突变的肿瘤患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂辅助性化疗无效。
因此，在非小细胞肺癌患者中，迫切需要针对KRAS突变的治疗方案。
RAS基因，如同许多其它癌基因，最初在动物体内研究癌症相关的逆转录病毒而被发现。
RAS基因的相关研究始于20世纪60年代初，研究人员发现，来自白血病鼠的白血病病毒可以诱发啮齿类动物形成肉瘤。
随后将白血病鼠多次传代后，在1967年发现了相似类型的逆转录病毒。
这两个诱导鼠肉瘤的逆转录病毒，分别以他们发现者的名字命名为Harvey和Kirsten，后来发现它们携带的基因序列源自鼠基因组。
1982年在T24人膀胱癌细胞株中检测出具转化能力的RAS癌基因，为Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因的同系物；其后从人肺部细胞中发现Kister大鼠肉瘤病毒癌基因的同系物；一年后，从人神经胚胎瘤细胞发现了另一种RAS癌基因称N-RAS。
这三种哺乳动物基因组中普遍存在的RAS癌基因家族成员（HRAS、KRAS、NRAS）编码的蛋白质大约有90%的氨基酸序列同源，分子量均为21kDa，故称为RASp21蛋白，其在功能上与G 蛋白相似，具与鸟苷酸结合的能力。
RASp21蛋白与二磷酸鸟苷（GDP）结合为其非活性状态，与三磷酸鸟苷（GTP）结合为其活性状态，RASp21蛋白自身具弱GTPase活性，位于细胞膜内侧参与跨膜信号传递作用。
最新数据表明KRAS突变状态可能协助预测接受多种治疗的患者临床疗效。
晚期肺癌EGFR基因突变丰度越高，靶向药物效果越好！
晚期肺癌EGFR基因突变丰度越高，靶向药物效果越好！肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
其中在非小细胞肺癌里肺腺癌比较高的基因突变是EGFR，在亚洲非吸烟患者中的突变频率达到了50%左右。
对于EGFR基因突变的患者可以使用第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼，如果第一代靶向药物耐药后，如果是EGFR基因的T790M突变则还有第三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙）。
这些靶向药物改善了EGFR突变的肺癌患者预后，提升了生活质量。
但是即便是存在EGFR基因激活突变，也就是基因检测结果为阳性的肺癌患者中，有10-30%的患者使用靶向药物治疗无效，甚至是可能发生快速的病情进展，这种情况称之为EGFR-TKI的初次抵抗。
目前还不清楚这里面的原因，肿瘤的异质性可能是其主要原因。
肿瘤的异质性癌度写过多篇文章讲述肿瘤的异质性。
肿瘤病灶里面有很多的癌细胞种类，就像一个小型的社会一样。
不同的肿瘤细胞携带的基因突变、对药物的敏感性是不同的，这使得很难有一种药物将所有癌细胞都杀灭。
因为有肿瘤的异质性，所以就比较容易理解为何二代基因检测报告有突变丰度这个概念。
突变丰度：由于肿瘤具有异质性，肿瘤组织里有很多正常细胞，对肿瘤样本进行基因检测，肿瘤的任何基因突变都不是100%的频率，假设检测A 基因的B位点100次，可能仅仅检测到30次是突变的情况，那么就定义突变丰度为30%。
其他可能是测到了正常细胞的DNA，或者肿瘤细胞亚型没在那个基因位点发生突变。
另外一个例子是，即便是一个患者张三在原发灶取样做了基因检测，假设突变丰度是30%，靶向治疗了一段时间后，假设6个月后在同样的位置再次穿刺取样，检测到的基因突变丰度就可能是50%或者15%，会发生很大的变化。
也正是因为肿瘤的异质性，使得做基因检测时取组织样本也就有了弊端，因为一个位置的样本代表不了全部。
T790M突变什么时候产生的很重要EGFR第一代靶向药物的主要耐药原因是T790M突变，但是这个突变究竟是什么时候产生的呢？有这两种可能性：•原发性：最开始诊断的时候就存在了EGFR基因的T790M突变，这种要原发性EGFR的T790M耐药突变。
肺癌KRAS突变基因检测手段及其重要性
肺癌KRAS突变基因检测手段及其重要性肺癌在我国的发病率和死亡率均呈不断上升趋势的恶性肿瘤之一，大约有15%的患者在首次就诊时伴有恶性胸腔积液即胸水，一些肺部良性疾病如肺结核、肺炎等也可伴有胸水，所以区分胸水的性质具有十分重要的意义。
胸水癌细胞学检查是临床上鉴别良恶性胸水最可靠的方法，具有很高的特异性，但阳性率较低，所以临床上良恶性胸水的鉴别诊断仍存在一些困难。
近年研究表明p16基因和KRAS基因突变均与肺癌有关。
Ras基因是常见的癌基因，包括三种：KRAS，HRAS和NRAS，大约30%的人类肿瘤细胞中出现RAS基因突变，其中KRAS基因对人类癌症影响最大。
KRAS基因与一些肿瘤的发病机理和预后相关，主要以结直肠癌、肺癌和胰腺癌的突变率比较高。
KRAS基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原发灶和转移灶的KRAS基因高度保持一致。
其中与肺癌关系最为密切的是KRAS。
KRAS基因位于12号染色体上，其主要功能是编码P21蛋白，P21蛋白与GTP结合时细胞内信号转导系统开放，P21蛋白具有GTP酶活性，可水解GTP为GDP，P21转而与GDP结合而失活，细胞内信号转导系统关闭。
当ras基因突变后，GTP酶减弱，水解GTP为GDP的作用受抑制，P21持续与GTP结合，细胞内信号转导系统持续开放，细胞无休止地分裂和增殖，导致细胞转化和恶变。
KRAS基因突变的热点位于第1外显子的12、13位密码子和第二外显子的61位密码子，其中以12位密码子突变率最高。
目前全球唯一在研的直接抑制RAS基因的小分子靶向药物安卓健已进入FDA二期临床试验。
探讨p16和KRAS基因在良恶性胸水细胞中的突变情况及对肺癌的诊断作用。
方法：研究组为54例伴有恶性胸水的肺癌患者，对照组为28例出现胸水的结核性胸膜炎和其他炎性胸膜炎患者。
常规抽取胸水，提取胸水细胞DNA，采用PCR-SSCP方法，分别对p16基因和KRAS基因第1、2外显子进行突变分析。
肺腺癌突变基因类型
肺腺癌突变基因类型
肺腺癌是一种常见且致命的肺癌类型，其发生与发展与一系列基因突变密切相关。
通过研究肺腺癌的基因突变类型，可以更好地理解该疾病的发病机制，并为预防和治疗提供新的思路和方法。
在肺腺癌中，常见的突变基因类型包括EGFR、KRAS、ALK、ROS1和RET等。
这些基因的突变会导致细胞增殖、凋亡、血管生成和转移等生物学过程发生异常，从而促进肺腺癌的发生和发展。
EGFR基因突变是肺腺癌中最常见的突变类型之一。
EGFR基因突变可以使肺癌细胞对信号传导通路的抑制失效，促进细胞增殖和存活。
EGFR基因突变还可以影响肿瘤对靶向治疗药物的敏感性，因此在临床上具有重要意义。
与EGFR相比，KRAS基因突变在肺腺癌中更为常见，约占30%的病例。
KRAS突变会激活细胞增殖和存活相关的信号通路，从而促进肺腺癌的发展。
与EGFR突变相比，KRAS突变目前还没有有效的靶向治疗手段，因此对肺腺癌的治疗带来了一定的挑战。
除了EGFR和KRAS外，ALK、ROS1和RET等基因的突变也被广泛研究。
这些基因的突变会导致肺腺癌中的融合基因的形成，从而改变细胞增殖和存活的信号通路。
与EGFR和KRAS突变相比，ALK、ROS1和RET突变在肺腺癌中相对较少，但对于这些突变的靶向治疗药物已经取得了一定的临床效果。
肺腺癌的发生和发展与多个基因的突变密切相关。
通过研究这些突变基因的类型和机制，可以为肺腺癌的预防和治疗提供重要的理论基础和临床指导。
希望在未来的研究中能够进一步深入理解肺腺癌的基因突变，为患者提供更有效的治疗策略，降低肺腺癌的发病率和死亡率。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
肺癌KRAS、EGFR突变在原发灶及转移灶会不一致
近年来，有关非小细胞肺癌的分子生物学研究发展迅速，为靶向治疗非小细胞肺
癌提供了可能。
表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)靶点备受
国内外学者的关注。
EGFR属于erbB家族，是一类相对分子质量为170000的跨膜糖蛋白。
酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors，TKI)，如吉非替尼和厄洛替尼等通过
结合三磷酸腺苷的酪氨酸激酶结构域破坏EGFR活性，所以EGFR-TKI已成为治疗非小细
胞肺癌的常用药物，并取得了很好的疗效。
但近年的研究结果表明，存在KRAS突变的
患者表现出TKI原发耐药现象，所以，尽早判断肿瘤是否存在KRAS突变至关重要。
在临
床中，寻求一种针对KRAS基因突变的药物非常紧迫。
一项国内的研究检测了150例非小细胞肺癌患者肿瘤原发灶和转移灶中KRAS和EGFR
基因突变情况。
结果发现，原发灶和转移灶中相关基因突变位点不完全相同，KRAS和EGFR基因突变位点在原发灶和转移灶中不一致率分别为6.7％(10／150)和8.7％(13／150)。
Kalikaki等发现，25例患者中原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因突变位点不一
致率分别为24％和28％，高于本研究结果。
Schmid等报道的96例患者中不一致率分别
为26％和6．3％。
Monaco等发现40例患者中22．5％的病例存在KRAS基因突变位点不一致。
本研究结果低于国外的研究结果，推测与人种差异有关。
西欧国家非小细胞肺癌
患者人群中KRAS基因突变率较高，在腺癌患者中甚至达到了30％～50％，但EGFR基因
的突变率低，仅为3％～8％。
亚洲国家非小细胞肺癌患者则相反，EGFR突变率为
30％～60％，KRAS基因的突变率为24％。
转移灶中的基因突变位点与原发肿瘤中的基
因突变位点不一样的现象提示，在肿瘤进展过程中仍会出现基因突变。
尽管目前具体
的分子机制不明确。
但不可否认这对于临床治疗具有指导意义，能够部分解释有些患
者转移灶对EGFR-TKI类药物具有较好的反应而原发灶无效这一现象。
另一方面，当使用靶向治疗时，不应忽略原发灶和转移灶可能存在基因突变位点
不一致的现象。
在靶向治疗前，建议对非小细胞肺癌患者进行肿瘤组织活检，检测其
原发灶和转移灶中基因突变情况，从而更好地选择适合靶向治疗的患者。
综上所述，
非小细胞肺癌患者原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因突变位点并不一致，这意味着对
于已经出现转移的非小细胞肺癌患者，确定这两种基因在原发灶和转移灶中的状态对
是否选择靶向治疗具有重要的参考意义。
目前，治疗非小细胞肺癌的靶向抗肿瘤药物EGFR-TKI越来越受到研究人员的重视。
EGFR-TKI对携带EGFR突变基因的非小细胞肺癌患者具有显着疗效。
研究结果显示，携
带外显子l8、19和21突变的患者中75％一95％的病例对EGFR-TKI敏感，但KRAS基因突
变会导致TKI耐药。
TRIBUTE大型随机对照研究结果显示，存在KRAS基因突变的患者生
存时间明显缩短，提示KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。
因此，确定肿瘤
原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因的突变位点对选择药物治疗对象至关重要。
目前KRAS抑制剂的研发已经进入高速发展的阶段，以法尼基转移酶抑制剂安卓健（Antroquinonol）为代表的创新型KRAS基因抑制剂已经准备II期临床，并已经申请进
入了美国FDA快速审批通道，如II期临床研究进展顺利，将很快在全球得到注册适应症，并在临床可以常规使用。
其中，I期的临床结果已经得到了美国FDA的认可，I期临床研
究中13位经过多种常规治疗方案失败的晚期非小细胞肺癌的患者，有8位患者疾病得到
控制，并且无严重不良反应的发生，显示其良好的耐受性和安全性。
我们期待以安卓
健为首的先进靶向治疗药物能够尽快上市，给患者带来生命的希望。