第六章精神神经疾病治疗药PPT课件

异丙嗪（抗组胺）
S
构效关系
引入Cl，抗过
敏作用消失抗
精神病作用增
S
强
N
CH3
H
N CH3 CH3
N
Cl
N CH3
CH3 氯丙嗪
C增至３安 定作用增强
进入了精神病化 学治疗的新领域
.
7
１、吩噻嗪类抗精神病药物的构效关系
修饰成前药可延 长左右时间。
S
N 相隔３个Ｃ为基本结 构特征，且侧链倾斜 于含氯原子的苯核方
第六章 精神神经疾病治疗药 Psychotherapeutic Drug
.
1
学习重点
❖ 掌握精神障碍治疗药和抗精神病药的分类 ❖ 掌握吩噻嗪类药物的基本结构、结构改造、构效
关系、一般合成方法 ❖ 掌握丁酰苯类药物的基本结构、构效关系 ❖ 掌握代表药物氯丙嗪、氟哌啶醇
.
2
精神神经疾病治疗药的分类
抗精神病药(抗精神分裂症药)：降低中枢神经系 统多巴胺的活性或降低多巴胺受体的敏感性。
OCH3
H2N
CONHCH2CH2N(C2H5)2
Cl
甲氧普胺
OCH3
H2NO2S
CONHCH2
舒必利
N C2H5
止吐并抑制胃液分泌
.
26
苯酰胺类（benzamides）
H3C H3C N
O N H
O CH3
O S NH2 O
硫必利
Cl H3C N
H
O NN H
O H3C CH3
奈莫必利
O O H3C
S
O
O
氯氮平
氯噻平
洛沙平
阿莫沙平
1966开始使用， 典型副作用为粒 性白细胞减少， . 1990重新使用
抗抑郁药
28
第二节 非经典抗精神病药
氯氮平
CH3 N
N N Cl
N H
化学名：8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮䓬 作用机制：调节多巴胺与D1受体和D2受体的结合功能，拮抗5HT2作用，还与许多非多巴胺能的受体相结合。 临床用途：广谱抗精神病药，用于难治性的精神分裂症。
继发性（反应性）抑郁症：
多在意外刺激后，或不堪长期沉重负担后发病；
分 类
内源性抑郁症：主要受遗传基因的影响；
双相性抑郁症（躁郁症）：是一种严重的精神疾病，患
者在极端烦躁和抑郁的情绪拉锯中饱受折磨。
.
31
抗抑郁药作用机制：
.
32
抗抑郁药分类
• 去甲肾上腺素重摄取抑制剂
二苯并氮杂䓬类：阿莫沙平 二苯并庚二烯类：阿米替林（Amitriptyline）、nortriptyline
C区所有化合物都沿N—S轴折叠，使二个苯环平面 互为直角，且取代在2位，致使X取代基对受体结合 仅有很小的空间影响，而其电性效应却明显影响环 系统的电子密度，通常吸电性基团对活性有利。因 而或X-O为H-则Cl活、性-C下OC降H。3、-CF3等活性增强；而为-OCH3
X2
RN
CH2
N
N CH2
CH2
抗焦经虑典药抗：精缓神解病不药安、消除精神紧张等状态。 苯非二经氮典䓬抗类精神病药
抗躁氨狂基药甲：酸主酯要类治疗病态的情感活动过度高涨 其锂他盐类（别碳：酸丁锂螺Li2环C酮O3）
抗抑郁药：抑制神经末梢生物胺的再吸收及抑制单胺氧 化酶，以提高单胺的活性，可治疗抑郁症，改善患者的 情绪，无锥体外副作用，久用可产生习惯性。
9
吩噻嗪类药物与受体的作用方式
吩噻嗪类药物作用于多巴胺受体。1964年提出药物与受 体间的三点相互适应学说：吩噻嗪类药物与受体之间的 相互作用有A、B、C三个部分。
X2
10
RN
CH2
N
N CH2
CH2
S
A
B
C
A
C
B
其中B区的立体专属性最高，C区次之而A区立体专属性 最小。
.
10
吩噻嗪类药物与受体的作用方式
Cl
H COOH N
Cl
H NFe.16吩噻嗪类药物的合成
S
N
R I2
H
R
S
少 量 在氯苯中溶解度大
N H
+
S
S
Cl(CH2)3NR'2
N
R
NaNH2
H
N
R
NR'2
.
17
5、吩噻嗪类药物的稳定性
吩噻嗪母核易氧化，在空气中放置渐变为棕红色，日 光及重金属离子催化氧化作用。部分病人口服或注射氯丙 嗪在日光强烈照射下发生光毒化反应，可能机理是：
.
S
12
吩噻嗪类药物与受体的作用方式
A区碱基取代基的横向宽度对结构有高度专属性，这 可能与药物分子结构与受体上的窄缝相适应有关。
S
CH3
N
Cl CH2
CH2 CH2 CH2 N
CH2
CH3
.
S
Cl N
CH2CH2CH2 N
N CH3
13
吩噻嗪类药物与受体的作用方式
氯丙嗪苯环2位的氯原子，引起分子的不对称性，侧链倾斜于 含氯原子的苯核是该类药物抗精神病作用的重要结构特征。
❖ 作用：特异性MAO-A的可逆性抑制剂，用于精神抑 郁症。
.
36
合成：
H2N O
O HN
Cl
H2N
N
O
O OH
O Cl O
O
NaClO
H2N
CH3 Cl
OO OO
O N
CH3
H2N
N
NaOH
O Cl
O
NH
O
N
.
37
二、5-羟色胺重摄取抑制剂
作用机制：选择性地抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其 在突触间隙中的浓度，发挥抗抑郁作用。
• 5-羟色胺重摄取抑制剂：氟西汀、舍曲林
• 单胺氧化酶抑制剂：异烟肼、苯乙肼、吗氯贝胺、托洛沙酮
• α2肾上腺素受体阻断剂：米氮平
.
33
一、单胺氧化酶抑制剂
单胺类递质（去甲肾上 腺素、肾上腺素、多巴 胺、5-羟色胺）和酪胺 的重要灭活酶。
MAO O N H N H 2 异烟肼1957年
N
NHNH2
H
N
N
O
CH3
CH3
Br
瑞莫必利
兼具镇痛作用
选择性的抑制脑内D2多巴 胺受体，且此作用极强；
抗胆碱作用与镇静作用弱
.
27
（五）二苯并氮杂䓬类和苯并氧氮䓬类
特异性拮抗多巴胺受体，是非典型精神病药物，锥体外系不 良反应较轻。
CH3 N
CH3 N
CH3 N
H N
N N Cl
N H
N
N
N
N
Cl
N
N Cl
Cl
CF3 SO2N(CH3)2
R2 -N(CH3)2 N N CH2CH2OH N N CH2CH2OH N N CH2CH2OH N N CH3
cis-氯普噻吨 cis-珠氯噻醇 trans-珠氯噻醇 cis-氟哌噻吨 cis-替沃噻吨
.
21
（三）丁酰苯类（Butyrophenones）
H3C N
R
N
Cl
S 日光
Cl +
H2O 日光
R N
S
R N
S H2O
蛋白质
OH 加抗氧化剂：对 氢醌、连二亚硫 酸钠、亚硫酸氢 钠或Vc等
过敏反应
.
18
代表药物: 盐酸氯丙嗪（Chlopromazine
Hydrochloride）
S
N
Cl
N CH3 HCl CH3
化学名称：2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐； 作用：主要用于治疗精神分裂症、躁狂症
作用:通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用，作用持久而强。临床用于 治疗精神分裂症、躁狂症，反应性精神病及其它重症精神病；也可 有效止吐；
毒副作用：锥体外系副作用高达80%， 且有致畸作用。
.
25
（四）苯酰胺类（benzamides）
在局麻药研究中发现了甲氧普胺，保留了很强的止吐活性，局 麻作用变小，1960年首次用于胃肠道疾病及止吐，称为胃复安和 灭吐灵。由于甲氧普胺具有中枢多巴胺拮抗作用，后又证明其是一 抗精神病药物。
.
19
（二）硫杂蒽类（噻吨类，Thioxanthenes）
将Ｎ变换为Ｃ并以双键与侧链
相
吩噻嗪类
连
噻吨类
S
S
抗精神病作用 较弱而镇静催 眠作用较强，
N
Cl
C l 并有明显的抗
氯丙嗪
N CH3 CH3
泰尔登
N CH3 CH3
抑郁和抗焦虑 作用
.
20
❖几何异构体：
S
R1 CHCH2CH2R2
R1 Cl Cl Cl
8
2、吩噻嗪类药物与受体的作用方式
3PBL
依替必利
Structure of the Human Dopamine D3 Receptor in Complex with a
D2/D3 Selective Antagonist,Science, 20.10, 330(6007), 1091-1095
COOC2H5
哌替啶
O N
C
C O O C 2H 5
丙酰苯类似物
O C
O
F
N C O O C 2H 5 丁酰苯类似物
OH
用于治疗急、慢性
N
各型精神分裂症和
.
Cl
22
躁狂症
O
F
C
R
药物名称
R
药物名称
R
氟哌啶醇
OH N
氟哌利多
N
(Haloperidol)
Cl (Droperidol)
O N NH
三氟哌多
B区无取代基常具较好 作用；引入取代基则 产生光学异构体（左 旋右旋），且使抗组 胺和抗瘙痒作用增大 。碳链要有一定的自 由旋转度，若引入基 团限制或使自由旋转 消失，活性降低。
.
S
N
Cl
CH2
N (C H 3)2
氯丙嗪指数<0.1 S
N
Cl
N(CH3)2
氯丙嗪指数=0.2
11
吩噻嗪类药物与受体的作用方式
S
N
Cl
(CH2)3N(CH3)2
CH3 (CH2)3N
H 单脱甲基氯丙嗪
(CH2)3NH2 双脱甲基氯丙嗪
S
N
Cl
(CH2)3N(CH3)2
S
N
Cl
(CH2)3N(CH3)2
活性代谢物
15
4、吩噻嗪类药物的合成
COOH NH2
NaNO2, HCl
COOH N2Cl
Cu2Cl2
COOH Cl
Cl
NH2
F
C
N
神病作用基本结构
Cl
③延长、缩短三个碳原 子的侧链或引入支链， 都会引起活性下降。
④叔胺常结合于六元杂环中，如哌 啶、四氢吡啶、哌嗪，通常在环的 4位上还有其它取代基。
.
24
代表药物：氟哌啶醇(Haloperidol)
OH O
N Cl
F
化学名: 4-(4-对氯苯基-4-羟基哌啶基)-4'-氟丁酰苯
OH CF3
替米哌隆
(Trifluperidol) N
(Timiperone) N
O
螺哌隆 (Benperidol) N
NH N
C6H5
.
S N NH
23
丁酰苯类药物的构效关系
①所有的有效化合 物在此都为氟取代
②酮基若被硫酮基、烯基、 苯氧基取代或被还原，则 抗精神分裂作用减弱
O
OH 羰基-3C-叔胺为抗精
❖ 典型性抗精神病药物：都有不同程度的锥体外系副反应和迟发 性运动障碍，即一种类似Parkinson的病状。
❖ 非典型性抗精神病药物：能特异性作用于中脑皮层的多巴胺神 经元，治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用。
.
5
何谓帕金森病？
帕金森病（Parkinson’s disease)又称震颤麻痹（Paralysis agitans)， 是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍疾病，慢性、进行性神经 系统变性疾病，多发于老年人。
.
3
抗精神病药分类
吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪
噻吨类（硫杂蒽类）：泰尔登
丁酰苯类及其类似物：氟哌啶醇
苯酰胺类：舒必利、奈莫必利
二苯并二氮䓬类和苯并氧氮䓬类：氯氮平、氯噻平
非经典抗精神病药：氯氮平、奥氮平、利培酮、奎硫平
.
4
抗精神病药 Antipsychotic drugs
与运动功 能有关
精神病（精神分裂症）的病因是由于脑内多巴胺 (dopamine,DA)神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或者 是由于多巴胺受体超敏所致。
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29
非经典抗精神病药
N CH3 N
N O
利培酮
F
F NO
CH3 N
N
N
奥氮平
N S CH3 H
S
N
Cl
Cl
N
舍吲哚
O N NH
O
CH3
佐替平
N CH3
对5-HT2及多巴胺.DA2受体具有拮抗活性， 30 疗效高、锥体外系副作用较轻
第三节 抗抑郁药
抑郁症一种情感病态变化的精神病
情绪低下、寡言少语，有很强的自杀倾向； 躁狂不安、情绪高涨，活动异常增多
ON H
H3C
N N
OH
苯乙肼
异卡波肼
H2N
反苯环丙胺
副作用较大. 使其应用受到限制
34
可逆性MAO-A抑制剂
O
NH
O
N Cl
吗氯贝胺
N HO
O O CH3
托洛沙酮
在体内高度选择性和可逆性地抑制MAO-A
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35
代表药物：吗氯贝胺
O
NH
O
N Cl
❖ 化学名：4-氯-N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酰胺
向重要结构特征
3,4位有苯环取代 基时活性下降
R2 N R1 R 1'
无取代基时无抗精神病作用， 为吸电子基时作用增强
为含硫取代基时用 于止吐（锥体外系
副作用较小）
中间Ｃ上无取代 时效果最好，否 则效果减弱且左 旋体效果稍强。
侧链末端的碱性基团常为叔胺，
可为直链的二甲胺基也可为环
状的哌嗪基或哌啶基
.
.
14
3、吩噻嗪类药物的 体内代谢
OO S
N
Cl
(CH2)3N(CH3)2
8-OH-CPZ
3-OH-CPZ S
N
Cl
H
7-OH-2-Cl-吩噻嗪
S
N
Cl
(CH2)3COOH
HOSO3
S
HO
H3CO
N
Cl
(CH2)3N(CH3)2
S
GluO
N
Cl
.
(CH2)3N(CH3)2
O S
N
Cl
(CH2)3N(CH3)2
症状：受累肢体自主运动时肌肉震颤不止（行动迟缓和震颤、 肌僵直）