血液透析中的抗凝:叙述性综述

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UFH药代动力学的变异性和狭窄的治疗窗使得难以确定最佳剂量策略。客观评估HD期间肝素抗凝效果是获得最佳抗凝作用的 理想方法(以形成凝血块的时间来衡量)。为了在临床环境中可行,评估方法必须价格便宜、方便并且能够实时测量,以便在 HD期间进行剂量调整。
活化部分凝血活酶时间(aPTT)和活化凝血时间(ACT)已用于监测UFH的抗凝作用。但是,aPTT产生的结果并不 一致,尤其是在体外治疗中充分抗凝所需的高血清肝素水平下。当使用aPTT监测UFH时,建议使用血清中肝素的浓 度确定治疗范围。ACT是1966年首次描述的床旁检测,用于筛查凝血紊乱并监测UFH治疗。在该测定中,需要将全 血与外源性凝血级联的激活剂混合,并测量血液凝结所需的时间。对于HD,抗凝治疗的目标是避免透析器和回路中 的凝血,同时不引起过多的临床出血。为了确立该目标,建议将ACT设为170-220秒。另一个目标是将ACT提升至 比基线高140%–180%,这些水平的ACT通常可防止透析器和回路中出现可见的凝血。
2.1.3 预防凝血-普通肝素-并发症
肝素诱导的血小板减少症(HIT)
肝素诱导的血小板减少症是一种严重的,可能危及生命 的肝素并发症,其特征为严重的血小板减少和高凝性状 态。HD引发的反复使用UFH,引起了人们对ESKD患者 HIT风险升高的关注。尽管一项英国全国性研究报告HIT 发生率为0.26/100,但由于文献中对诊断的定义不一致 ,无法很好地描述HD患者中HIT的发生率。常规上, HIT的诊断是通过暴露于肝素后血小板减少、血栓形成 、停用肝素后血小板恢复以及可检测的HIT抗体(血小 板因子4 /肝素[PF4-H])或血小板功能检测来诊断的。
相较于聚丙烯腈、聚砜或聚甲基丙二酸乙酸酯透析器,铜仿膜透析器与更多的血小板 消耗和凝血相关。血路管的成分甚至也与凝血风险相关, 与其他塑性材料相比,由硅 橡胶组成的管路与更多的血小板和纤维蛋白积聚有关。
在房颤、内皮损伤和其他血栓前合并症患病率增加的终末期肾病(ESKD)患者中,基础凝 血病加剧了这些促血栓形成机制。1940年代,赛璐玢管路和普通肝素的使用保证了透析 回路的持续通畅,首次实现了血透的临床应用。
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UFH是带负电荷的粘多糖分子的异质混合物, 它们能够结合抗凝血酶III(较低剂量时)和肝 素辅因子II(较高剂量时),并增加组织因子
抑制剂以产生抗凝作用。
UFH主要被肝和血管内皮肝素酶清 除,但与血浆蛋白和白细胞的非特
异性结合会影响其半衰期。
2.1.1 预防凝血-普通肝素-剂量
与欧洲相反,在美国,HD中的UFH给药方案差异很大,美国的一些中心使用一致的剂量,而其他的中心使用 基于体重的策略。一项在美国全国范围内进行的肝素剂量研究表明,中位剂量为4000单位(IQR:2625-6000 ),区域差异很大。
2.1.3 预防凝血-普通肝素-并发症
—出 血—
全身性UFH会增加血管通路穿刺点和其他器官(如胃肠道、脑和玻璃体)的出血。在 用UFH透析的患者中,临床上显著的出血(定义为主要器官的出血、需要住院或输 血)的发生率约为3.33%。尽管对胃肠道出血的关注程度很高,但在排除服用华法 林的患者后,Shen及其同事发现,大多数患者在因非静脉曲张出血住院后的首次治 疗期间恢复UFH透析。与预期相反,降低UFH剂量似乎不是标准做法。但目前尚不 确定使用口服抗凝药/抗血小板药的安全性,尽管有限的证据表明在HD期间使用UFH 进行全身性抗凝的情况下可以使用这些药物。一项对ESKD患者使用华法林的观察性 研究发现,华法林与全因死亡率和大出血密切相关,但无法按HD所用抗凝剂类型进 行分层。
骨质疏松症
理论上,肝素的不良反应包括骨质疏松症。几项关 于肝素对成骨作用的体外和动物研究显示了有争议 的结果,肝素可能降低成骨细胞活性或增加破骨细 胞活性。在一项针对40例间歇性HD患者的交叉研 究中,抗凝治疗从UFH转换为低分子量肝素( LMWH),并纵向监测了骨代谢的生化标志物和 骨密度测定:转换为LMWH后四个月,反映破骨 细胞活性的抗酒石酸酸性磷酸酶降低了13%;当 转换回UFH时,生化指标恢复到LMWH之前的水 平,这表明LMWH可以部分缓解UFH相关的骨质 疏松症。但由于对该主题的研究有限,因此尚不清 楚长期使用肝素是否会加剧这些风险。
1.1 血液透析和凝血-凝血机制
引起循环凝血的最常见因素是血流速度降低,这通常是血管通路或体外循环回路中机械异常的 结果。血液与体外回路之间的生物不相容性会导致促凝介质的形成,促进血小板聚集。
由于剪切力,通过管路和器械的循环血液会激活白细胞和血小板,并通过膜微粒触发组织 因子的释放。不同的透析膜和管路组成成分与不同的凝血激活风险相关。
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经动脉和静脉压力感受器测 量所得体外循环回路压力也 可提示即将发生凝血。每次 治疗后,检查透析器和纤维 凝结程度可提供调整后续抗 凝方案的信息。
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透析器中凝血的定量评估包括 在HD治疗结束时体外测量透析 器血室内的纤维束容积或残余 容积。透析器凝血也可以使用 安装在透析器前后且连接到监 测系统的超声流量稀释传感器 实时监测。
预防凝血
预防凝血
预防凝血
2.1 预防凝血-普通肝素
HD期间最常用的抗凝剂是全身性 普通肝素(UFH)。
UFH具有价格适中、可以重复使用 、起效快(3-5分钟)和半衰期短
(约1小时)等优点。

UFH药代动力学特性、UFH的异质性作 用和不可预测的剂量-反应关系可能会
使UFH的临床应用变得复杂。
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一项有关HD患者HIT发生率的研究认为,尽管在临床实 践中仍有争议,但应将体外循环回路凝血视为HIT的早 期表现。在发生HIT的透析患者中完全避免使用肝素是 困难的,由此,有个案报告称,此类患者在血小板水平 恢复和抗体转阴后可以再次成功使用普通肝素。
小型横断面队列研究在1.3%–35.7%的HD患者中检测 到了亚急性HIT(抗体阳性,无血小板减少)。这种广 泛的差异可归因于分析技术和透析年份,因为似乎存 在与透析起始相关的抗体血清转化的时间模式,其中 在治疗的前六个月内抗体滴度最高。分离出PF4-H抗体 的患者结局显示,血栓形成的风险没有增加,但是死 亡率有所增加。这种死亡效应已通过单独检测IgG特异 性PF4-H抗体并结合血小板5-羟色胺释放试验以及在 PF4-H滴度最高的患者中具有剂量-反应效应得到了证 明。死亡率的增加被认为是由心血管疾病和心血管特 异性死亡率的增加所驱动的。有趣的是,Asmis及其 同事发现,腹膜透析患者的PF4-H抗体水平有所升高 ,但这些患者通常不接触肝素。结合心血管结局,这 些发现表明PF4-H抗体可能更能代表HD患者的一般内 皮损伤和血管疾病。
尽管肝素的分布容积随体重而变化,但大多数中心并未对体重在50-90公斤的患者调整肝素的用量。一般而言 ,“严格的”肝素方案适用于出血风险增加且在无抗凝情况下无法实现有效血液透析的患者。持续输注方案是 最常见的,避免出现与大剂量推注给药相关的“高峰”和“低谷”。
2.1.2 预防凝血-普通肝素-抗凝效果的评估
2.1.3 预防凝血-普通肝素-并发症
高甘油三酯血症
已知肝素(普通肝素或低分子量肝素)会消 耗脂蛋白和肝脂酶,这会降低血浆中甘油三 酸酯的清除率和高密度脂蛋白的含量。由于 潜在的内皮功能障碍,ESKD患者血脂异常 的风险较高。研究表明,在开始透析之前启 动他汀类药物治疗对心血管和死亡率有益, 但对于已经开始透析患者则没有益处,这可 能是由透析相关的独特脂质紊乱引起的。尽 管肝素介导的脂蛋白血症可能会导致ESKD 患者发生进行性动脉粥样硬化,尚不清楚肝 素对透析患者的总体影响。
4. 尽管对于普通人群来说,UFH并发症 的发生率较低,但某些禁忌证促使了人 们对终末期肾脏病(ESKD)患者使用其 他抗凝剂的探索。
3. 尽管UFH已被广泛使用,但在美国, 尚无标准化肝素给药方案。
1. 血液透析和凝血
自20世纪20年代首次应用火棉胶膜和水 蛭素作为抗凝剂进行血液透析(HD)以来 ,凝血一直是有效HD的主要限制。在 HD期间,血液流经体外循环回路(ECC ),通过与回路之间的复杂相互作用激 活凝血(图1)。堵塞性微血栓(管路或 透析器膜中的可疑凝块)和大血栓(管 路或透析器中的肉眼可见的凝块)阻碍 了透析效率、增加了成本并会因失血而 导致患者贫血。
普通肝素以初始推注剂量给药,然后持续输注(较少见)或间隔推注给药。持续输注的典型剂量是使用 较低的初始剂量,然后以1000-1500 U/h的输注速率给药。对于初始推注给药,在美国常见的方案是负 荷剂量为1500–2000单位(或75–100单位/kg),维持剂量为1000–1500单位/小时。替代方案则直接 放弃负荷剂量,并从较高的维持剂量开始,然后在治疗的第二个小时逐渐降低剂量。低剂量方案,例如 15–20单位/kg负荷剂量和500单位/小时维持剂量,已被证明是安全有效的。Murea等人证明了低剂量 肝素的使用与减少促红细胞生成素剂量有关,同时保持了spKt / Vurea为1.54,尿素下降率为73。在所 有方案中,通常在治疗结束前30-60分钟停止维持性输注,以减少拔针过程中的出血。
3. UFH的替代品-低分子量肝素
低分子量肝素(LMWH)被越来越多地用于HD 的抗凝。这些肝素(包括依诺肝素、亭扎肝素 、达肝素和那屈肝素)的糖链短于UFH。 LMWH通过结合抗凝血酶III阻止X因子的活化, 但对凝血酶的作用较小。与UFH输注模型相反 ,LMWH在HD开始时仅需单次注射(除非治疗 时间超过6小时)。由于更高的生物利用度、可 预测的反应、更长的半衰期和非剂量依赖性清 除率,LMWH的药代动力学似乎优于UFH。但 是,药代动力学在ESKD患者中较难预测,并且 在特定制剂之间略有不同(表3)。自2002年 以来,《欧洲最佳实践指南》建议LMWH用于 低出血风险患者的常规HD。
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实时评估凝血的优势是能够在显著凝 血和随后的失血发生之前更改抗凝剂 的剂量或停止治疗。最近开发的微计 算机断层扫描(CT)技术是在开展研 究时所采用的新的金标准,为客观评 估各种透析器设计和抗凝策略的效果 提供了可能。
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使用微CT方法,Vanommeslaeghe及其 同事通过对干燥的透后滤器的横截面成 像进行单个通畅纤维计数,并将其与标 准的目视凝血评估方法进行了比较。在 未来的研究中,以自动方式客观评估整 个滤器中纤维的通畅性,而不仅仅是对 纤维外部进行目视观察,可以更准确地 评估透析器凝血。
2. 预防凝血
目前,常将经验性的肝素剂量用于预防体外循环回路中的凝血。长期以来,肝素一直被认为是用于间歇性HD的安全有效的抗凝方法。对血 液透析期间肝素化潜在风险的日益关注引发了对预防透析中凝血的替代策略的研究。另外,由于成本降低,一次性透析器的使用增加,引起 了人们对无抗凝治疗的进一步关注。下面,总结了有关常规HD期间肝素给药的现有证据,并探讨了减少凝血的非肝素策略(表1总结了发现 的结果,表2总结了建议的剂量方案)。
血液透析中的抗凝: 叙述性综述
摘要
1. 维持性血液透析(HD)中的全身抗凝治 疗历来被认为是维持体外循环回路(ECC) 和维持透析效率所必需的。
5. 在这里,回顾了有关肝素给药方案和 并发症的最新证据,并讨论了UFH的替 代方案,包括无抗凝剂的常规HD。
2. 由于成本低廉和医务人员的熟知,普 通肝素(UFH)是最常用的抗凝剂。
虽然凝血是降低透析效率的主要风险因素,但也必须权衡尿毒症血小板功能障碍和全身性抗凝/ 抗血小板药物治疗导致的出血风险增加这一问题。
1.2 血液透析和凝血-体外循环回路中的凝血评估
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可以通过目视评估滤器或静脉壶 、通路报警导致的治疗提前终止 和(透析器复用时)滤器残留容 积来评估回路凝血。回路内血液 颜色非常深、透析器内有条纹、 动脉或静脉壶壁上出现纤维蛋白 可能提示凝血。
尽管在HD期间有这些监测UFH剂量的方法,但在临床实践中,aPTT和ACT均未用于确定UFH的剂量。相反,通常使用经验性 UFH剂量调整,通常基于透析器凝血、静脉壶凝血和/或治疗结束后血管通路出血时间延长。这很可能是由于不便和测试成本 、出血并发症的低风险以及临床实验室改进修正案(CLIA)认证要求等原因造成的。
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