高级免疫学课后思考题

高级免疫学课后思考题
第一讲淋巴细胞发育 1. Pre-BCR的结构及功能
由三个部分构成：μ重链，λ5/Vpre-B假性轻链，Igα/Igβ
前B细胞受体的功能：
①促进细胞增殖（pre-B阶段是B细胞发育中的一个增殖高峰，分裂6-8次，该增殖过程有赖于pre-BCR信号和IL-7信号的协同作用）②介导重链的等位基因排斥（当一条染色体上的Ig重链基因成功重排并表达后，pre-BCR可通过某种未知机制使另一条染色体上的Ig重链编码区永久关闭）
③参与Ig轻链重排的启动④保护细胞免于凋亡
2. T细胞和B细胞阴性选择中的共同点与不同点 B细胞的阴性选择：
在补充到外周成熟B细胞池之前，新生B细胞，包括骨髓未成熟B细胞或脾脏过渡B 细胞，经历阴性选择，结果导致①自身反应性B细胞凋亡②激活受体编辑体制改变BCR特异性③令自身反应性B细胞进入失能状态在阴性选择过程中，成熟B细胞与过渡期B细胞表现出完全不同的反应性，前者大量增殖，后者则步入凋亡。

BCR诱导的PIP2水解，PKCβ激活，NF-κB活化和c-myc持续转录构成的通路促成了成熟B细胞的增殖与存活，而该通路不能有效启动令未成熟B细胞步入凋亡。

部分未成熟B细胞手抗原刺激后可上调RAG1和RAG2表达，重排内源性Ig位点，以此取代原来的Ig分子，这就是受体编辑。

主要涉及轻链，偶尔也可涉及重链。

需要指出的是，正常情况下受体编辑仅限于骨髓中未成熟B细胞，这可能与骨髓微环境所提供的某种独特信号有关。

T细胞的阴性选择：
中枢耐受的建立有赖于阴性选择。

具有自身反应性的T细胞，在于外周抗原接触中表现出与自身MHC分子，或MHC+抗原肽复合物结合的高亲和性，然后这些细胞会被选择性清除。

其机制是，在转录调控分子Aire的作用下，mTEC能够异位表达多种TSA（特定外周组织的抗原），通过定居在胸腺髓质的DC交叉提呈给发育中的T细胞。

3. T细胞发育过程中的三个选择及其意义前T细胞受体介导的β选择：
阳性选择：在DP阶段，胸腺T细胞经历阳性选择，唯有表面表达能与自身MHC分子结合的TCR的细胞得以存活
阴性选择：新产生的SP细胞经历阴性选择，那些与自身MHC分子或MHC+抗原肽复合物高亲和力结合的细胞被选择性清除
意义：最终形成一个能够识别不同的外来抗原，同时对自身抗原耐受的T细胞库。

第二讲淋巴细胞活化与分化（文献阅读） T Cell Activation
双信号模型：T细胞的活化至少需要两个活化信号刺激。

第一信号：
TCR识别抗原-MHC复合物，经CD3传递信号至细胞内
保证T细胞被抗原活化后产生的适应性免疫应答具有严格的抗原特异性第二信号：
T细胞与抗原提呈细胞或靶细胞表面的协同刺激分子相互作用
扩大适应性免疫应答的免疫效应，使已活化的T细胞发生克隆扩增，并分化为效应T 细胞协同刺激信号的性质可因T细胞所处的分化阶段和接触细胞的不同而有所不同 A Third Signal for T Cell Activation
Na?ve CD4 T cells need IL-1 as a third signal
第三讲肿瘤免疫与肿瘤免疫治疗 1、肿瘤免疫编辑
机体的免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能，同时又对肿瘤具有塑型作用，即对肿瘤细胞实施免疫选择压力，使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长。

肿瘤免疫编辑分为三个过程：
免疫清除过程（机体免疫系统识别肿瘤并通过多种途径杀伤肿瘤细胞，如果成功，肿瘤免疫编辑就此结束）
免疫对抗过程（肿瘤细胞在免疫系统的监视下，虽有少量残存，但不致为害，不影响机体的正常生活，在人类可达10-20年）
免疫逃逸过程（免疫系统杀伤肿瘤的作用逐渐减弱，不能清除肿瘤细胞。

同一体内，肿瘤细胞对抗免疫细胞的能力逐渐增强，有时肿瘤细胞还有杀伤免疫细胞的迹象）
免疫清除过程的四个时相：
第1时期：固有免疫系统中的细胞和分子识别并杀伤新生的肿瘤组织第2时期：固有免疫系统对肿瘤的识别杀伤作用进一步扩大
第3时期：固有免疫系统杀伤肿瘤细胞的同时，适应性免疫系统也可被肿瘤细胞激活，参加杀伤肿瘤组织的过程
第4时期：CD4+T细胞产生的IL-12与宿主细胞产生的IL-15之间相互作用，可维持
肿瘤特异性CD8+T的功能和活力。

另外，机体的IL-21也可激活CD8+T细胞，使其发挥对
肿瘤组织的杀伤作用
免疫逃逸的方式：
① ② ③ ④ ⑤ ⑥
Fas/FasL介导的免疫逃逸
肿瘤抗原的免疫原性降低及抗原调变
肿瘤细胞表面MHC分子表达缺陷或表达量降低
肿瘤细胞通过非经典的HLA分子（HLA-G和HLA-E）抑制NK细胞的杀伤作用肿瘤细
胞协同刺激分子和粘附分子表达下降
肿瘤细胞释放出肿瘤抗原分子，与抗体结合成复合物，通过抗体的FC段与NK细胞、
巨噬细胞的FC受体结合，从而封闭ADCC效应
① 肿瘤细胞可自分泌或者旁分泌一些免疫抑制性细胞因子，如IL-10，TGF-β等
2、目前免疫治疗的方案及可能存在的问题肿瘤免疫治疗方案：
（1）非特异性免疫治疗和辅助免疫治疗：卡介苗、短小棒杆菌、转移因子和免疫核
糖核
酸；左旋咪唑；多糖类及中草药；细胞因子（肿瘤坏死因子、IFN、IL-2、集落刺激
因子）
（2）主动免疫治疗：临床上较常用以树突状细胞为载体的肿瘤疫苗
（3）被动免疫治疗：单克隆抗体（由致敏的B细胞与骨髓瘤细胞融合的杂交瘤细胞
分泌
的特异性抗体，具有高度特异性和专一性）；免疫活性细胞的过继性免疫治疗（通过
输注抗肿瘤免疫效应细胞的方法，增强肿瘤患者的免疫功能，达到抗肿瘤的目的）
肿瘤治疗方案的局限性：
（1）忽视肿瘤患者的免疫无能状态（2）忽视肿瘤的免疫逃逸机制（3）单一的
免疫治疗策略（4）对肿瘤干细胞认识不足
第四讲炎症和肿瘤
1. 以NF-κB为例试述炎症与肿瘤的关系（1）炎症与肿瘤的发生tumorigenesis
慢性炎症能导致原癌基因激活、释放多种氧氮自由基以及细胞因子、作用于NF-kB通路，导致K-Ras激活、DNA和蛋白质损伤、p53、p38信号通路活化，导致肿瘤发生。

同时
还有抑制肿瘤的机制，如抗炎因子等。

值得注意的是肿瘤相关性巨噬细胞，既能促进肿瘤
发生，又有抗肿瘤的作用。

（2）炎症与肿瘤微环境
肿瘤微环境中含有大量炎症细胞如吞噬细胞、中性粒细胞等，与其释放的炎性因子共
同作用。

巨噬细胞是慢性炎症中的一个重要角色，这决定于它表达多种活性分子，包括各
种蛋白酶、花生四烯酸、TGFβ、活性氧（ROS）、补体成分、凝血因子等，其中TNF可以
激活核转录因子 NF-kB，而 NF-kB是一个在肿瘤发生及转移方面极其重要的因素。

巨噬细胞通过释放蛋白水解酶，使得肿瘤细胞可以挣脱基底膜的束敷进入组织，增加了肿瘤的转
移率。

（3）炎症对肿瘤的促进作用在炎症致癌的过程中，炎症因子主要是通过改变细
胞的生存微环境，起到促进细胞增殖的作用以及诱导细胞的致癌或抑癌基因的突变来起作
用的。

NFκB 是炎症致癌过程中主要的调节因子。

在正常情况下，NFκB 被kappa B 抑制，在炎症的刺激下，kappa B 磷酸化而抑制作用消失，这使得活化的NFκB 进入细胞核而激活靶基因，干扰p53合成，还可作用于cyclins D1、 D2和 B以及原癌基因 c-myc，促进癌细胞增殖、维持其生存生长侵袭，促进肿瘤发展。

（4）肿瘤促进细胞因子信号通路
肿瘤细胞中活化的NF-kB和STAT3通路能诱导趋化因子的产生，趋化更多的炎症细胞
进入癌巢维持肿瘤相关炎症的发生。

（5）炎症和血管生成肿瘤缺氧时，坏死细胞释放
炎性因子趋化因子，趋化单核细胞淋巴细胞，慢性炎症活化NF-kB通路，释放血管生成素、VEGF等，促进新的淋巴管和血管形成。

重要的促进血管生成的基因如IL- 8、 CXCL1、CXCL8、 VEGF和HIFa 直接受NF-kB, STAT3, and AP-1的调控。

NF-kB 或STAT3的失活，CCL2 或 CXCL12的中和，TAM的耗竭明确导致血管生成的紊乱和肿瘤生长的减少，强调炎
症介导肿瘤血管生成的关键作用。

（6）炎症和肿瘤转移
后期的肿瘤细胞也能产生一些炎症机制，如选择素．配体相互作用、基质金属蛋白酶
和趋化因子，为肿瘤播散和转移所用，破坏机体和免疫细胞功能为肿瘤进一步发展创造条件。

白介素-1，肿瘤坏死因子 a 和白细胞介素-6 促进基质金属蛋白酶的表达、通过 NF-kB 和STAT3进行侵袭及的转移。

（7）抗炎药物与抗癌治疗
一些抗炎药物可以有效预防和治疗肿瘤。

N S A I D s 通过抑制 COX-1和COX-2 活性，阻断了局部组织炎性反应，可以在癌变的早期起到一定的预防作用。

在炎症促进肿瘤
过程中起到关键作用的细胞及细胞因子，如肿瘤相关性巨噬细胞、TNF、NF-kB、CSF-1等
都为将来肿瘤的治疗提供了新的靶点。

NFκB从以下几个方面来影响肿瘤
1.肿瘤发生：TNFα等炎症性细胞因子激活NFκB，产生ROI等活性氧类物质，导致DNA损伤，基因突变，癌基因→正常细胞向肿瘤细胞转化
2.肿瘤生长：Bcl-xl，Bcl-2，survivin，C-FLP等凋亡抑制因子促进肿瘤生存
3.肿瘤细胞分裂：Cyclin D1，C-myc，TNF,IL-1，IL-6等细胞周期蛋白，促进癌细胞持续分裂，促进肿瘤生长。

4.上皮细胞间质变迁：MMP-9，ICAM-1，VCAM-1等促进肿瘤突破原生部位基底膜、血管基膜，促进肿瘤侵袭力的增长，促进EMT的发生
感谢您的阅读，祝您生活愉快。