配体—受体相互作用与识别的研究

摘要
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近年来，用计算机来模拟生物分子的相互作用与识别已经受到了相当大的关注。

在众多的模拟方法中，分子对接已成为其中非常重要而又受到广泛应用的方法之一。

所谓分子对接就是已知两个分子的三维结构，考察它们之间是否可以结合，并预测复合物的结合模式。

通常热力学上认为生物分子的稳定构象是自由能最低的构象，因此，分子对接的目的就是找到能量最低的构象。

分子对接包含两个方面，一是快速有效的搜索算法，可以在可能的空间进行构象搜索：另一个是好的打分函数，能够在合理的时间内正确有效地从搜索到的结构中区分出近天然构象。

本论文的主要研究内容如下：
１．采用本组在ｗｏｄａｋ和Ｊａｎｉｎ的刚性对接算法基础上改进的半柔性对接算法，以１７种蛋白质一蛋白质复合物体系为例，我们研究了如何正确有效地从对接采样中挑选出近天然构象的方法。

比较了不同的能量打分函数、能量优化（ＥＭ）以及分子动力学（ＭＤ）模拟方法对区分近天然构象的作用。

（１）在对接结构的过滤中，采用三重过滤技术，来筛选合理的结合模式，用静电能（蛆。

）、去水化自由能（△Ｇ。

）以及范德华能（丝。

）的不同组合对这些结构打分以获得近天然结构，并进而评价这些能量项组合在区分近天然构象方面的能力。

结果发现结合自由能函数（△Ｅ。

＋△Ｇ。

口＋△Ｅ。

）有比较强的区分近天然构象的能力。

同时，对对接结构进行能量优化后再打分，发现ＥＭ有助于打分函数挑选到距蛋白质晶体结构主链原予的均方根偏差（ＲＭＳＤ）较小的近天然构象。

（２）研究还发现ＭＤ模拟方法有助于进一步区分近天然构象。

以两种蛋白质复合物为例，对其候选结构进行ＭＤ模拟，根据ＭＤ轨迹中构象相对于初始
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构象的平方平均偏差（ＭＳＤ）随时间的变化来辅助打分函数排除错误构象，得到了较好的结果。

２．用ＡｕｔｏＤｏｃｋ软件模拟脑灌注显像剂”“Ｔｃ．ＨＭＰＡ０的不同的异构体与谷胱甘肽（ＧｓＨ）的对接，拟获得二者的初步结合模式，从分子水平和理论计算上对二者的识别机制以及‰Ｔｃ．ＨＭＰＡＯ的立体构型差异对其滞留效应的影响进行了讨论。

关键词：分子对接；能量优化：打分函数：分子动力学模拟；近天然构象
ＩＩ
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ＲｅｃｅｎｔＩｙ，ｍｕｃｈａｔｃｅｎｔｉｏｎｈａｓｂｅｅｎｐａｉｄｔ０ｓ亡ｕｄｙｉｎｇｏｆ协捃ｒａｃｔｉｏｎｓａｎｄｒｅｃｏｇｌｌｉｔｉｏｎｏｆｂｉｏ—ｍ０１ｅｃｕｌｅｓｂｙｃｏｍｐｕｔｅｒｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ印ｐｒｏａｃｈ．ＭｏｌｅｃｕｌｅｄｏｃｋｉｎｇｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｉｍｐｏｎａｌｌｔｓｉＩＩｌｕｌａｔｉｏｎ印ｐｒｏａｃｈｅｓ锄ｄｈａＳｍａｎｙａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅｓｏ—ｃａｌｌｅｄｍｏｌｅｃｕｌｅｄＯｃｋｉｎｇｉｓｔｏｅｘａｍｉｎｅｗｈｅｔｌｌｅｒｍｅ“Ｖｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓｃａｌｌｂｊｎｄａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｍｅｂｉｎｄｉｎｇｍｏｄｅｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｍｒｅｅ—ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｓ仃ｌｌｃｎｌｒｅｓｏｆｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．ＦｒｏｍｍｅＶｉｅｗ
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（２）Ｉｎｏｒｄｅｒｔｏａｃｌｌｉｅｖｅｔ１１ｅｂｉｎｄｉｎｇｍｏｄｅ，ｔｌｌｅｄｏｃｋｉｎｇｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ、ｖｅｒｅｐｅ怕ｎＩｌｅｄｂｅ柳ｅｅｎｇｌｕｔａｔｔｌｉｏｎｅ（ＧＳＨ）ａ１１ｄｄｉ艉ｒｅｎｔｉｓｏｍｅｒｓｏｆ９９。

Ｔｃ—ＨＭＰＡＯｗｉｍｔｈｅｐａｃｋａｇｅｏｆＡｕｔｏＤｏｃｋＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅｔ、Ｖｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎａ１１ｄ血ｅｅ丘．ｅｃｔｏｆ也ｅｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓｏｎｉｔＳｒｅｔｅｎｔｉｏｎｉｎｔ１１ｅｂｒａｉｎｍｔｅｒｎｌｓｏｆ也ｅ１ｅｖｅｌｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓｗｅｒｅａｌｓｏｄｉｓｃｕｓｓｅｄｉｎｏｕｒｗｏｒｋ．
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—ＩＶ
第Ｌ章绪论
第１章绪论
１．１研究配体．受体相互作用的背景和意义
美国人类基因组计划实施五年后的总结报告中，对生物信息学（ｂｉｏｉｎｆｏ硼ａｔｉｃｓ）作了以下定义：生物信息学是一门交叉科学，它包含了生物信息的获取、处理、存储、分发、分析和解释等在内的所有方面，它综合运用数学、计算机科学和生物学的各种工具，来阐明和理解大量数据所包含的生物学意义。

当前，基因组信息学、蛋白质的结构模拟以及药物设计有机地连接在一起，它们是生物信息学的三个重要组成部分“］。

生物信息学目前已在理论生物学领域占有了核心地位，它在生物、医药、农业、环境等学科的应用已无所不在。

随着快速序列测定、基因重组、多维核磁共振、同步辐射、机器人等技术的应用，生物学实验数据呈爆炸趋势增长，同时计算机和国际互联网络的发展使对大规模数据的贮存、处理和传输成为可能。

现在某一实验室的研究成果一经进入生物信息网络便为全球科学共享。

生物信息学作为一门新的学科领域，它是把基因组ＤＮＡ序列信息分析作为源头，在获得了蛋白质编码区的信息之后进行蛋白质空间结构模拟和预测，然后依据特定蛋白质的功能进行必要的药物设计。

功能蛋白组学Ⅲ作为生物信息学的一个分支，主要研究蛋白同源性分析、功能类比、分类；蛋白组表达谱及分析；蛋白间相互作用：蛋白质功能；蛋白组平台的药物筛选及相关研究。

配体一受体相互作用，在许多生理过程中起着重要的作用，如信号传递、生理调节、基因转录和酶催化反应等ｎ”。

配体一受体相互作用包括：（１）生物大分子．生物大分子相互作用，如蛋白质．蛋白质、蛋白质．ＤＮＡ、抗体．抗原等；（２）小分子．生物大分子相互作用，如药物．蛋白质、药物．ＤＮＡ、神经递质一受体蛋
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白等。

关于受体学说，可以追溯到Ｌａｎｇｌｅｙ、Ｆｉｓｃｈｅｒ和Ｅｌｌｒｌｉｃｈ等人的工作。

’“。

早期受体概念为药物在体内作用的位点，即药物作用“靶标”，现在受体概念已推广到生物大分子上特定的结合部位拍１，酶、离子通道和核酸等生物大分子均可作为药物的受体。

蛋白质问相互作用存在于机体中每个细胞的生命活动过程中，生物学中的许多现象，如基因的复制、转录、翻译和遗传密码的分析与破译以及细胞周期调控、信号转导和中间代谢等，均受蛋白质间相互作用的调控。

某些蛋白质由多个亚单位组成，它们之间的相互作用就显得更为普遍。

有些蛋白质结合紧密，而有些蛋白质只有短暂的相互作用。

然而不论哪种情况，它们均控制着大量的细胞活动事件，如：细胞的增殖、分化和死亡。

在细胞衰老过程中蛋白质合成会有一系列变化：大多数蛋白质合成速度降低；出现一些特异蛋白或原有蛋白发生了与衰老有关的结构上的改变。

细胞的各种重要的生理过程，如信号转导、细胞对外界环境及内部环境变化的反应等，都是以蛋白质间的相互作用为纽带而进行的。

总之，虽然ＤＮＡ是所有生物（除少数ＲＮＡ病毒外）遗传信息的携带者，但最终机体的生命活动规律还是由蛋白质的功能来体现的，因而，研究配体一受体的相互作用，有着很重要的生命意义。

许多蛋白质重要的生理和药理功能，是通过与小分子相互作用体现出来的（如酶与底物的相互作用，体现酶的催化功能），因此对小分子配体与生物大分子相互作用有全面、准确的了解，是基于结构的合理药物设计（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ＿ｂａｓｅｄｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｄｃｓｉｇｎ）的基础，而对配体一受体相互作用进行计算机模拟和理论计算研究，对配体．受体相互作用的研究起十分重要的作用，并且理论计算可以解决某些实验不能解决的问题，如酶催化反应过渡态结构问题【７】。

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图１－ｌ传统的分子对接方法的三个阶段
Ｆｉｇ１—１ＴｈｅｔｈｒｅｅｓｔａｇｅｓｏｆｔｒａｄｎｉｏｎａＩｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇ
（１）全空间搜索在不知道受体和配体分子任何结合位点信息的情况下模拟分子间的识别，首先就是要进行全空间的搜索。

考虑到搜索的时间问题，目前仅有少数一些程序能够作到这一点，如对接程序ＰＰＤ【１８，”ｌ、ＢＩＧＧＥＲ【２“、几个基于遗传算法的程序叭冽和在快速傅立叶变换（ＦａｓｔＦｏｕｒｉｅｒＴｒａｌｌｓｆｏｒｒｎ，ＦＦＴ）算法基础上建立起来的一些对接程序【２３，２”。

在Ｐａｌｍａ等（２０１提出完成全局搜索的对接程序ＢＩＧＧＥＲ中，受体和配体分子被投影到三维空间网格中，根据格子所处的位置（表面还是内部）赋以整数值Ｏ或ｌ，然后利用快速点乘的规则加速采样。

另外，采用遗传算法进行构象搜索的方法也很多。

Ｔａｙｌｏｒ和Ｇａｒｄｉｎｅｒ所发展的对接方法就属于这一类。

Ｇａｒｄｉｎｅ一２”采用溶剂可接近表面来描述蛋白质分子，其上标有法线矢量、曲率和氢键特性，以表面几何匹配性为构象选择压力
第ｌ章绪论
来挑选近天然构象。

１＇ａｙｌｏ一２１１则采用分子势能作为适应性函数淘汰或保留对接构象。

（２）打分排序经过第一阶段的构象搜索和初步打分后，一般会得到几百或几千个对接结构。

为了进一步缩小预测结构的范围，必须用更加精细、可靠的打分函数重新评价这些结构，尽可能地使近天然构象排在较靠前的位置。

目前存在的打分方法大致可以分为两类。

一类是基于知识的打分函数，如残基—残基接触能模型呻１和原子一原子接触能模型【２”，这些模型都是从大量非同源蛋白质复合物中获得的统计性结果。

其中，文献［１９］中报道的残基．残基接触势模型是Ｎｏｒｅｌ等人对抗原一抗体类复合物界面深入研究的结果，专门用于抗原与抗体相互作用与识别的研究。

另一类是基于分子势能的打分函数，如分子间的静电相互作用能、氢键相互作用能、去水化自由能和范德华相互作用能，Ｎｏｒｅｌ㈣、Ｐａｈｎａ【２０１和Ｃ锄ａｃｈｏ㈨均采用了这类方法。

（３）结构优化结构优化在蛋白质与小分子的对接模拟中尤为重要。

在这一阶段，至少要将氨基酸残基侧链的柔性，有可能连同主链的柔性一同考虑。

选择一个恰当的分子力场是必要的，溶剂分子不必明确考虑，可将其产生的效果以能量项的形式在结构优化中予以考虑，如ＡｕｔｏＤｏｃｋ程序中则考虑了溶剂化效应。

到目前为止，分子对接方法还不能成功地处理复合物形成中较大的构象变化，如蛋白质分子域间类似于铰链的运动，只能在一定程度上考虑蛋白质分子的柔性。

１．２．２分子表面的描述模型
分子对接基本上模拟的是蛋白质表面的相互作用，因此在进行全空间构象搜索之前的首要的问题就是如何描述蛋白质的表面刖。

对于蛋白质表面的描述有很多分子模型，目前的方法主要有：
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（１）“表面点模型”在蛋白质的表面以一定的密度（根据计算量而定）撒点ｆ２８ｌ，这些点带有表面法线矢量，用来定义表面的互补性，如图ｌ一２所示：
．．ｉ。

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图１．２表面点模型图
Ｆｉｇ１＿２Ｔｈｅｍｏｄｅｌｍａｐｏｆｔｈｅｓｕ矗ａｃｅｄｏｔ
图１—２展示了复合物表面的一部分，可以用来计算表面匹配互补的程度，球心是靶分子上的一个点，匹配互补测试仅对球内的探针点进行。

Ｐ代表探针分子，Ｔ代表靶分子，Ｒ是球的半径，Ｒ的值通常取作探针原子半径与靶原子半径之和的１．２～１．５倍。

图１．３是互补性的一个定义，ｔ。

矢量是靶分子上表面点的法线矢量，Ｐ矢量是探针分子上表面点的法线矢量，ｔ矢量是ｔ’矢量的反响延长矢量。

ｅ是Ｐ与ｔ’之间的夹角。

如果ｅ小于一个给定的阈值，通常取３０。

—４０。

，那么就认为它们是互补匹配的。

第１章绪论
图ｌ－３互补性定义
Ｆｉｇｌ－３Ｔｈｅｄｅ疗ｎｊｔｉｏｎｏｆｃｏｍｐＪｅｍｅｎｔ鲥ｔｙ
（２）“立方格子模型”用立方体表达蛋白质分子的表面和内部∞１，这是对用点来表达分子表面的进一步简化。

在这个模型中，一个点的位置用包含它的立方体中心的三个坐标来代替，这些等体积的立方体构成了一个格子空间，但是这些点仍然具有其表面法线矢量。

因此，在同一个立方体内的点具有相同的坐标，但是仍可以被其上的表面法线所区分。

在实际的操作过程中，选取的立方体的大小以平均包含２～３个点为准。

包含表面点的立方体被定义为表面立方体；不包含任意一个表面点，并且存在于蛋白质分子表面内部的立方体被定义为空间立方体。

空间立方体用来计算两个分子间交叠的数量。

如下图所示：
图１－４探针和靶分子表面立方体的匹配
Ｆｉｇｌ－４Ｔｈｅｍａｔｃｈｏｆｃｕｂｅｏｎｔｈｅｐｍｂｅａｎｄｔｈｅｔａｒｇｅｔ
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图１．４展示了探针和靶分子表面立方体的匹配示意图。

为了表达的清晰，将三维坐标系统中的立方体向ｘ－ｙ平面映射成为平方形。

探针表面立方体包含两个表面点，靶分子表面立方体包含３个表面点。

箭头代表了表面点的法线。

如果探针表面立方体按照图中所示的矢量平移，那么它将与靶分子表面立方体重合。

这样，这两个立方体的匹配数就可以通过下面的方法来确定：如果所有匹配的表面法线对满足图１．４的状态，那么匹配数是６，这是可能的最大的匹配数。

ＴａｒｇｅｔｓｕｒｆａｃｅｎｏｎⅡａｌ
—露磊＝僦
／’∽‘、＼
，’０‘、
第１章绪论
（１）物理模型过于简单大多数蛋白质．蛋白质对接算法中的打分函数都采用经验势函数，即把体系的总相互作用看作是组成该体系两两相互作用的总和ａ原子与原子之间的相互作用又简化为各种简单相互作用，如键伸缩能、键角扭曲能、二面角扭曲能、范德华相互作用、静电能等的累加。

这种把一个多粒子体系量子力学水平上的相互作用，以原子对之间相互作用的和来表示的方法显然是过于粗略了。

同时，描述分子表面的各种模型，如残基一球模型【３０ｌ、立方格子模型【２９１和表面点模型口”等还不足以表达蛋白质分子内部和外部的真实情况，对分子柔性的考虑都不够充分。

（２）如何找到结合自由能曲面上的全局极小点通常认为生物分子的稳定构象是自由能最低的构象。

因此对接模拟的目的就是要找到与最低自由能相对应的构象，但寻找具有大量自由度体系的全局极小问题，目前还无法解决。

科学家们正在努力解决这些问题。

第一个问题关于物理模型改进，它的主要制约因素是计算能力，因为严格地说从本世纪３０年代发展起来的量子物理理论对描述多粒子体系是严格的，其后，５０年代发展的量子化学从头计算方法以及密度泛函理论等，在处理分子体系时虽有一些近似，但物理模型还是合理的。

只是由于生物分子粒子数过多，计算能力不允许才不得不使用经验势函数。

随着计算机计算能力的快速提高，使用复杂力场的可能性越来越大，物理模型也将会越来越真实。

第二个关于极值搜索问题，它在目前仍是一个没有解决的问题，但是对它的讨论与改进是很多的。

要根本解决这一问题，了解真实的发生在生物体中的事件也许是很重要的。

尽管蛋白质自由度很大，但在生物体中最终都形成了它的确定的天然态，可以说多极值问题在活体中是解决了的。

所以要确定蛋白质的构象，应该研究蛋白质的折叠过程，要把生物学的信息加到理论模拟中去。

基于知识的分子设计方法就是从这一点出发的。

在解决对接问题上涉及到两个方面ｍ】：有效的搜索程序，包含相关的构象
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空间；好的打分函数，可以有效的区分近天然构象与非近天然构象。

目前各种分子对接方法在研究配体一受体相互作用与识别时，要想得到一个好的对接模式，必须尽可能的包含这两个方面。

本论文主要内容分为三章。

第２章介绍了分子对接方法的理论机制以及各种对接软件的应用；第３章用本小组在ｗｏｄａｋ和Ｊａｎｉｎ的刚性对接算法基础上改进的半柔性对接算法，并在程序中加上了范德华作用能项，从打分函数与分子动力学模拟两方面进行了研究，并讨论了如何有效地挑选对接采样中的近天然构象。

第４章用０１ｓｏｎ等开发的ＡｕｔｏＤｏｃｋ软件进行谷胱甘肽（ＧＳＨ）与脑灌注显像剂９“Ｔｃ．Ｈ１ｖＩＰＡ０的不同的异构体（ｄ，１．型和ｍｅｓｏ一型）的对接模拟，以从分子水平和理论计算上探讨二者的识别机制以及”“Ｔｃ．ＨＭＰＡＯ的立体构型差异对其滞留效应的影响。

第２章分子对接方法及应用
第２章分子对接方法及应用
２．１分子对接的理论基础与机制
分子对接的最初思想起源于１００年前Ｅ．Ｆｉｓｈｅｒ的“锁和钥匙模型”，即“～把钥匙开一把锁”。

Ｅ．Ｆｉｓｈｅｒ认为，“锁和钥匙”互补识别的首要条件是它们在空间形状上要互相匹配。

当然分子对接比“锁和钥匙”模型要复杂的多。

配体和受体的构象是变化的，而不是刚性的。

受体和配体在对接过程中互相适应对方，从而达到更完美的匹配。

分子对接和“锁和钥匙”模型的另一个不同之处是分子对接不仅要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配。

受体和配体能否结合以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合自由能的变化决定的。

２．１．１配俸受体识别过程的相互作用力
配体．受体识别过程中的作用力可以分为两种：强相互作用（共价键）和弱相互作用（非共价键）。

共价键是指维持分子的基本结构，是分子中或分子间的原子之间结合的主要相互作用，决定着生物大分子的一级结构。

非共价键是指分子间或基团间弱相互作用的总称，在维持生物大分子的二级、三级、四级结构中以及在维持其功能活性中起着相当重要的作用，也是药物与受体识别的重要识别方式。

在通常情况下，非键相互作用包括【３ｌ】：
（１）盐键盐键或称离子键，它是正电荷与负电荷之间的一种静电相互作用。

吸引力Ｆ与电荷电量的乘积（ｑ。

ｑ：）成正比，与电荷质点间的距离平方（ｒ２）成反比，在溶液中此吸引力随周围介质的介电常数ｅ增大而降低。

在生理ｐＨ下，蛋白质中的酸性氨基酸（Ａｓｐ和Ｇｌｕ）的侧链可解离成负离子，碱性氨基酸（Ｌｙｓ、缸ｇ和Ｈｉｓ）的侧链可离解成正离子。

在多数情况下这些基团都分布在球状蛋白质分子表面，而与介质水分子发生电荷．偶极之间的相互作用，形成排列有序的水化层，这对稳定蛋白质的构象有着一定的作用。

盐键的形成不仅是静电吸
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引而且也是熵增的过程。

升高温度时，由于对ｚｔ△ｓ一项有利，因而增加盐桥的稳定性，此外，盐键因加入非极性溶剂而加强，加入盐类而减弱。

（２）氢键由电负性原子与氢形成的基团如Ｎ—Ｈ和Ｏ—Ｈ具有很大的偶极距，成键电子云分布偏向负电性大的重原子核，因此氢原子核周围的电子分布就少，正电荷的氢核（质子）就在外侧裸露。

这一正电荷氢核遇到另一个电负性强的原子核时，就产生静电吸引，即所谓氢键。

ｘ—Ｈ一。

－ｙ
这里ｘ、ｙ是电负性强的原子（Ｎ、０、Ｓ等），ｘ—Ｈ是共价键，Ｈ－一了是氢键。

ｘ是氢（质子）供体，ｙ是氢（质子）受体。

判断形成氢键的准则：（１）原子Ｈ与ｙ之间的距离小于２．５Ａ；（２）ｘ与ｙ之间的角度大于１３５。

氢键在维持蛋白质的结构中起着极其重要的作用。

可以在多肽主链上的羰基氧和酰胺氢之间形成氢键，也可以在侧链与侧链、侧链与介质水、主链肽基与侧链或主链肽基与水之间形成。

大多数蛋白质所采取的折叠策略是使主链肽基之间形成最大数目的分子内氢键（如ａ一螺旋，Ｂ一折叠），与此同时保持大部分能成氢键的侧链处于蛋白质分子的表面将与水相互作用。

（３）范德华力范德华力包括三种较弱的作用力，即定向效应、诱导效应和分散效应。

定向效应发生在极性分子或极性基团之间。

它是永久偶极间的静电相互作用，氢键可被认为属于这种范德华力。

诱导效应发生在极性物质与非极性物质之间，这是永久偶极与由它诱导而来的诱导偶极之间的相互作用。

分散效应是在多数情况下起主要作用的范德华力：它是非极性分子或基团间仅有的一种范德华力，也称为Ｌｏｎｄｏｎ分散力。

这是瞬时偶极间的相互作用，偶极方向是瞬时变化的。

瞬时偶极是由于所在分子或基团中电子电荷密度的波动即电子运动的不对称性造成的。

瞬时偶极可以诱导周围的分子或基团产生诱导偶极，诱导偶极反过来又稳定了原来的偶极，因此在它们之间产生了相互作用。

范德华力是很弱的作用力，而且随非共价键合原子或分子间距离（ｒ）的六次方
第２章分子对接方法及应用
倒数即ｌ／ｒ６而变化。

当非共价键合原子或分子相互挨得太近时，由于电子云重叠，将产生范德华力。

实际上范德华力包括吸引力和排斥力两种相互作用。

因此范德华力（吸引力）只有当两个非键合原子处于一定距离时才能达到最大，这个距离称为接触距离或范德华距离，它等于两个原子的范德华半径之和。

虽然就其个别来说范德华力是很弱的，但是范德华相互作用数量大并且具有加和性，因此就成为一种不可忽视的作用力。

（４）疏水相互作用水介质中球状蛋白质的折叠总是倾向于把疏水残基埋藏在分子的内部。

这一现象被成为疏水相互作用或疏水效应。

它在维持蛋白质的三级结构方面占有突出的地位。

疏水相互作用其实并不是疏水基团之间有什么吸引力的缘故，而是疏水基团或疏水侧链出自于避开水的需要而被迫接近。

当然，当疏水基团接近到等于范德华距离时，相互间将有弱的范德华引力，但这不是主要的。

蛋白质溶液系统的熵增是疏水相互作用的主要动力。

疏水相互作用是熵驱动的自发过程。

就药物和受体而言，它们的非极性部分在体液中均为水合状态，即被水分子所包围，当药物与受体接近到一定程度时，非极性部分周围的水分子便被挤出去发生去水合现象，使置换出来的水分子成无序状态，因而体系的熵增加，焓变值减少，使两个非极性区域间的接触稳定化，这种缔合就是疏水相互作用的结果。

２．１．２配体．受体相互作用的热力学过程
配体（包括药物）与受体结合时，有共价相互作用（如酶催化底物水解形成过渡态复合物、烷基化剂抗癌药物．受体复合物等）和非键相互作用两种情形，其中药物和受体结合时，非键相互作用比共价相互作用更为常见，因为药物利用非键相互作用与受体结合有利于药物的代谢和排泄ｆ３２】。

此外，非键相互作用可以用经验力场（如ＧＲＯＭＯｓ、ｃＨＡＲＪｎｍ、ＡＭＢＥＲ和ＯＰＬＳ等）方法计算，而共价相互作用，牵涉到化学键的生成与断裂，必须用量子化学方法计算【１】。

北京工业大学工学硕士学位论文
本论文在此处着重讨论药物．受体非键相互作用，其它配体一受体相互作用以此类推。

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图２·ｌ药物（Ｄ）－受体（Ｒ）相互作用的过程”“
Ｆｉｇ２－１Ｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇ。

ｒｅｃｅｐｔｏｒ
图２．１示意了药物（Ｄ）．受体（Ｒ）相互作用的热力学过程【”】。

药物与受体存在于体液环境中，与周围的水分子存在溶剂化作用，水合焓分别为△Ⅳ。

，和△Ⅳ。

，。

这时药物小分子还没有受到受体的束缚，药物有平动转动熵丛。

和单键旋转熵丛。

当药物一受体形成复合物时，药物和受体要失去水合焓，同时，药物还将失去平动、转动和单键旋转熵，释放出水分子，增加了水熵丛，和药物·受体生成焓△Ｈ。

因此，药物．受体相互作用过程中，熵的变化如下：
丛＝笛Ⅳ＋丛，ｍ一丛。

一埘ｍｔ（２·１）这里，△昂表示水熵的变化，△ｓ。

表示振动熵，丛。

表示药物的平动转动熵，△Ｓ。

表示药物的单键旋转熵。

该过程中，焓的变化如下：
△日＝△Ⅳ珊一△ⅣＤ∥一△ⅣＲ∥（２—２）
第２章分子对接方法及应用
这里，△日ｍ表示药物．受体复合物的生成焓，△Ⅳ。

，、△Ⅳ。

∥分别表示药物与受体的水合焓。

该过程中，自由能的变化如下式：
△Ｇ＝△Ｈ一７ｊ△Ｓ（２—３）由以上各式知，从热力学的观点来看，药物一受体相互作用是一个综合平衡的过程，并且药物还必须取一定的构象，使其能“适应”受体结合部位的“空腔”形状和构象变化。

同时，为与药物分子相结合，受体的构象也会发生相应的变化，这就是所谓的“诱导契合”。

２．１．３配体一受体识别作用中的立体化学因素
配体（仍以药物为例）一受体结合时，存在静电相互作用、氢键相互作用、范德华相互作用和疏水相互作用，前三种作用控制药物．受体结合，疏水作用是药物．受体结合的驱动力，如疏水作用强，药物和受体才能排除水分子，相互结合在一起。

尽管药物和受体均与体液形成氢键，两者结合时，要打破这些氢键，但这部分氢键作用能被药物．受体间形成的氢键补偿∞】。

因此，药物分子与受体结合时，必须遵循以下互补匹配规则（见图２—２）：
（１）几何形状互补匹配；
（２）静电相互作用互补匹配（正电荷对应负电荷）；
（３）氢键相互作用互补匹配（氢键供体对应氢键受体）；
（４）疏水相互作用互补匹配（疏水区对应疏水区）。

这些互补性质往往可以用分子的表面性质来表示。

生物大分子和药物小分子的各种表面性质，可用分子模拟方法计算，如ｓＹＢＹＬ软件【”１中的ＭＯＬｃＡＤ模块可计算分子的静电、氢键和疏水性质，Ｉｎｓｉ曲ｔＩＩ软件ｆ”１中的Ｄｅｌｐｈｉ模块也可计算分子的静电性质。

另外，ＧＲＯＭＡＣＳ、ＤＯＣＫ以及ＡｕｔｏＤｏｃｋ等也可以模拟配体．受体的相互作用。