心衰的发病机制及展望

除负性肌力外，近来研究发现 β3受体还参与心肌能量代谢和细胞凋亡 心肌利用脂肪酸障碍，心肌局部脂肪酸蓄积 脂肪酸增多增加心肌耗氧量，影响心肌能量代谢，引起严重心律失常 β3受体 增加心肌细胞凋亡
干预β3受体可拮抗负性肌力作用，改善心肌细胞能量代谢，减轻细胞凋亡，提高心功能 β3受体阻滞剂建议应用在收缩功能严重受损的终末期心衰患者 可能成为心衰治疗的新选择
肥厚型心肌病遗传异质性与修饰基因有关。修饰基因不为疾病必需，但能影响疾病表型。致病基因为遗传性疾病必需，且足够导致相应临床表型，但其不能完全决定疾病表型，还与修饰基因有关，例如修饰基因可以影响肥厚型心肌病患者心肌肥厚的程度 近来在一个由MYBPC3基因突变致病的肥厚型心肌病大家系，定位了四个修饰基因，分别在3q26.2 (180cM)，10p13 (41cM)，17q24 (108cM)和16q12.2 (73cM) 新近研究表明ACE基因也是肥厚型心肌病潜在的修饰基因
ACE2：
结构：ACE2蛋白结构上有42%成分与ACE保持一致 表达：部位局限，主要在：心脏、肾脏和睾丸 效应：主要生物学效应是降解ANGII，产生ANG1-7
血管紧张素原
肾素
ANGI
靡 酶
ANGII
ANG1-9
ANG1-7
血管扩张
AT1受体 血管收缩 细胞增殖 肥厚
FDC的遗传方式包括：常染色体显性遗传、性别连锁、常染色体隐性遗传、线粒体DNA / RNA突变 1、常染色体显性遗传： 约90%FDC具有常染色体显性遗传特性，但由于外显率不同及复杂的遗传、环境因素参与，使临床表现复杂多样 超过16个常染色体基因突变可导致FDC，归类为不伴传导系统障碍的FDC和伴传导系统障碍的FDC 常染色体显性遗传的基因突变还包括编码肌小节收缩蛋白基因，包括α-肌动蛋白、α-原肌球蛋白、肌钙蛋白T、I、C等，其也与家族性肥厚型心肌病有关
心肌细胞顺应性降低 糖酵解相关酶活性受抑 细胞内外离子浓度稳态破坏
几乎所有类型心肌病均存在特定基因突变 扩张型心肌病 上世纪80年代前，认为只有1%～2%扩张型心肌病有家族倾向 越来越多扩张型心肌病患者呈现家族聚集趋势，称为“家族性扩张型心肌病”（familial dilated cardiomyopathy，FDC），近年研究提示FDC发生率在20-50%
三种β受体亚型通过不同信号通路调节心功能：
衰竭心脏： 儿茶酚胺 β1、β2受体 ，与心衰严重程度相关 心衰早期，β3受体 保护心脏免于高水平儿茶酚胺所致的心肌损伤，起“安全阀”作用 心衰晚期，β1受体 对儿茶酚胺弱反应，β3受体的代偿机制变为适应不良，加剧衰竭心脏功能下降
心衰是多种病因引起的一种病理生理状态
肾素-血管紧张素系统的新成员 交感神经系统的新作用 衰竭心脏代谢重构机制 心衰发病机制的基因研究现状 炎症反应与心力衰竭的新认识
心力衰竭发病新机制
肾素-血管紧张素系统（RAS）过度激活是心衰发生发展的重要决定因素，抑制AngII水平和活性是心衰治疗的主要目标之一 一种血管紧张素转换酶同系物，命名为血管紧张素转换酶2（Angiotensin convering enzyme2，ACE2），针对ACE2的基因和药物治疗将可能成为控制RAS过度激活的一个新方向
ACE2的发现使RAS变得更加复杂
心衰时交感神经系统显著激活 β3肾上腺素能受体在1989年被首次报道 新近证实心衰时心肌组织β受体表达发生明显变化 β1受体 和β3受体 ，而β2受体
非衰竭心脏： β1、β2受体经cAMP发挥心肌正性肌力作用 β3受体与抑制性鸟苷酸结合蛋白（Gi蛋白），使心肌收缩力降低，产生负性肌力作用
正常心肌底物代谢在脂肪酸和葡萄糖利用之间保持一定的平衡
在早期和中期心力衰竭时心肌底物代谢保持正常 终末期心力衰竭时，心肌底物代谢从利用脂肪酸向利用葡萄糖逐渐过渡
二、线粒体机制障碍
多种亚细胞结构在心力衰竭时发生生化组分和分子结构变化，称为心肌亚细胞重构（subcellular remodelling） 归因于衰竭心肌中基因表达的改变和多种蛋白酶和磷脂酶的激活 心肌亚细胞重构在心肌整体重构中发挥关键作用，导致心脏功能障碍和心力衰竭
扩心病、缺血性心肌病ACE2 m升高 心衰时ACE2表达上调可能是机体的一种代偿机制 非缺血性心肌病患者心肌组织ACE2表达上调，而缺血性心肌病患者ACE2表达无变化 ACE2的表达可能与病因有关
RAS存在两条功能相反的通路，分别是ACE产生ANGII和ACE2产生ANG1-7 两条通路的平衡对维持心脏正常结构功能有重要意义 ACEI、ARB和醛固酮受体阻滞剂 除可直接抑制AngII活性外，还可升高ACE2和Ang1-7水平
（二）线粒体功能障碍导致活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的大量产生： 加重线粒体功能障碍 诱发心肌细胞凋亡 激活心肌代谢重构和功能衰竭中的多条信号通路，加速心肌代谢重构
三、心肌高能磷酸盐改变
衰竭心肌中ATP的产生和利用均降低，加重心力衰竭进程和促进心肌代谢重构的发展 （一）心力衰竭心肌组织内ATP含量 （二）心力衰竭早期阶段即出现总肌酸、磷酸肌酸水平 ，且磷酸肌酸与ATP浓度比值
心力衰竭是一种慢性代谢病 底物利用障碍和能量物质缺乏将促进心肌重构和慢性心力衰竭病程的进展 心肌重构是心力衰竭病程进展中的主要病理生理变化 心肌代谢紊乱直接和间接促进了心肌重构的进展
衰竭心肌代谢重构（metabolic remode脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常 心肌细胞糖脂利用和能量代谢紊乱导致心肌重构，最终导致心力衰竭的发生和发展
AT2受体
AT1-7受体
无活性片段
ACE2在RAS中的生物学效应
ANG1-7与ANGII的效应相反 舒张血管、抗增生、抗炎症的作用 ANGII是产生ANG1-7的主要酶底物，心脏合成ANG1-7主要依赖ACE2的活性 ACE2的主要生物学效应如图：
ACE2基因敲除 心功能受损呈进行性加重趋势 ACE2基因敲除+敲除ACE基因， 使原本受损的心功能完全恢复正常，提示其平衡表达能维持正常心功能 主动脉缩窄+ACE2基因敲除 出现更加严重心肌肥厚和心脏扩大，心脏收缩功能下降和胚胎基因表达，死亡率明显增加
心肌代谢特点 心脏耗能位居全身所有器官之首，平均10～15秒心脏的三磷酸腺苷（ATP）库会更新一次 心脏是一个“杂食家”，可利用多种能源底物，主要是游离脂肪酸和葡萄糖，其次乳酸、丙酮酸和氨基酸
脂肪酸氧化为心肌细胞提供约60%～90%的能量，葡萄糖氧化提供约10%～40%的能量 ATP是心肌可直接利用的能量形式 磷酸肌酸是ATP能量储存形式，通过肌酸激酶能量穿梭供能，当能量需求超过能量供应时，磷酸肌酸水平下降，使ATP尽量保持在正常水平
肌酸不能由心肌细胞自身合成，聚集依赖于肌酸转运系统 肌酸转运体功能下调是导致衰竭心肌组织总肌酸和磷酸肌酸水平下降的重要原因
（一）代谢改变与心肌缺血程度密切相关 轻度缺血，心肌细胞能量代谢无明显变化 中度缺血,心肌细胞糖酵解加速，脂肪酸氧化代谢增强，葡萄糖氧化磷酸化抑制 严重缺血，不能氧化磷酸化，糖酵解产生的ATP成为维持心肌细胞存活唯一的能量来源
（一）慢性心力衰竭时心肌细胞存在能量产生障碍和能量利用障碍 主要表现在： 线粒体最大耗氧率显著降低 ATP酶的活性降低， ATP利用障碍 ATP产生和储备的减少
线粒体数量和结构的改变 线粒体电子传递链的缺陷和氧化磷酸化功能受损 线粒体电子传递链复合物含量和活性均 ，发生在心力衰竭的进展期
除了致病基因之外，修饰基因在调节肥厚型心肌病的表型方面发挥了重要作用
肥厚型心肌病最好的早期检查是基因筛查 通过基因筛查可以早期发现致病基因携带者 从而识别出可能患肥厚型心肌病的高危人群
限制型心肌病
有关限制型心肌病的遗传学研究很少，临床实际也比较复杂 相同基因发生不同突变可引起不同类型心肌病，相反，同一基因突变在同一家系中不同家族成员内的表型差异亦很大，有时表型可有重叠 目前已知限制型心肌病可以是结蛋白、肌钙蛋白I或T和β-肌球蛋白重链相关肌病的心脏表现，且限制型心肌病在遗传学上与肥厚型心肌病有关
四、缺血性心肌病代谢改变
（二）代谢改变与缺血时间密切相关 缺血早期（数秒）： 线粒体缺氧致细胞内酸中毒，高能磷酸化合物降解，细胞内无机磷酸增加，线粒体氧化磷酸化减弱，缺血区域心肌收缩力降低，但同时也减少了心肌对氧的需求，有一定的保护作用 缺血中期（数分钟）： 细胞内pH和无机磷酸盐含量达到相对稳定。心肌缺血时，细胞内pH在6.7~6.9范围时对心肌有保护作用，低于这个范围则有害 缺血后期：细胞内酸中毒加重，pH值进一步下降，出现：
现已锁定至少26个染色体位点突变与该病相关，并已成功鉴定22个致病基因 致病基因大多是编码细胞骨架和/或收缩成份的蛋白，包括肌营养不良蛋白、心肌肌动蛋白、结蛋白、核纤层蛋白及血管紧张素转换酶等 编码细胞核骨架和离子通道蛋白的基因突变也是导致FDC的“元凶” FDC相关基因突变主要影响心肌细胞的能量产生、能量传输、机械收缩和信号转导
2、性别连锁（X-linked）： 1987年首次报道性别连锁的扩张型心肌病 主要发生于年轻男性，进展迅速，很快出现难治性心衰而死亡 女性多为致病基因携带者，少数发病，症状出现晚且进展缓慢
3、常染色体隐性遗传： 不占主要地位，仅在一些小于10岁的儿童患者中常见。常见的有心肌肌钙蛋白I基因突变和心脏肌动蛋白TNNI3基因突变 4、线粒体DNA / RNA突变： 线粒体DNA/ RNA易于发生突变，且缺少突变后修复系统，导致呼吸链复合物Ⅰ和Ⅳ缺陷，可发生婴幼儿家族性扩张型心肌病
肥厚型心肌病（HCM）
1958年Donald首次报道肥厚型心肌病 目前认为其为多种复杂遗传学和非遗传学因素相互作用结果，而遗传学因素强于非遗传学因素 约90%以上病例为家族性，遗传方式是常染色体显性遗传，遗传机率为50%
目前已发现超过10个基因，200多个突变可导致HCM，尤其是编码肌小节有关基因突变 遗传性肥厚型心肌病多是单基因疾病，即特定基因突变后使相应蛋白表达异常或缺如 由于突变位点很多，因此大部分突变发生率都很低，最常见的三种突变是MYH7、MYBPC3和TNNT2，分别编码β-MyHC、肌球蛋白结合蛋白-C和肌钙蛋白T，占家族性肥厚型心肌病病例60%。TNNT3编码肌钙蛋白I，TPM1编码α-原肌球蛋白，占5–10% 近年新发现基因突变：编码肌钙蛋白C(TNNC1)，α-MyHC (MYH6)，肌球蛋白轻链激酶(MYLK2)，受磷蛋白(PLN)和小窝蛋白3(CAV3) ，但其与肥厚型心肌病的因果关系还未完全确定 约2%肥厚型心肌病患者肌节蛋白可能有两处突变
慢性心力衰竭是心血管领域最后的堡垒 发病率逐年增加，是严重的公共健康问题
心肌病变或心室容量、压力超负荷导致心排血量下降所出现的临床综合征 各种病因所致器质性心脏病的临床终末阶段
既往认识 神经体液因子紊乱 心肌重构 目前: 治疗已使部分慢性心力衰竭患者病程稳定，部分逆转心肌重构，多数最终走向终末期心力衰竭 神经体液机制仍不能完全解释其病程进展
一、心脏底物利用的转变
心力衰竭心肌能量代谢底物发生变化，临床研究有限，存在争议
衰竭心肌利用葡萄糖产生ATP ，脂肪酸氧化代谢 ，呈现出胚胎时期能量代谢的特点 心力衰竭时心肌代谢所利用的底物由脂肪酸向葡萄糖转化
具体表现： 长链酰基辅酶A脱氢酶(LCAD)和中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)的表达 肉碱棕榈酰转移酶（CPT-I）表达由CPT-Iβ亚型向CPT-Iα亚型转化，从而降低抑制丙二酰CoA能力