支气管扩张剂作用的分子药理机制

Mechanism of action of b2-agonists
Bronchodilatation
b2-agonists
Plasma exudation Bacterial adherence
Cholinergic neurotransmission
Mucociliary clearance
-
O - CH2- CH2- CH2- CH2
Active site
Exo-site
ß2-receptor
Johnson, Med Res Rev, 1995
Classes of b2-agonists
Speed of onset
RESCUE MEDICATION
fast onset, short duration
B2
mRNA STABILITY
cAMP PKA
TRANSCRIPTION
CREB
mRNA
CREB
Nucleus
B2-Receptor Gene
发生在接触激动剂后数小时,可能是抑制了受体基因的转录或是增加了细胞内mRNA转录后的分解代谢
Cholinergic Pathways
Nodose ganglion Laryngeal Esophageal afferents A fibre C fibre receptors Irritant receptors CNS Vagus nerve Parasympathetic nerve C fibre
Contraction (% control) 100 80 60 SP Sensory nerve b2-receptor
40
20 0 e-NANC
SP
SP
SP
Formoterol Ptopranolol
5P Smooth
Venceen G et al: J Appl Physiol 1992
减敏机制
M2
Pilocarpine Gallamine AF-DX 116 Methoctramine
M3
– 4-DAMP HHSiF
Muscarinic Receptor Subtypes in Airways Pre-ganglionic
支气管扩张剂作用的分子药理机制
上海市瑞金医院 黄绍光
Epidemiology / pathology
Control of airway diameter
• 自主神经参与调节许多气道功能，影 响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微 血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。 神经机制在气道炎症疾病中可放大或 调节炎症反应，其中胆碱能神经是引 起气道收缩的主要因素。
Salbutamol Hydrophilic Short duration Fast onset
Formoterol Intermediate Long duration Fast onset
Salmeterol Lipophilic Long duration Slow onset
Anderson., Life Sci 1993
包括三个主要过程：1.受体从 腺苷酸环化酶上解偶联； 2.解偶联的受体从细胞膜上内 陷； 3.内陷后的受体磷酸化。
NH2
b2-Agonist
Cell membrane
P
as
P
cAMP PKA PKC PTK
P P
B Arrestin
P
P
b 受体磷酸化，导致受体功能缺失。 磷酸化过程中，通过b2受体特异激酶活化，使受体与G蛋白介偶 联 该 过 程 涉 及CAMP依赖蛋白激酶A(PKA),b肾上腺素受体激酶 (b ARK) 和 其 他G 蛋 白 受 体 激 酶(GRK)
抗胆碱能药物
M1
M2
M3
cGMP cAMP 舒张 AMP
平滑肌细胞
收缩
ß 2-受体激动剂
茶碱
• β肾上腺素能受体激动剂做为最主要 的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性 阻塞性肺病（COPD）等慢性气道疾 病的治疗中得到了广泛的应用。
b2-Agonists
-
Smooth muscle Histamine LTD4
Neutrophil function
MAST CELL b2-DRENOCEPTIORS
Histamine Methacholine Direct Histamine LTD4 Airway Smooth muscle Mast cell Allergen Adenosine Indirect
slow
oral terbutaline oral salbutamol oral formoterol
M A I N T E N A N C E
short
long
福莫特罗 是 沙美特罗 是
b2受体完全激动剂(full agonist) b2受体部分激动剂(partial agonist)
部分激动剂是指药物与受体结合后只可激发 较弱的生理效应，即内在活性(intrinsic activity) 小，但它同时却都妨碍其他激动药与此受体结合 和激发效应。
V
棕榈酰化榈
413氨基酸 b2激动剂结合点
COOH
• β受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而 介导其活化过程。β受体的信号转导系统 是核苷酸调节蛋白Gs，β受体和腺苷酸环 化酶的偶联是通过三维体Gs蛋白，包括α、 β 、 γ 亚单位， G 蛋白可以兴奋（ Gs ）或 抑制（ Gi ）腺苷酸环化酶，因此可以增 加或减少细胞cAMP的浓度。
70
control
Formoterol
Salbutamol Histamine b2-Agonist
60
50 40
30
20 10
?
0
Plasma exudation
EFFECT OF FORMOTEROL ON AIRWAY SENSORY NERVES
Guines pig bronchiinvitro EFS: 40v, 0.5ms,6Hz
↑Na+/Ca2+ exchange
↑Na+/K+ ATPase ↓MLCK
GS：兴奋型G鸟核苷酸结合蛋白（Gs）；AC：腺苷酸环化酸；PKA：蛋白激酶A PI：磷酸肌醇；MLCK：肌凝蛋白轻链激酶 Barnes PJ AJRCCM 1995
微动力弥散理论
Aqueous biophase
Cell membrane with ß2-receptor
fast onset, long duration
fast
inhaled terbutaline inhaled salbutamol
inhaled formoterol
slow onset, short duration
slow onset, long duration inhaled salmeterol oral bambuterol Duration of action
Inflammatory cell
ACh Parasympathetic ganglion ACh ACh
Submucosal gland
Airway epithelium
Airway irritants, mediators
Barnes PJ (1999)
节前神经
胆碱能受体
N
副交感神经节
+
M1 +
Increased maximal airway narrowing in asthma
Thickening and increased stiffness Inner airway wall
Hypertrophy and increased contractility Airway smooth muscle
b2-Agonists
AMP>methachaline/histamine protection = Mast cell stabilising effect
EFFECT OF INHALED b2-AGONWISTS ON PLASMA EXUDATION IN AIRWAYS
Guinea pig trachea
Loss of elastio parenchymal recoil
Airway pathology in COPD
Normal COPD
Disrupted alveolar attachments (emphysema) Mucosal inflammation and fibrosis Mucus hypersecretion
节后神经 M2 ACH
M3
+
气道平滑肌
Receptor M1
M2 M3 M4 M5
Muscarinic Receptors in the Lungs
Location in Human Lung Autonomic ganglia Submucosal glands Alveolar walls Post-ganglionic parasympathetic nerves Airway smooth muscle Submucosal glands Endothelial cells Not detected Not detected
Muscarinic Receptor Subtypes
Parasympathetic cholinergic nerve Post-ganglionic smooth muscle Airway ganglion
M1
M2
M3
M1
Agonist Antagonist McN-A-343 Pirenzepine Telenzepine
HO
CH 2 HO
OH CHCH 2NHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 CH2
Salmeterol: long side chain
人类b2肾上腺受体的分子结构
糖基化
NH2
EL1
2
3
细胞外 细胞膜
VI 3 VII 4
TMD I
胞浆
IL1 II
III 2
IV
BARK (GRK)
细 胞 表 面 受 体 数 目 减 少( 下 调 现 象)
b2-Agonist
受体从细胞膜的内陷，引起细胞表面受 体某种程度的缺失，该过程又称为隔离 UNCOUPLING DOWN-REGULATION 。Bຫໍສະໝຸດ gB2B2
P P
Cell membrane
AC
ATP
as
cAMP PKA
Airway held open by alveolar atteachments

Airway obstructed by lossof attachments Mucosal inflammationand fibrosis Mucus obstruction of lumen
三大类支气管扩张剂作用机制
b受体激动剂的母核
CH b
CH a
NH
苯乙胺核
b2-agonists化学结构
HO
CH 2
HO
OH CHCH 2NH
O CH 3 CH 3 CH 3 H HO N
H OH CH 3 O CH 3
CHCH 2NHCHCH 2
Salbutamol: short side chain
Formoterol: medium side chain
微动力学
福莫特罗 中度亲脂性 长作用 起效快
微动力学
沙美特罗 亲脂性 长作用 起效慢
油/水＝23000/1 膜吸收(<1分钟) 慢吸入 (25分钟) 如穿透上皮、支气管腔、平滑肌靶
ASP 113
Active site
SER 205
SER 207
Exosite
a b g
G-Protein
The exosite binding hypothesis
b2激动剂激动b2受体(b2 AR)程序图
b2-Agonist b2AR
K+
Blocked by CHARYBDOTOXIN
Cell membrane
AC
as
GS
as
GS
Ca2+-activated K+ channel activation ↓PI hydrolysis
ATP
Cyclic 3’5’AMP PKG PKA
Acetylcholine
Cholinergic nerve Eosinophil ? Mast cell
-
b2-Agonists
-
• 所有β受体激动剂都是苯乙胺的衍生物，其儿 茶酚环上的羟基位置与作用持续时间相关，改 变羟基位置，如间羟异丙肾上腺素、或加上其 他基团作为替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷 类），可防止儿茶酚－氧－甲基转移酶 （COMT）的代谢；而N端的结构则关系到作 用的选择性，其取代基越大对β受体的选择性 就越强，而α受体的活性就下降（如异丙肾上 腺素），还可促进对单胺氧化酶（MAO）的 抵抗，进一步增加N端的结构则对β2受体的选 择性更强。