一种阿司匹林肠溶微粒胶囊的制备方法[发明专利]

(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201410823928.X
(22)申请日 2014.12.26
A61K 9/52(2006.01)
A61K 9/50(2006.01)
A61K 31/616(2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
(71)申请人广州朗圣药业有限公司
地址510670 广东省广州市高新技术产业开
发区科学城金峰园路3号
(72)发明人陈伟棠 黄和意 许烁 陶艳
汤丹 彭贵子 袁永玲 左联
卢智俊
(54)发明名称
一种阿司匹林肠溶微粒胶囊的制备方法
(57)摘要
本发明涉及一种阿司匹林肠溶微粒胶囊的制
备方法，包括以下步骤：（1）备料；（2）配制包衣
液；（3）包衣；（4）填充胶囊。

本发明所述的制备方
法采用阿司匹林晶体原料直接包衣，工艺步骤少，
简单易行，工艺参数容易控制，便于操作，工艺稳
定，重现性强；且减少了辅料的用量，经济高效；
阿司匹林载药量高达75%，有效减少成品的大小，
有利于病患吞服；同时解决阿司匹林湿热易降解
的问题。

(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书6页 附图1页CN 105769822 A 2016.07.20
C N 105769822
A
1.一种阿司匹林肠溶微粒胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）备料：称取阿司匹林晶体、肠溶包衣材料和辅料，备用；
（2）配制包衣液：在搅拌状态下将肠溶包衣材料和辅料加入溶剂中，搅拌混匀，滤过即得包衣液；
（3）包衣；将步骤（1）称取的阿司匹林晶体用步骤（2）的包衣液进行包衣，得阿司匹林肠溶微粒；
（4）填充胶囊：将阿司匹林肠溶微粒填充于胶囊壳中，得到阿司匹林肠溶微粒胶囊；
其中，所述阿司匹林晶体为20～200目，所述辅料选自抗粘剂、增塑剂、碱化剂和乳化剂中的任意两种或三种，所述溶剂为乙醇溶液或纯化水中的一种。

2.根据权利要求1所述的阿司匹林肠溶微粒胶囊的制备方法，其特征在于，所述肠溶包衣材料选自Kollicoat®MAE100P、Kollicoat®MAE30DP、Eudragit®L30D-55、Eudragit®L100-55、Acryl-EZE®93A和Acryl-EZE®93O中的一种。

3.根据权利要求1所述的阿司匹林肠溶微粒胶囊的制备方法，其特征在于，所述辅料为抗粘剂和增塑剂。

4.根据权利要求1所述的阿司匹林肠溶微粒胶囊的制备方法，其特征在于，所述胶囊壳选自明胶空心胶囊壳、淀粉空心胶囊壳、普鲁兰多糖空心胶囊壳、羟丙甲基纤维素空心胶囊壳中的一种。

5.根据权利要求3所述的阿司匹林肠溶微粒胶囊的制备方法，其特征在于，所述抗粘剂选自滑石粉和单硬脂酸甘油酯中的一种。

6.根据权利要求3所述的阿司匹林肠溶微粒胶囊的制备方法，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯和聚乙二醇中的一种。

7.根据权利要求1所述的阿司匹林肠溶微粒胶囊的制备方法，其特征在于，最优选包括以下步骤：
（1）备料：称取阿司匹林晶体、Eudragit®L30D-55、柠檬酸三乙酯和滑石粉，备用；
（2）配制包衣液：将柠檬酸三乙酯及滑石粉加入纯化水中，均质混匀5～10min，再加入Eudragit®L30D-55中，连续搅拌30～60min，40目滤过即得包衣液；
（3）包衣；将步骤（1）称取的阿司匹林晶体加入流化床制粒包衣机中，调整进风频率10～30HZ，物料温度25～35℃，雾化压力0.15～0.2Mpa，加入步骤（2）的包衣液进行包衣，得阿司匹林晶体肠溶微粒；
（4）填充胶囊：将阿司匹林晶体肠溶微粒填充于羟丙甲基纤维素空心胶囊壳中，
其中，所述阿司匹林晶体为20～100目。

一种阿司匹林肠溶微粒胶囊的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种阿司匹林肠溶微粒胶囊的制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术
[0002] 阿司匹林属于非甾体类解热镇痛消炎药，在临床中的应用已经有上百年的历史。

随着时间的推移，阿司匹林已由最初作为解热、镇痛、抗炎作用逐渐转变为用于抗血栓。

阿司匹林通过抑制血小板中环氧酶(Cyclo-oxygenase) 的活性来抑制血栓素TXA2(Thromboxane) 的合成，从而达到抗凝血的作用，避免血栓的发生。

[0003] 阿司匹林的给药途径以口服为主，吸收率一般在80% ～100%。

但是由于阿司匹林对胃具有一定的刺激，即使剂量在300mg 以下也依然存在增加胃溃疡的危险，因此为了避免胃部不良反应的发生，多将阿司匹林制成肠溶制剂。

[0004] 常用的肠溶制剂可以分为肠溶片及肠溶胶囊，肠溶胶囊又分为由肠溶材料制成的胶囊壳的肠溶胶囊和含有肠溶微丸（微粒）的肠溶胶囊。

与肠溶片、肠溶材料制成的胶囊壳的肠溶胶囊相比，含有肠溶颗粒的肠溶胶囊释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，释药规律的重现性、一致性更优；同时增大了药物与肠道的接触面积，减小了药物对胃肠道的刺激，更不易受到胃排空速度的影响，吸收更均匀，个体间生物利用度差异更小。

[0005] CN101491508公开了一种阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备方法，包括：取阿司匹林，聚维酮，羟丙甲纤维素，乙醇溶液，制成活性丸芯；取含有肠溶包衣材料、增塑剂、释放剂、滑石粉和纯水配制成溶液，进行包衣，形成微丸；再将微丸进行填充，制备成阿司匹林肠溶微丸胶囊。

该发明的制备方法涉及到的工艺步骤、辅料种类及用量均繁多，且必须使用有机溶剂，安全防范要求、生产成本均较高，且不利于环保。

[0006] CN101596166公开一种阿司匹林肠溶微丸，由内至外包括：空白丸芯；阿司匹林和药用赋形剂组成的药物层；和肠溶衣层。

该发明的工艺复杂，制剂工艺对设备和人员的要求高，且重复性差，载药量低，成本高，同时较难控制阿司匹林的降解。

[0007] CN102641254涉及到一种阿司匹林肠溶缓释制剂制备方法。

该制备方法是将制备出的阿司匹林缓释药片作为片芯，肠溶的衣层包裹在片芯的外层。

为防止片芯中阿司匹林与肠溶材料相互作用，在片芯和肠溶衣层之间包裹隔离层。

该发明的需要先压片，再包两层包衣，工艺也较为复杂，较难控制阿司匹林的降解。

[0008] 因此，需要设计一种能够有效控制阿司匹林在制备过程中的降解，工艺简单、稳定，成本低、重现性强的阿司匹林肠溶胶囊的制备方法。

发明内容
[0009] 本发明所述的制备方法采用阿司匹林晶体原料直接包衣，工艺步骤少，简单易行，工艺参数容易控制，便于操作，工艺稳定，重现性强；且减少了辅料的用量，经济高效；阿司匹林载药量高，有效减少成品的大小，利于病患吞服；同时制备过程不涉及有机溶剂，解决
阿司匹林湿热不稳定的问题，环保安全。

[0010] 本发明采用如下技术方案：包括以下步骤：
（1）备料：称取阿司匹林晶体、肠溶包衣材料和辅料，备用；
（2）配制包衣液：在搅拌状态下将肠溶包衣材料和辅料加入溶剂中，搅拌混匀，滤过即得包衣液；
（3）包衣；将步骤（1）称取的阿司匹林晶体用步骤（2）的包衣液进行包衣，得阿司匹林肠溶微粒；
（4）填充胶囊：将阿司匹林肠溶微粒填充于胶囊壳中，得到阿司匹林肠溶微粒胶囊；
其中，所述阿司匹林晶体为20～200目，所述辅料选自抗粘剂、增塑剂、碱化剂和乳化剂中的任意两种或三种，所述溶剂为乙醇溶液或纯化水中的一种。

[0011] 所述的辅料即药用辅料，是指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除主药以外的一切药用物料的统称。

本发明所述辅料选自抗粘剂、增塑剂、碱化剂和乳化剂中的任意两种或三种。

[0012] 本发明中，填充胶囊的量的计算按照如下方法：取阿司匹林晶体肠溶微粒样本，测定阿司匹林含量，计算每粒含该肠溶微粒重量为：
按实测含量，将阿司匹林肠溶微粒填充于胶囊壳中。

[0013] 优选的，所述辅料为抗粘剂和增塑剂。

[0014] 优选的，所述抗粘剂选自为滑石粉和单硬脂酸甘油酯中的一种，并优选为滑石粉。

[0015] 优选的，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯和聚乙二醇中的一种，并优选为柠檬酸三乙酯。

[0016] 进一步的，所述肠溶包衣材料选自Kollicoat®MAE100P、Kollicoat®MAE30DP、Eudragit®L30D-55、Eudragit®L100-55、Acryl-EZE®93A和Acryl-EZE®93O中的一种，并优选为具有抗酸能力、无需配制可直接使用的Eudragit®L30D-55。

[0017] 进一步的，所述胶囊壳选自明胶空心胶囊壳、淀粉空心胶囊壳、普鲁兰多糖空心胶囊壳、羟丙甲基纤维素空心胶囊壳中的一种，并优选为含水量低、高韧性、无脆碎、化学稳定性强的羟丙甲基纤维素空心胶囊壳。

[0018] 阿司匹林对湿和热不稳定，常规肠溶包衣操作会使得在包衣过程中影响阿司匹林的稳定性，本发明的研究人员经过大量的试验，确定了能够使得阿司匹林稳定的关键工艺参数，即调整流化床制粒包衣机参数：进风频率10～30HZ，物料温度25～35℃，雾化压力0.15～0.2Mpa。

[0019] 最优的，所述的阿司匹林肠溶微粒胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）备料：称取20～100目的阿司匹林晶体、Eudragit®L30D-55、柠檬酸三乙酯和滑石粉，备用；
（2）配制包衣液：将柠檬酸三乙酯及滑石粉加入纯化水中，均质混匀5～10min，再加入Eudragit®L30D-55中，连续搅拌30～60min，40目滤过即得包衣液；
（3）包衣；将步骤（1）称取的阿司匹林晶体加入流化床制粒包衣机中，调整进风频率10～30HZ，物料温度25～35℃，雾化压力0.15～0.2Mpa，加入步骤（2）的包衣液进行包
衣，包衣增重30～70%，得阿司匹林晶体肠溶微粒；
（4）填充胶囊：将阿司匹林晶体肠溶微粒填充于羟丙甲基纤维素空心胶囊壳中，
其中，所述阿司匹林晶体为20～100目。

[0020] 为达到最佳的包衣效果，优选的包衣液处方组分和配比如下：按微粒投料量折算增重15～45%投放Eudragit®L30D-55；按Eudragit®L30D-55含量20～50%投放滑石粉；按Eudragit®L30D-55含量8～12%投放柠檬酸三乙酯；纯化水按配制成20～25%固含量投料。

[0021] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明所述的制备方法采用阿司匹林晶体原料直接包衣，工艺步骤少，简单易行，工艺参数容易控制，便于操作，工艺稳定，重现性强；且，且能有效提高阿司匹林制备过程中的稳定性；同时减少了辅料的用量，经济高效；阿司匹林载药量高达75%，有效减少成品的大小，有利于病患吞服；同时解决阿司匹林湿热易降解的问题，环保安全。

附图说明
[0022] 图1 本发明阿司匹林肠溶微粒的示意图。

具体实施方式
[0023] 以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。

但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实例。

在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

[0024] 实施例1：阿司匹林肠溶微粒胶囊（按10000粒计）
（1）备料：按处方量称取20～100目的阿司匹林晶体、Eudragit®L30D-55、柠檬酸三乙酯和滑石粉，备用；
（2）配制包衣液：在搅拌状态下将柠檬酸三乙酯及滑石粉加入纯化水中，均质混匀5～10min，再加入Eudragit®L30D-55中，连续搅拌30～60min，40目滤过即得包衣液；
（3）包衣；将步骤（1）称取的阿司匹林晶体加入流化床制粒包衣机中，调整进风频率10～30HZ，物料温度25～35℃，雾化压力0.15～0.2Mpa，加入步骤（2）的包衣液进行包衣，包衣增重30～70%，得阿司匹林晶体肠溶微粒；
（4）填充胶囊：将阿司匹林晶体肠溶微粒填充于羟丙甲基纤维素空心胶囊壳中。

[0025] 实施例2：阿司匹林肠溶微粒胶囊（按10000粒计）
（1）备料：按处方量称取20～100目的阿司匹林晶体、Kollicoat®MAE30DP 、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯和吐温80，备用；
（2）配制包衣液：将吐温80、单硬脂酸甘油酯和柠檬酸三乙酯加入250g热的纯化水中，均质混匀10min，将剩余的纯化水加入单硬脂酸甘油酯乳化液中搅拌至室温，再加入Kollicoat®MAE30DP中，连续搅拌30～60min，40目滤过即得包衣液；
（3）包衣；将步骤（1）称取得阿司匹林晶体加入流化床制粒包衣机中，调整进风频率10～30HZ，物料温度25～35℃，雾化压力0.15～0.2Mpa，加入步骤（2）的包衣液进行包衣，包衣增重30～70%，得阿司匹林晶体肠溶微粒；
（4）填充胶囊：将阿司匹林晶体肠溶微粒填充于明胶空心胶囊壳中。

[0026] 实施例3：阿司匹林肠溶微粒胶囊（按10000粒计）
（1）备料：按处方量称取20～100目的阿司匹林晶体、Kollicoat®MAE100P 、聚乙二醇和滑石粉，备用；
（2）配制包衣液：在搅拌状态下缓慢将Kollicoat®MAE100P加入600g纯化水中，搅拌5～10min后缓慢滴加氢氧化钠溶液，连续搅拌30min，将聚乙二醇及滑石粉加入纯化水中，均质混匀5～10min，再加入Kollicoat®MAE100P水分散体中，连续搅拌30～60min，40目滤过即得包衣液；
（3）包衣；将步骤（1）称取得阿司匹林晶体加入流化床制粒包衣机中，调整进风频率10～30HZ，物料温度25～35℃，雾化压力0.15～0.2Mpa，加入步骤（2）的包衣液进行包衣，包衣增重30～70%，得阿司匹林晶体肠溶微粒；
（4）填充胶囊：将阿司匹林晶体肠溶微粒填充于淀粉空心胶囊壳中。

[0027] 实施例4；阿司匹林肠溶微粒胶囊（按10000粒计）
（1）备料：按处方量称取20～100目的阿司匹林晶体、Eudragit®L100-55 、柠檬酸三乙酯和滑石粉，备用；
（2）配制包衣液：在搅拌状态下缓慢将Eudragit®L100-55加入600g纯化水中，搅拌5～10min后缓慢滴加氢氧化钠溶液，连续搅拌30min，将柠檬酸三乙酯及滑石粉加入纯化水中，均质混匀5～10min，再加入Eudragit®L100-55水分散体重，连续搅拌30～60min，40目滤过即得包衣液；
（3）包衣；将步骤（1）称取得阿司匹林晶体加入流化床制粒包衣机中，调整进风频率10～30HZ，物料温度25～35℃，雾化压力0.15～0.2Mpa，加入步骤（2）的包衣液进行包衣，包衣增重30～70%，得阿司匹林晶体肠溶微粒；
（4）填充胶囊：将阿司匹林晶体肠溶微粒填充于普鲁兰多糖空心胶囊壳中。

[0028] 实施例5：阿司匹林肠溶微粒胶囊（按10000粒计）
（1）备料：按处方量称取20～100目的阿司匹林晶体、Eudragit®L30D-55、聚乙二醇和滑石粉，备用；
（2）配制包衣液：在搅拌状态下将聚乙二醇及滑石粉加入乙醇溶液中，均质混匀5～10min，再加入Eudragit®L30D-55中，连续搅拌30～60min，40目滤过即得包衣液；
（3）包衣；将步骤（1）称取的阿司匹林晶体加入流化床制粒包衣机中，调整进风频率10～30HZ，物料温度25～35℃，雾化压力0.15～0.2Mpa，加入步骤（2）的包衣液进行包衣，包衣增重30～70%，得阿司匹林晶体肠溶微粒；
（4）填充胶囊：将阿司匹林晶体肠溶微粒填充于羟丙甲基纤维素空心胶囊壳中。

[0029] 实施例6：本发明提供的阿司匹林肠溶微粒胶囊质量检查
参照中国药典（2010版）阿司匹林肠溶胶囊的检查方法，对比检查本发明实施例1提供的阿司匹林肠溶微粒胶囊(自制样品)与永信药品工业昆山有限公司生产的阿司匹林肠溶胶囊，商品名：伯基（参比制剂）。

其结果如下表1和表2所示：
表1：本发明提供的阿司匹林肠溶微粒胶囊与参比制剂释放度比较：
表2：本发明提供的阿司匹林肠溶微粒胶囊与参比制剂游离水杨酸（杂质）比较：
游离水杨酸含量（%）
自制样品0.05
参比制剂0.43
表3：本发明提供的阿司匹林肠溶微粒胶囊与参比制剂加速试验游离水杨酸（杂质）比较：
表4：本发明提供的阿司匹林肠溶微粒胶囊与参比制剂加速试验释放度比较：
试验结果表明，本发明提供的阿司匹林肠溶微粒胶囊释放度与参比制剂相似，而主要降解杂质游离水杨酸的含量显著降低，说明本发明采用阿司匹林晶体原料直接包肠溶衣的制备方法所制备出的阿司匹林肠溶胶囊，质量符合国家药典的要求，且更稳定，具有很好的实际应用价值。

并且达到了工艺步骤少，简单易行，工艺参数容易控制，便于操作，工艺稳定，重现性强；且减少了辅料的用量，经济高效，环保安全的效果。

图1。