蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂

路线三 2009 CHEN Yong-jiang et al Chinese Journal of Pharmaceuticals
优点：综合了2007和2004年的方法并将第一步改为碳酸铯和碘化亚铜使产率提 高更适合工业生产。 缺点：最后需先将胺保护，水解得苯甲酸，将苯甲酸制成活性酰胺后和和中间体 1进行交换酰胺化得Boc保护的产物，最后得去保护。
逆合成分析
切割方式 一
+
中间体1 中间体2
目标产物
中间体1的合成
+
方案 一
方案 二
方案 一
Chengyou Z. 中国医药工业杂志 2007, 38(9): 614-616.
切割方式 三
+
路线六 意大利合成制造有限公司 于2012年申请的专利（CN102702178A ）
优点：避免使用了锡烷，减少了废水排放 缺点：第二步反应需在无水无氧条件下进行，条件苛刻，使用了 氯化剂
索拉非尼
开发公司：拜耳与Onyx 公司联合开发，2005年FDA批准上市 作用靶点： Ra f/MEK /ERK信号传导途径、VEGFR 和PDGFR 医疗用途：治疗晚期肾细胞癌的药物 作用机制：约50% ~ 70% 的肾细胞癌患者有VHL抑癌基因等位
嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶、阿糖胞苷 嘌呤拮抗物：磺巯嘌呤纳
药
物
在微管蛋白上有一个结合位点的药物：秋水仙碱
抗有丝 分裂
在微管蛋白上有两个结合位点的药物：长春碱 作用在聚合状态微管的药物：紫杉醇
基于肿 瘤信号 传导机 制
蛋白激酶抑制剂
单靶点酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼 多靶点酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、达沙替尼
逆合成切割方式 二
路线二 2007 Huang ,Wei-sheng ; Shakespeare , William C et al. Synthesis
此路线的最后一步用Buchwald–Hartwig反应进行偶联。中间体2可由多种方 法得到，以上两种方法，分别是2009年由Kalesh , Karunakaran 等人报道和 2011年由Koroleva等人报道的由氰胺原位合成氰胍最后脱掉氰得到。
逆合成切割方式 一
路Mc线ke一nnBar，etJeonssetpehin,等We人rn于er2等00人6年于报20道04的年专报利道进的行专工利艺（改w进o（04w/0o0250208611）35641） 中间体1
中间体2
中间体2
中间体1
目1基由基、标 变于 磷首产为B酸先r物氨二e由分基it乙咪e成得n酯唑两到s对，t部中e苯这i分间n环一专分体亲别1步利核. 合给中取成出最代，了后，最低一后后收对步拼氰率是合基且将在水收酯一解起率水为。不解羧稳后基定同，，胺接并下进来且行进氰偶行基联S磷，ch酸用m二到dit乙了反酯氰应将羧 2价、格底不物菲在，酸故性条对件其下改和进氰，胺在反M应c是k生en成n胍a的基专，再利和中已用经了制甲备酯的和中胺间在体3强反碱应性得条到环合 产件物（。如该叔步丁骤醇是钾合）成，嘧啶于环-5的0°通C用温方度法下（，用于1,有3二机羰溶基剂化中合（物如或其四前氢体呋物喃和，还有N-C-N 的DM片断F等合）成可）得。得到到67中%间产体率2.。
1 2 3
背景介绍
肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一, 近年来随着 生活习惯、饮食习惯、环境等多种因素的影响,肿瘤的 发病率呈上升趋势。自20世纪40年代盐酸氮芥用于治 疗淋巴癌以来, 抗肿瘤药物的发展迄今为止已有70余 年的历史, 目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物 有100多种。随着对肿瘤发生、发展和转移过程中分 子生物学作用机制的研究突破,抗肿瘤药物的发展由传 统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物研究, 对肿 瘤的化疗手段也由单一药物治疗转向了多药多靶点的 联合治疗。
基因的异常, VHL基因失活会导致缺氧诱导因子( H IFa) 水平升 高, 从而进一步导致血管内皮生长因子( VEGF)、血小板生长因子 ( PDGF) 、转化生长因子( TGF) -A和表皮生长因子( EGF) 等促 血管生成和促有丝分裂的细胞因子高度表达。这些生长因子与相 应受体结合后可导致细胞内侧的受体酪氨酸激酶和下游信号转导 系统的自磷酸化, 进而激活PI3K /AKT /mTOR 和Ra f/MEK /ERK通路中的激酶, 产生促进血管增生、细胞增殖和迁移等作用。
路线四 张杰，贺良冲等人于2012 年报道的专利（CN102321073）
评价： 作为最新的尼罗替尼的合成路线，用到的试剂更温和，
路线更短，较适合于工业生产。
拉帕替尼
开发公司：英国葛兰素史克公司，2007年FDA批准上 市
作用靶点：表面生长因子EGFR和HER-2 医疗用途：治疗晚期阳性乳腺癌，与卡培他滨联用。 市场前景：美国癌症学会统计显示，每年乳腺癌新确诊
切割方式 二
+ +
中间体1
路路线线四五浙江齐海鲁正制药药业有股限份公有司限于公20司10于年2申01请0年的申专请利的（专C利N1（0C22N9150623583A21）09A ）
中间体 1
中间体 1
优点：避使免用了金使属用钯氯催代化试反剂应，简化操作，也提高了产率。 缺缺点点：：需过氮渡气中保间护体，的还反要应在不冰易浴控下制，，反不应利条于件工苛业刻化，生操产作麻烦。
切割方式二（B）
路线路五线四JyoJtyhoithPiraPsraads等ad又等在在0290年07报年道报的道专的利专（利US（20W0O9320060377076A10）91进）行工艺改进
该路线以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（可直接买到）为原料，先 该脱路去线6,以7为6,上7-的二甲甲基氧，基保-3护,4羟-二基氢，喹氯唑代啉，-和4-间酮氨为基原苯料乙，炔经反水应解，，然乙后酰脱化去保护羟 基保，护对，甲最苯后磺和酰卤氯代酰乙化基，甲和醚间反氨应基得苯到乙产炔品反。应，最后脱保护，和卤代乙基乙 醚反应得到产品。 优点：省去了成环一步，避免了前面路线中的硝化反应，降低了成本。 优缺点点：：避1、免该使路用线了先国脱家甲禁基止再的保氯护化，试后剂面，还如要SO脱C保l2护、，（增CO加C了l）反2等应。的步骤， 缺无点形：中跟降上低条了线总一产样率，。经过保护脱保护过程，步骤长。
的病例达18万，而每年大约有8000-10000女性死于 转移性HER-2阳性乳腺癌，拉帕替尼有很好的市场前
逆
合
可直接购买
成
分
析
虽商品化，但价格昂贵
切割方式 一
+
关键中间体1
+
关键中间体1的合成
李飞，王武伟等人于2009年报道的专利（CN101575319）
评价： 两条线最大的不同在于，下面一条线避免了使用SOCl2、
中间体2的-CHO高温不稳定；每步都要纯化处理，需用大 量溶剂，污染环境，成本高，而且生产于2012年申请的专利（CN102675297A）
中间体1
优点：起始原料易得，制备过程中无难分离化合物，所有中间体及成品都可 以通过重结晶得到。 缺点：氮气保护反应步骤，需进行氮上的Boc保护和脱Boc保护，重结晶用 到醚类有机试剂。
POCl3等氯化试剂，污染小，操作简单，收率也相应提高， 相对于上面一条线，比较适用于工业化大生产。
线路路线二一李葛兴兰等人素于公2司009于年1在9中98国年医申药请工的业杂专志利上（发W表O的9“9拉35帕1替46尼）的合成”
中间体1
中间体2
优缺点点：：
避采免用了了剧剧毒毒物的有使机用锡，试该剂方，法对已生用产于的工安业全化性规、模药生品产的，安收 率全较性高以。及环保具有很高的风险。另外，药物中间体需进行柱 缺层点析：分离纯化，后处理复杂。
蛋白酶体抑制剂：硼替佐米
蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受
体酪氨酸激酶(NRPTK)。许多RPTK都与肿瘤的形成相关，其
原因包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。
家族
受体
表达位置
表皮生长因子受体
EGFR、HER2、HER3和HER4
上皮细胞肿瘤
胰岛素受体 血小板衍化生长因子受体 血管内皮细胞生长因子受体
逆 合 成 分 析
A B
切割方式一（A）
ⅠⅡ
Ⅰ
路线一 美国Pfizer .的Schnur，.等报道的专利（US5747498）
该路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后硝化， 还原硝基为氨基，环化，氯代，最后和间氨基苯乙炔反应得到产品。
优点：此路线为第一条合成路线，试剂原料易得，操作也不复杂，能合成出最终产品。 缺点：1、用到了环境污染严重的氯化试剂，后处理麻烦。
2、氯化试剂依然没有避免。
尼罗替尼
开发公司：诺华公司，2007年 FDA批准上市 作用靶点：表面生长因子EGFR 医疗用途：治疗对伊马替尼耐 药或者不能耐受的慢性期或加速 期的 Ph+CML患者。
市场前景：慢性粒细胞性白血病(CML) 是 4种最常见的白血病 之一, 约占白血病病例的 15 % ~ 20 % ,发病率为 1.6 /10万。 在美国, C ML患者每年新增约5000例,男女比例为1 .4B1 ,生 存超过 20年的不到10%。2001年, 首个 Bcr - Ab l激酶抑制 剂伊马替尼在美国获准上市,为 C ML的治疗提供了良好选择, 但因其发生 Bcr - Ab l基因突变而产生了耐药性。尼罗替尼有 很好的市场前景。
TIEl、TIE2 LTK、ALK。
血液系统肿瘤 上皮细胞肿瘤 肝癌、肺癌、卵巢癌
血管生成方面
神经上皮细胞等 肿瘤转移及血管生成 在血管、肿瘤的生成 肝细胞癌血管发生。 传递增殖信号
简单地说，酪氨酸激酶抑制剂的作用机制即抑制以上RPTK的磷 酸化，从而阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿瘤细胞的 生长、转移等，起到抗肿瘤的功效。
阿西替尼、BMS-599626、帕佐帕尼 等 伊马替尼、INNO-406、达沙替尼
伐他拉尼、特拉替尼
索拉非尼、KRN951、CP．547632
合成路线
厄洛替尼
开发公司：罗氏，2004年，FDA批准上市 作用靶点：表面生长因子EGFR 医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期或转移性非
小细胞肺癌, 以及联合吉西他滨治疗局部晚期或转移 性胰腺癌。 作用机制：抑制EGFR, 进而阻断细胞内酪氨酸激酶磷 酸化, 从而起到抗肿瘤的作用。
2、最终产物的游离碱通过柱层析分离，最终产品的得率和质量都没报道。总体来说， 不适合工业化生产。
Ⅱ
路路线 线二 三 沈何鑫茂，群廖，立苗新得等足在等2在00290年12报年道报的道专的利专（利C（NC1N01104265380471139AA））
该硝路化该D线 ，M路以还A线原3反,经4，应-过二环，氰羟合最基基，后化苯氯和，甲代间和醛，氨氯为最基乙原后苯基料和乙甲，间炔醚经氨反反过基应应氰苯得，基乙到再化炔产经，反品硝在应。化和得，氯到还乙产原基品，乙。然醚后反和应D，MF优点优：点原：料1来、源避简免单了，在合反成应较中方用便到。国家禁用、对环境污染大、后处理麻烦的 缺点氯：化使2试用、剂了缩，国短如家了草禁合酰止成氯的路、氯线五化，氯试提化剂高磷了、收三率氯。氧磷、氯化亚砜等。
抗肿瘤药物的分类
直接作用 于DNA
烷化剂：氮芥类（环磷酰胺）、亚乙基亚胺类（塞替派）、甲磺 酸酯类（白消安）、亚硝基脲类（卡莫司汀） 金属铂络合物：顺铂
博来霉素类：博来霉素 TopoⅠ：喜树碱、托泊替康
作用于DNA拓扑异构酶的药物 TopoⅡ：多柔比星、米托蒽醌
叶酸拮抗物：甲氨蝶呤
抗 干扰 肿 DNA合 瘤成
成纤维细胞生长因子受体
原肌球蛋白受体激酶 肝细胞生长因子受体 红细胞生成素产生肝细胞受体 血管生成素受体 白细胞酪氨酸激酶
胰岛素受体等 PDGFR一α、PDGFR—β VEGFR一1、VEGFR-2、VEGFR3 FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3和 FGFR-4。 TRKA、TRKB和TRKC MET、RON
含喹唑啉结构 含嘧啶结构的
含喹唑啉结构 含喹啉结构的 含吲哚结构 含吲唑结构 含嘧啶结构的 含哒嗪结构的 含芳基脲结构
单靶点酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼、厄洛替尼
尼罗替尼
多靶点酪氨酸激酶抑制剂
拉帕替尼、伐地他尼、阿法替尼、西 地拉尼、坎奈替尼 伯舒替尼、多维替尼、0SI-930等 苏尼替尼、SU6668、莫替沙尼