成纤维细胞生长因子信号通路在小鼠牙齿发育中的表达及其作用

成纤维细胞生长因子信号通路在小鼠牙齿发育中的表达及其作
用
林陈胜;陈贵妙;许姗
【摘要】Mouse tooth development is regulated by a series of interactions between the cranial neural crest-derived mesenchyme and the ectoderm-derived epithelium. Signaling molecules in the FGFs family appear to regulate the interactions including the determination of tooth forming sites,cell proliferation and differentiation and tooth morphogenesis. The FGFs signaling pathway consists of twenty-three growth factors(FGF1-23),through four receptors(FGFR1-4)plays an important role in tooth development. The paper summarized the particular expression patterns and functions of all ligands(FGFs)and receptors(FGFRs)in mouse tooth development.% 小鼠牙齿发育是一个外胚层来源的上皮和神经嵴来源的间充质相互作用的过程。

在这个相互作用过程中，成纤维细胞生长因子（FGFs）信号通路在牙齿发生位置的确定，牙齿发育的起始、细胞的增殖分化和牙齿的形态建成等方面都发挥着重要作用。

该家族由23个配体（Fgf1-23）组成，通过4种特异性受体（FGFR1-4）来发挥作用。

本文综述FGFs信号通路的配体和受体在小鼠牙齿发育中具体的表达模式及其作用。

【期刊名称】《福建畜牧兽医》
【年(卷),期】2013(000)001
【总页数】5页(P14-18)
【关键词】FGFs信号通路;小鼠牙齿发育;FGFs;FGFRs
【作者】林陈胜;陈贵妙;许姗
【作者单位】福建师范大学生命科学学院，福建省发育与神经生物学实验室福州350108;福建师范大学生命科学学院，福建省发育与神经生物学实验室福州350108;福建师范大学生命科学学院，福建省发育与神经生物学实验室福州350108
【正文语种】中文
小鼠牙齿发育是研究脊椎动物器官发育过程和机制的常用模式系统，包括诱导、分化及其模式形成等。

小鼠牙齿发育从起始阶段牙齿发生位置预定到最后细胞的终末分化，都是牙上皮和牙间充质相互诱导的结果［1］。

小鼠牙齿发育过程受多条信号通路调控，这些信号通路主要由分泌到细胞外起作用的生长因子（配体）、与相应配体特异结合并将信号传入细胞内的细胞膜受体以及细胞内接收信号并在细胞核内发挥作用的转录因子等构成。

目前在小鼠牙齿发育过程中已发现的关键信号通路有四大类，分别为成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factors，FGFs）、骨形态发生蛋白（Bone Morphogenetic Proteins，BMPs）、刺猬蛋白（Hedgehog，Hh）和 Wnt（Wingless/Int）四个信号通路［2］。

其中 FGFs 信号通路是一个保守家族，参与哺乳动物舌、上腭板、下颌下腺等颅面部器官的发育，在牙齿发育中也发挥着非常重要的作用［3］。

FGFs信号通路在小鼠牙齿发育中的表达模式已经比较清楚，在小鼠牙齿发育中所起的作用也有相关的研究，但是较为零散。

本文旨在阐明FGFs信号通路中配体和受体在小鼠牙齿发育中具体的表达模式和作用。

1 小鼠牙齿发育过程
小鼠牙齿发育起始于E8.5（胚胎龄8.5 d），该时期胚胎中后脑神经嵴细胞向原口方向迁移形成第一腮弓。

在E10.5，牙齿发生位置开始确定，同时在该时期不同牙齿类型也已经决定［4］。

小鼠牙齿发育形态学特征首先在E11.5开始出现：牙齿发生位置的上皮细胞由立方状变为长柱状，牙上皮增厚形成牙板结构，因此称该时期为牙板期。

在E12.5～E13.5，牙上皮细胞继续增殖并下陷到下方的间充质中，
同时与牙上皮毗邻的间充质细胞围绕牙上皮聚集。

下陷的牙上皮发育成蕾状结构，该时期为牙齿发育的蕾状期。

在E14.5，牙上皮继续增殖，但是外周上皮的增殖速率比中间部分上皮快，因此牙上皮外周两端继续向牙胚间充质下陷，形成帽状结构，该时期为帽状期。

同时在牙上皮中心部位形成一个临时信号中心——原发性釉结节，釉结节的细胞不发生增殖，Bmp2、Bmp4、Bmp7、Shh、Fgf4等生长因子均在釉结节处特异表达，随即釉结节细胞在该时期发生凋亡［5］。

帽状期的牙上皮分化形成外釉上皮、星网层、中间层和内釉上皮，内釉上皮下方的间充质进一步聚集形成牙乳头，毗邻外釉上皮的外周牙胚间充质将进一步发育形成牙囊，包绕整个牙胚。

之后牙上皮继续下陷，到了E16.5形成明显的钟状结构，该时期为钟状期。

内釉上皮分化为成釉质细胞，靠近内釉上皮的间充质细胞分化为成牙本质细胞。

该时期磨牙上皮形成继发性釉结节，与牙尖数目有关。

到E18.5后，成釉质细胞
和成牙本质细胞拉长，出现明显的细胞核极化现象，同时成釉质细胞向内分泌牙釉质，成牙本质细胞向外分泌牙本质［6-7］。

2 FGFs信号通路在小鼠牙齿发育中的作用
2.1 配体-FGFs FGFs是一类多肽类物质，含有120个氨基酸的保守序列，通过与
细胞膜上特异受体结合后才能发挥作用，具有促进细胞分裂、血管生成和创伤愈合等生物学活性［3］。

目前，在哺乳动物体内已发现23个FGFs成员，其中Fgf15与Fgf19同源性一致。

在小鼠牙齿发育过程中，Fgf5-7、Fgf14、Fgf21-23这七
个基因不表达，其他的FGFs在小鼠牙齿发育过程中都发挥着重要的作用，包括牙齿发生位置的确定，牙齿发育的起始、细胞的增殖分化和形态建成，牙尖以及牙周组织的形成等。

FGF1蛋白在牙板期的牙上皮和牙间充质都有表达，蕾状期不表达，帽状期在牙上皮处表达，钟状期除外釉上皮和基底膜外都有表达，分化期和分泌期只在成釉质细胞和中间层细胞表达。

FGF2蛋白在牙板期的上皮和间充质都有表达，蕾状期不表达，帽状期只在星网层细胞表达，钟状期不表达，分化期在星网层和牙乳头表达，分泌期在外釉上皮、中间层和成釉质细胞表达［8］。

在小鼠牙齿发育分化期，
Fgf1基因在成牙本质细胞和成釉质细胞分泌端表达，Fgf2基因在牙上皮和牙胚间充质之间的基底膜处表达，说明Fgf1和Fgf2可能参与调控成牙本质细胞和成釉
质细胞的分化。

有研究表明，外源添加FGF1蛋白可以诱导前成牙本质细胞继续向成牙本质细胞分化，而FGF2蛋白通过调节TGF-β1的活性，使前成牙本质细胞的功能受到抑制，使其不能分泌细胞外基质，碱性磷酸酶活性缺失［9］。

在小鼠
E17下颌磨牙体外分离培养中添加外源FGF2蛋白会引起牙齿分化标记物 DSPP （dentin sialophospho-protein）、ALP（alkaline phosphatase）和amelogenin 的表达下调，牙本质和牙釉质分化延迟。

而添加能与FGF2蛋白特异性互补的寡核苷酸磷酸（ODN）实验组将上调这些牙齿分化标记物的表达，牙本
质和牙釉质形成也明显增加［10］。

FGF2蛋白还可以提高SCAP（Stem cells from the apical papilla）的增殖速率和克隆形成率，也可以提高间充质干细胞标记基因STRO-1和胚胎干细胞标记基因Nanog、Oct4、Sox2和Rex1的表达量，而ALP活性、矿化结节形成以及牙本质分化标记基因ALP、骨钙蛋白、骨涎蛋白
和DSPP的表达量都降低［11］。

因此，Fgf1基因和Fgf2基因在牙齿发育中是
起着不同的作用，Fgf1具有促进细胞分化的作用，而Fgf2则起着促进细胞增殖，抑制分化的作用。

Fgf3在蕾状期后期开始在牙胚间充质中表达，Fgf10在预定牙上皮开始表达，
Fgf3和Fgf10在帽状期和钟状期的牙间充质中都有强烈表达，同时Fgf3还在原
发性釉结节处表达。

在成熟的成牙本质细胞中，Fgf3和Fgf10的表达下调，这与成牙本质细胞和前成牙本质细胞的终末分化过程一致［12］，说明Fgf3和Fgf10作为间充质信号，在调节上皮的形态建成时起协同互补作用。

Fgf3-/-小鼠磨牙比
野生型小鼠小，牙尖数量变少［13］，说明在小鼠牙齿发育中Fgf3在控制磨牙牙齿形状，调节磨牙牙尖的数目、位置等方面起着重要的作用。

Fgf3和Fgf10在
E14切牙的牙乳头中都有表达，但是在E16切牙上皮颈环（cervical loop）结构
毗邻的间充质中只有Fgf10的表达。

Fgf10缺失小鼠在帽状期前牙齿发育正常，
但在接下来的发育中，切牙颈环结构不能形成。

在体外培养切牙牙胚时添加抗FGF10中和抗体，将促进颈环结构的凋亡，但添加重组FGF10蛋白后，可以挽救颈环结构不发生凋亡。

同时外源添加FGF10蛋白可以挽救体外培养的牙间充质特
异敲除TGF-βⅠ型受体（Alk5）小鼠中切牙干细胞的存活和维持。

这些结论都说
明Fgf10对于维持切牙牙胚干细胞的存活至关重要［14-15］。

Fgf4在蕾状期的牙上皮开始表达，之后只在牙齿发育信号中心——原发性釉结节
和继发性釉结节处特异表达。

Fgf9在E10的第一腮弓上皮开始表达，随后在预定牙胚上皮处表达。

在帽状期的表达和Fgf4一致，也在原发性釉结节处表达。

在钟状期，其表达范围扩展到整个内釉上皮都有表达，直到E18后才不再表达。

因此，在整个牙齿发育分子调控中，Fgf4和Fgf9可能参与牙齿形态发生的调控，Fgf9
还参与牙齿分化的调控［5，16］。

FGF4蛋白在蕾状期的上皮和间充质都可以检
测到，在帽状期表达下调，这与其调控间充质细胞增殖有关。

在E17，FGF4的表达量达到最高。

到了E19，FGF4的表达水平再次下调，这与成牙本质细胞和成釉质细胞分化成熟退出细胞周期相一致。

可见，Fgf4是通过促进牙齿发育中细胞的
增殖，抑制细胞的凋亡来调控牙齿发育［17-18］。

在体外培养的小鼠牙胚间充质
表面添加外源蛋白FGF2、4、8、9，可以使间充质细胞的增殖明显增加，进一步
说明在小鼠牙齿发育过程中，Fgf2、4、8、9起促进间充质细胞细胞增殖，抑制
细胞分化的作用［19］。

Fgf8在小鼠E10第一腮弓上皮开始表达，接着在牙板期的牙上皮处特异表达直到蕾状期开始，之后就不再表达［16］。

Fgf8在第一腮弓的发育过程中具有非常重要的作用，Fgf8缺失小鼠的第一腮弓间充质细胞死亡率增加，小鼠出生后由第一
腮弓发育的大部分结构包括磨牙将缺失，说明Fgf8对小鼠第一腮弓早期发育包括磨牙牙齿早期发育起着非常重要的作用［20］。

同时Fgf8与Bmp4作为牙上皮
特异标记信号能够通过Msx1诱导下游牙胚间充质中的信号表达［21］。

Fgf8能够诱导在小鼠牙胚早期发育起关键性作用的间充质标记基因Pax9的表达［22］。

在体外分离培养的小鼠无牙区间隙添加外源FGF8蛋白可以促进退化牙胚上皮细胞增殖，抑制其凋亡，从而使退化的牙胚重新发育成牙齿［23］。

用E13.5小鼠牙
间充质与人表皮干细胞（KSCs）重组，KSCs可以支持间充质向能够分泌牙本质的成牙本质细胞分化，但KSC本身不能向成釉细胞分化。

当添加外源FGF8蛋白后，嵌合体中KSCs可以表达牙上皮标记蛋白——PITX2，并向成釉细胞分化［24］。

这些结论都说明在小鼠牙齿发育初始阶段Fgf8对小鼠牙齿的发生至关重要。

前面提到的Fgf1-Fgf10在小鼠牙齿发育中的表达及其作用已有大量研究，而关于Fgf11-Fgf23方面的研究还很少，这些基因在牙齿发育中所起的具体作用还没有
相关报道。

不过其在牙齿发育中的表达模式已经比较清楚。

在小鼠磨牙牙胚发育过程中，Fgf11在牙板期的牙上皮处开始表达，之后在牙上皮釉结节处表达；Fgf12在牙板期的牙间充质表达，随后在前成牙本质细胞位置短暂表达；Fgf13在牙板期的牙间充质表达，之后继续在牙间充质以及成牙本质细胞表达［25］；Fgf15在
牙板期增厚的牙上皮舌侧开始微弱表达，蕾状期不表达，帽状期在原发性釉结节处表达，钟状期在继发性釉结节下方的间充质表达；Fgf16在帽状期的内釉上皮和邻
近内釉上皮的间充质开始微弱表达，钟状期在成釉细胞处特异表达；Fgf17在
E10.5磨牙预定牙胚上皮处开始表达，与Fgf8在该时期的表达非常相似，牙板期
和蕾状期不表达，帽状期表达与Fgf16一致，钟状期不表达；Fgf18在牙板期增
厚牙上皮颊侧的间充质开始微弱表达，帽状期和钟状期在牙上皮舌侧和间充质颊侧表达，钟状期不表达；Fgf20在牙板期增厚牙上皮下陷最深的尖部开始表达，蕾状期和牙板期的表达一样，帽状期在原发性釉结节处表达，钟状期在继发性釉结节处表达。

在E16.5切牙牙胚发育过程中，Fgf16在唇侧颈环结构舌侧的牙间充质中强烈表达，在唇侧颈环结构的牙上皮和舌侧颈环结构唇侧的牙间充质中微弱表达；Fgf17只在唇侧颈环结构的牙上皮处表达；Fgf18在唇侧和舌侧颈环结构之间的牙间充质表达；Fgf21只在唇侧颈环结构舌侧的牙间充质表达［26］。

2.2 受体-FGFRs FGFRs属于酪氨酸激酶受体，由三个免疫球蛋白样结构的胞外配
体结合区、一个跨膜区和一个胞内酪氨酸激酶区三部分组成。

FGFRs有四个成员，分别为 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，其中FGFR1-3都有IIIb和IIIc两种
亚型。

在小鼠牙齿发育过程中，Fgfr1b在帽状期早期舌侧的牙上皮凸出位置开始
表达，帽状期在牙上皮颈环结构和星网层细胞强烈表达，钟状期早期在内釉上皮和外釉上皮表达，钟状期晚期在成牙本质细胞、成釉质细胞和牙胚冠状处的牙乳头处表达。

Fgfr1c在牙板期和蕾状期的牙间充质开始表达，帽状期在牙乳头、牙囊和
舌侧的牙上皮颈环结构处表达，钟状期在内釉上皮和内釉上皮下方的间充质表达，分化期在成牙本质细胞的表达增强，成釉质细胞表达减弱，牙乳头和牙囊仍有表达。

Fgfr2b在牙板期的牙上皮开始表达，蕾状期在牙上皮及其邻近的间充质表达，帽
状期在外釉上皮和星网层细胞处表达，钟状期在外釉上皮、星网层以及成釉质细胞处表达，成釉质细胞在分泌釉质后自身就不再表达。

Fgfr2c在蕾状期围绕牙上皮
的间充质处开始表达，帽状期在颊侧的外釉上皮和牙囊处表达，钟状期只在外釉上皮和颈环外的牙囊表达。

Fgfr3b和Fgfr3c只在分泌期成牙本质细胞下方的间充质
开始表达，而且切牙比磨牙表达强烈。

Fgfr4不在牙胚中表达，同时所有FGFRs
在釉结节都不表达［19］。

上皮Fgfr1特异敲除小鼠的切牙，成釉质细胞的增殖和分化正常，但在牙齿萌发前，成釉质细胞排列不整齐且疏松，同时釉质表面粗糙不规则。

该缺陷小鼠磨牙牙釉质也变得粗糙，不过总体上没有门牙明显，说明Fgfr1与牙齿发育分泌期的成釉质细胞组织建成和牙釉质形成有关［27］。

Fgfr2b缺失小鼠磨牙的牙上皮和牙间充质细胞增殖明显减少，磨牙牙胚停滞在蕾
状期早期［28］。

上皮Fgfr2b特异敲除小鼠与Fgfr2b缺失小鼠磨牙的表型一致，同时牙上皮不表达Fgf3，牙上皮和牙间充质中的Tgf-β1也不表达，牙间充质Sema3A的表达明显下调，原发性釉结节也检测不到Bmp4、Fgf3和Fgf4这些
在牙齿形态建成中发挥至关重要作用基因的表达。

但外源FGF4蛋白可以挽回体外培养的上皮Fgfr2b特异敲除小鼠磨牙间充质表达Tgf-β1，外源Tgf-β1蛋白可以挽回Sema3A的表达，说明牙上皮的Fgfr2b通过介导上皮和间充质之间的相互
作用来调控牙齿形态建成［29］。

同时前面已经提到在切牙发育过程中，Fgf10
对于维持干细胞的存活至关重要，而在切牙发育过程中，Fgf10通过与Fgfr2b结合发挥作用。

上皮Fgfr2特异敲除小鼠的磨牙牙胚也停滞在蕾状期早期［30］，
同时上切牙的成釉质细胞和釉质缺失，成牙本质细胞也发育不全，在牙齿发育早期正常形成的颈环结构处干细胞在发育后期逐渐萎缩，说明Fgfr2在维持小鼠切牙持续生长的干细胞龛中也起着重要的作用［31］。

由此可见，FGF信号通路对小鼠牙齿发育的起始、细胞增殖和分化、牙齿形态建
成等方面都发挥着重要的作用，其中一些FGFs配体具有促进细胞增殖抑制细胞分化的作用，一些则与抑制细胞增殖促进细胞分化有关，最后都是通过与细胞膜上特异受体结合将信号传入靶细胞，对靶细胞的增殖和分化进行调控，从而调节牙齿正常发育。

明确FGFs信号通路的配体和受体在牙齿发育中的表达模式和作用，可为
组织工程领域进行牙齿再生研究提供理论基础。

目前对Fgf1-10研究得比较清楚，但是其他FGFs成员在小鼠牙齿发育中所起的作用还不清楚，同时牙间充质中表达的Fgfr1c和Fgfr3在小鼠牙齿发育中的作用也没有相关报告，还需要进一步研究。

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