哈尔滨医科大学公共卫生学院李百祥教授PPT学习教案

3.设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗 化学中毒和临床疾病。 4.进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生 物学和生物化学的了解。 用途：预防、治疗、管理。
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（三）管理毒理学（regulatory toxicology) 根据描述、机制毒理学的研究资料进行科学决策， 协助政府部门制定相关法规、条例和管理措施并 使之付诸实施，以确保化学品、食品、药品等进 入市场足够安全，以保证人民群众身心健康。 （如卫生标准的制定）
60年代起，遗传毒性、致畸性 此后，中毒机制研究 目前的研究领域：昆虫毒理学、动物毒理学、植物毒理
学、环境毒理学、生态毒理学、地理毒理学、工业毒理 学、食品毒理学、药物毒理学、军事毒理学、临床毒理 学、人群毒理学、比较毒理学、法医毒理学、管理毒理 学
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第二节 毒理学的发展史
从对人或实验动物损伤部位及系统角度：呼吸毒理学、肝脏毒理学、肾脏毒 理学、心血管毒理学、皮肤毒理学、血液毒理学、眼毒理学、神经与精神毒 理学、行为毒理学、免疫毒理学、生殖发育毒理学、遗传毒理学。。。
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第一节 毒理学概述
（二）机制毒理学（mechanistic toxicology) 研究化学物对生物机体产生毒作用的细胞、生化、
分子机制。其作用有：
1.证实与人类直接相关的实验动 物中所观察到的损害作用。
2.验证可能与人类无关的发生于 实验动物中的有害效应。
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•经近20年的努力，我国建立了多分支学科的毒 理学研究体系，除毒理学者和药理学者参与毒理 学研究以外，其他学者也进入，如：生化学者、 生物物理学者、遗传学者、动、植物学者、环境 科学学者等.
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第三节 毒理学展望
一、从高度综合到高度分化 1. 靶器官毒理学 2. 机制毒理学研究：生命科学高新技术手段
定量结构-活性关系
(quantitative structure-activity relationships, QSARs)
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五、从传统毒理学到系统毒理学
系统生物学（systems biology) 在分之水平上研究生物系统（细胞、组织、器 官或整体）中组成成分（基因、mRNA、蛋 白质等）的构成及相互关系。
·耗资多 ·较低浓度和较短 时间的暴露 ·限于较少量的人 群（一般<50） ·限于暂时、微小 、可逆的效应 ·最敏感的人群一 般不适于研究
·易于控制暴露条 件 ·能测定多种效应 ·能评价宿主特征 的作用（如：性别 、年龄、遗传特征 等）和其他调控因 素（饮食等） ·可能评价机制
·动物暴露与人暴 露相关的不确定性 ·受控的饲养条件 与人的实际情况不 一致 ·暴露的浓度和时 间的模式显著的不 同于人群的暴露
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第一节 毒理学概述
（3）不同的称谓：外源化合物 外源化学物 外来生物活性物质
（4）与之对应的物质 ： 内源化合物 内源化学物 内源活性化合物 第15页/共99页
第一节 毒理学概述
二、毒理学的研究领域
（一）描述毒理学（descriptive toxicology) 通过一定的方法研究毒物对生物（人、动物、植物……）的毒性 有无 性质 强弱 是机制毒理学和管理毒理学的基础
3.外来化合物（Xenobiotics） （1）定义：是存在于人类生活的外环境中，
可能与机体接触并进入机体，并产生生物 学作用的化学物质。
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（2）特点： ①非人体组成成分。 ②非人体所需营养物; ③也不是维持正常生理功能和生命所必需物质。 ④可由外环境通过一定环节和途径进入机体，并 产生一定的生物学作用 。
Cooperation and Development,OEDC, 1987
对外源化学物的毒理学研究和对起使用的 控制与管理，已不单单是科学行为，也是 政府部门的行政行为
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第二节 毒理学的发展史
我国毒理学的发展 神农尝百草，区分食物、药物、
毒物 公元前，“炼丹术”，描述有
毒物质 明“天工开物”，有毒物描述、
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现代分子生物学理论、方法和技术 ：
基因组学（genomics）、 转录组学(transcriptomics)、 蛋白质组学(proteomics)、 代谢组学(metabonomics)、 表型组学(phenomics)、 生物信息学(bioinformatics)
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第一节 毒理学概述
三、毒理学是科学与艺术的结合
科学性：观察和收集资料的严 密性、真实性和科学性
艺术性：如何利用观察到的资
料进行预测和推测？动物——
——人？
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第一节 毒理学概述
四、卫生毒理学的任务
1.对化学物进行安全性评价
2.研究机体与化学物相互作用 的规律（亦即中毒机理的研究）
应用,分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理 学…… 3. 研究对象和学科领域不断分化：药物、食 品、临床、法医、环境…… 4. 研究不同毒物：农药、金属、有机溶 剂……
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第三节 毒理学展望
二、从整体动物试验到替代试验
公众舆论+经济上的考虑
替代法（alternatives):3R法
Refinement：优化“试验方法和技 术”
Reduction：减少“动物数量和痛
苦”
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Replacement：替代“整体动物实
第三节 毒理学展望 三、从阈剂量到基准剂量 在管理毒理学中叙述
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四、从结构-活性关系到定量结构活性关系 结构-活性关系（构效关系）
(structure-activity relationships, SARs）
·影响因素少，易 于控制 ·可进行某些深入 的研究（如：机制 ，代谢） ·人力物力花费较 少
·不能全面反映毒 作用，不能作为毒 性评价和危险性评 价的最后依据 ·难以观察慢性毒 作用
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第二节 毒理学的发展史
萌芽期 中国：5000年前（3000-2000BC），神农偿 百草 国外：1500BC埃及医学，铅、铜、锡
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第七章 致突变作用 第八章 致癌作用 第九章 发育毒性与致畸作用
第十一章 管理毒理学 危险度评价 安全性评价
靶器官毒理学
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毒理学基础 The Basic of Toxicology
毒理学原理 The Principle of Toxicology 第一章 绪论（2学时） 第二章 毒理学基本概念（2学时）
460-30BC希腊医学，铅铜锡砷汞金 以后的罗马帝国阿拉伯等国毒物认识 16-17世纪西欧国家,宫廷政变政治工具
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第二节、毒理学的发展史
此后，资本主义工业生产发展 工人劳动环境恶化、职业中毒发生、学者研 究、促进毒理学发展
现代毒理学：西班牙人Orfila，提出毒理学 的定义；化学+生物学；归纳总结，1815 年论著问世。以后Magendie,Bernard,
3.为制订卫生标准提供毒理学
依据
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第一节 毒理学概述
五、毒理学的研究方法 ㈠实验研究方法
1.体内实验法（in vivo test） 2.体外实验法（in vitro test） ㈡人体观察 ㈢流行病学研究
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毒理学研究方法的优缺验
预防生产过程中毒的防护措施 明李时珍“本草纲目”，药物
学与毒理学专著 第30页/共99页 以后由于封建统治及19世纪帝
第二节、毒理学的发展史
我国毒理学的发展
解放后的50年代，现代毒理学才在我国建立发 展：
1957年，我国举办第一个毒理学习班 1960年，军事毒理学学习班 60年代中期以后，众所周知的原因，毒理学
以毒物为工具 在实验医学和治疗学的基础上 发展为 研究化学、物理和生物因素
对机体的损害作用 生物学机制 危险度评价和危险度管理的科学
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第一节 毒理学概述
五版：
传统定义：Xenobiotics/Living organisms/Adverse effects
现代毒理学： 研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素） 对生物系统(living systems)的 损害作用 生物学机制(biologic mechanisms)、 安全性评价（safety evaluation） 危险性分析(risk analysis)的科学。
发展受到干扰 70年代中期，国内引进致突变、致畸作用检
测理论与方法 改革开放以后的80年代初，当时的国家教委
下令：预防医学专业开“卫生毒理学基础” 课程 80年代中期：设立卫生毒理学硕士、博士学 位点
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第二节 毒理学的发展史
我国毒理学的发展
80年代中期：医学院校和卫生防疫部门设立 相应的教研室和科室，毒理学学术团体和杂 志也相继建立与出版。
法律法规方面： 解放前：无 解放后：50年代，借鉴前苏联卫生容许限量标
准，我国 颁布“外源化学物的卫生限量标准 （GB），以后又相继颁布一些.
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第二节 毒理学的发展史
我国毒理学的发展
法律法规方面
环境保护法、食品卫生法、新药药理、毒理研 究的技术要求、食品安全性毒理学评价程序、 农药登记毒理学测试方法、化妆品安全性评 价程序和方法、化学农药环境安全评价试验 准则、化学品测试准则。
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2.卫生毒理学
（hygiene toxicology， preventive toxicology）
是利用毒理学的概念和方法，从预防医学 角度出发，研究人类生活和生产活动中可 能接触的外来化合物对机体的生物学作用， 特别是损害作用及其机理的科学。
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第一节 毒理学概述
毒理学体外试验
优点 缺点
·真实的暴露条件 ·在各化学物之间 发生相互作用 ·测定在人群的作 用 ·表示全部的人敏 感性
·耗资、耗时多 ·Post facto,（事后 性）无健康保护 ·难以确定暴露， 有混杂暴露问题 ·可检测的危险性 增加应达到2倍以 上 ·测定指标较粗（ 发病率，死亡率）
·规定的受控的暴 露条件 ·在人群中测定反 应 ·对某组人群(如哮 喘)的研究是有力 的证据 ·能测定效应的强 度
哈尔滨医科大学公共卫生学院李百祥教 授
会计学
1
概述 简史 展望
毒理学原理
第一章 绪论
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毒理学原理 第二章 毒理学基本概念 毒物、毒性、毒效应、毒效应谱 剂量、剂量-反应关系 毒理学研究方法 毒性参数与安全限值
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毒理学原理
第三章 毒物在体内的生物转 运和转化
转运 转化 毒物动力学
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Lewin, Kobert著作问世；后两人编著毒理学 教科书; 19末20初，这些著作的出版，标志着毒理学已 形成了一门独立的科学。
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第二节 毒理学的发展史
当时毒理学多以描述为主，而毒理学真正摆脱了一描述 为主发展成为多学科交叉的现代毒理学则是最近40几年 的事情。
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第一章 绪论 第一节毒理学概述
一、概念 1.毒理学（Toxicology）
是从医学角度，研究外源化学 物质对生物机体的损害作用及 机理的科学。 （第三版教材）
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第一节 毒理学概述
毒理学定义（第四版教材） 传统定义：
外源化学物对生物体的损害作用。 现代毒理学定义：
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毒理学原理
第四章 毒作用机制 毒物的ADME过程与靶器官 靶分子的反应 细胞调节功能障碍 修复障碍
第五章 毒作用影响因素 化学物本身的因素 机体因素 环境因素 化学物的联合作用
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毒理学动物实验基础（补）
实验动物 动物实验
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第六章 一般毒性作用 急性毒性 局部刺激与致敏 短期、亚慢性、慢性
从中毒机理研究发展角度：生化毒理学（含毒物动力学）、膜毒理学、受体 毒理学、量子毒理学、随研究的深入，还将有新的分支学科
从外源化学物分类角度：金属毒理学、有机溶剂毒理学、高分子化合物毒理 学、农药毒理学、放射毒理学
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第二节 毒理学的发展史
毒理学的政府部门与行为： “有毒物质管理法”，美国，1976 “毒物毒性测试手册”，Organization for Economic