嗜神经侵袭在恶性肿瘤中的研究进展

山 西 医 药 杂 志 ２０１８ 年 ６ 月 第 ４７ 卷 第 １２ 期 ＳｈａｎｘｉＭｅｄＪ，Ｊｕｎｅ２０１８，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．１２
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嗜神经侵袭在恶性肿瘤中的研究进展
康 力 武晓红
近年来，随 着 诊 治 技 术 的 发 展，对 癌 症 的 诊 断 及治疗水平已明显提高，但以转移和 侵袭 为特征 的 进展期癌症的预后仍无明 显 改善，且缺乏 有效的 治 疗方案。越来越多的研究表明恶性肿瘤的嗜神经 侵袭（ＰＮＩ）现 象 更 接 近 入 侵 扩 散，是 继 直 接 蔓 延、 种植、淋巴转 移 和 血 行 转 移 的 第 ５ 种 转 移 方 式，有 别于血行及淋巴转移而单独存在的一种肿瘤生物 学行为与转 移 方 式 。 ［１］ 因 此 研 究 ＰＮＩ不 仅 可 以 有 效降低癌症 的 复 发 率，使 患 者 获 益，且 成 为 改 善 预 后不可或缺的一 部 分。 现 就 ＰＮＩ与 恶 性 肿 瘤 预 后 关 系 的 一 些 问 题 进 行 综 述 ，以 期 为 临 床 提 医 药 杂 志 ２０１８ 年 ６ 月 第 ４７ 卷 第 １２ 期 ＳｈａｎｘｉＭｅｄＪ，Ｊｕｎｅ２０１８，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．１２
解疼痛，提高患者的生活质量。大多数的 ＰＮＩ靶向 治疗仍处于早期阶段，需要进行更深 入的 研究来 证 实其临床适用性。 ２．３ 胃癌：文献研 究 中 对 胃 癌 ＰＮＩ患 者 行 胃 切 除 术后的影响 进 行 了 调 查［１９］，发 现 在 ＰＮＩ阳 性 患 者 和无 ＰＮＩ患者的生存率之间存在差异，且有统计学 意义。ＰＮＩ阳性 患 者 的 平 均 生 存 率 为 ２８．１ 个 月， 明显低于 ＰＮＩ阴性 患 者 （６４．９ 个 月，犘 ＝０．００１）。 同时研究了 ＰＮＩ在胃癌患者的预后意义，并首次发 现 ＰＮＩ的存在是影响预后的独立预后因子，不受传 统临床病理 因 素 的 影 响，如 肿 瘤 分 期、肿 瘤 等 级 和 淋巴结的参与。文 献 表 明 胃 癌 患 者 中 ＰＮＩ发 生 的 频率较高，对没有远处转移 的患者 进行 了 有效的 根 治胃切除术，ＰＮＩ阳性的比例随疾 病的 进 展 和 临 床 分期而增加。此外，ＰＮＩ可以作为一 个独 立 的 预 后 指标，它可能 是 一 种 有 用 的 和 新 的 预 后 因 子，用 于 检测在胃癌治疗后预后较 差 的患者，并可 能 有助 于 更积极指导术后的辅助治疗。 ２．４ 前列腺癌：ＰＮＩ在 ６９．３％ 的 前 列 腺 癌 患 者 中 存在［２０］，这证实了其他研究 的 结 果，即 ＰＮＩ的 发 生 率可在３２％～８４％。 研 究 之 间 的 这 种 差 异 可 能 与 不同人群的患者 和 观 察 者 间 差 异 有 关。 值 得 注 意 的是，与没有 ＰＮＩ的 患 者 相 比，ＰＮＩ患 者 具 有 侵 袭 性的病理学结果和明显较低的前列腺癌生存率估 计值。更重要的是，多因素分析显示 ＰＮＩ可作为影 响预后 的 独 立 预 测 因 子。Ｏｚｃａｎ［２１］研 究 １９１ 例 前 列腺癌患者 发 现 病 理 组 织 中 有 ＰＮＩ和 无 ＰＮＩ２ 组 生 化 复 发 时 间 （５６ 个 月 与７３ 个 月 ）差 异 有 统 计 学 意 义，建议如果 前 列 腺 癌 根 治 术 后 发 现 ＰＮＩ，特 别 是 同时存在术前 ＰＳＡ 水平较高、Ｇｌｅａｓｏｎ评 分较高 和 精囊侵犯，术后病理结果伴 有手术 切缘 阳 性和淋 巴 结转移，要制 定 和 调 整 个 体 化 治 疗 方 案，加 强 监 测 ＰＳＡ，术 后 尽 早 予 以 辅 助 治 疗 。 ２．５ 结直肠癌：通过对分 阶段的分 组分 析，ＰＮＩ阳 性组与 ＰＮＩ阴性组相比，后者患者５年的总生存率 和５年的无瘤生存率明显 下降；ＰＮＩ对结 直 肠 癌 局 部复发和生存 期 有 影 响［２２］。ＰＮＩ的 预 后 价 值 与 已 确定的预后 因 素 如 侵 入 深 度、分 化 等 级、淋 巴 结 转 移以及淋巴和血管外侵袭相似。因此，ＰＮＩ应 该 是 结直肠癌影响预后的一个 因 素，可能被认 为是一 个 高风险的特征。此结论对指导术后辅助治疗有积 极作用。 ２．６ 宫 颈 癌：有 关 ＰＮＩ 阳 性 对 宫 颈 癌 预 后 的 影
最初研究认为：癌症 ＰＮＩ是通过淋巴扩散到神 经中的。然而，神经鞘是一个低阻 抗的肿 瘤转 移 屏 障。后期证实该现象是非常 特殊的，它可 以在 远 离
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３９９２６．２０１８．１２．０１６ 作 者 单 位 ：０３０００１ 太 原 ，山 西 医 科 大 学 第 二 医 院 妇 产 科 通 信 作 者 ：武 晓 红 ，Ｅｍａｉｌ：ＸＨＷ７１２＠１６３．ｃｏｍ
于肿瘤扩散源的部位，或者 没有 淋巴及 血管的 部 位 发生，侵 袭 程 度 超 出 局 部 肿 瘤 侵 袭 的 程 度，这 一 途 径并不是通过简单的淋巴 转移，因为神经 鞘内 部 没 有淋巴的存在 。 ［７，８］ ２ ＰＮＩ在 相 关 恶 性 肿 瘤 中 的 研 究
随着 ＰＮＩ在恶性 肿 瘤 中 的 研 究 日 益 受 到 广 泛 重视，已经被 证 实 存 在 于 皮 肤 鳞 癌、胰 腺 癌、胃 癌、 前列腺癌、结直肠 癌 等 组 织 中，对 于 某 些 肿 瘤，ＰＮＩ 可能是 它 们 扩 散 的 唯 一 途 径。一 些 研 究 揭 示 了 ＰＮＩ在进展期癌症中预后的作用，且可 以 有 效 地 指 导术后辅助治疗。 ２．１ 皮 肤 鳞 癌：Ｂｕｃｈａｎａｎ 等 研 ［９］ 究 显 示，与 ＰＮＩ 患者相比，无证状 ＰＮＩ患者预后的复发和转移率较 高。结论明确指出皮肤癌 ＰＮＩ的行为具有攻击性， 容易导致 复 发、转 移，且 预 后 较 差。 文 献 中 所 用 的 治疗方式是 Ｍｏｈｓ显微 外 科 手 术 （ＭＭＳ），ＭＭＳ 被 认为优于标准的 手 术 切 除 。 ［１０］ 研 究 分 为 ２ 组 治 疗 方案，前 者 为 ＭＭＳ＋ 术 后 辅 助 ＲＴ５ 例，后 者 为 ＭＭＳ单独３例，在发表的结论中，结合辅 助 ＲＴ 的 复发率低于纯手术组，这可能是一个 皮 肤 鳞 癌 ＰＮＩ 患者提高无肿瘤生存率的方式。 ２．２ 胰 腺 癌：ＰＮＩ在 胰 腺 癌 中 发 生 率 极 高［１１］，有 报道 称 约 为 ５３％，也 有 报 道 称 最 多 可 达 ８０％ ～ １００％［１２］。存在 ＰＮＩ的患者术后 胰 腺 癌 复 发 率 高， 生存期明 显 短 于 无 ＰＮＩ的 患 者 ，并 ［１３，１４］ 且 癌 性 疼 痛也 与 ＰＮＩ及 预 后 明 显 相 关［１５］。 因 此，ＰＮＩ的 发 生发展可以作为评价胰腺癌术后复发或预后的一 个重要指标 。 ［１６］ 由于 癌 细 胞 易 扩 散 到 腹 膜 后 的 胰 脏神经，所以 ＰＮＩ患 者 易 导 致 局 部 复 发，并 对 整 体 生存产生了负面影响。外科手术仍然是实现长期 疾病控制的唯一 治 疗 手 段。 但 由 于 缺 乏 对 ＰＮＩ具 体症 状、体 征 及 侵 袭 性 生 物 学 特 性 的 了 解，手 术 在 仅有２０％的胰腺癌患者 中 是 有 效 的 。 ［１７］ 由 于 胰 腺 癌的不同部位有不同的 ＰＮＩ浸润路径，临床试验应 该提供 更 多 的 证 据 来 达 成 手 术 策 略 的 共 识。ＰＮＩ 作为胰腺癌的特 殊 治 疗 靶 点，引 起 了 广 泛 关 注［１８］。 靶向治疗不仅能控制胰腺 癌的 侵袭和 转移，还 能 缓
１ ＰＮＩ 实际上导致肿瘤发生和 发展的基 础包 括：无 限
复制潜能，生长信号自我供给，生长信 号不敏 感，程 序性死亡逃避，血管生成 及 侵 袭 和 转 移 。 ［２］ 目 前 对 影响肿瘤预后因素的研究主要集中于浸润性生长 和转 移，而 ＰＮＩ概 念 的 首 次 提 出 是 在 １８３５ 年 ， ［３］ Ｃｒｕｖｅｉｌｈｅｉｒ主要发 现 头 颈 部 恶 性 肿 瘤 容 易 沿 着 神 经以 浸 润 生 长 方 式 进 入 颅 内。１９０５ 年 病 理 学 家 Ｅｒｎｓｔ［４］对这些 肿 瘤 进 行 分 析 后 提 出，ＰＮＩ是 肿 瘤 的一种病理学特征和蔓延 方 式，然后没有 对神经 周 间隙 浸 润 的 机 制 做 详 细 的 阐 述。１９５７ 年 Ｋｕｗａｙｔｉ 等 提 ［５］ 出所谓 ＰＮＩ是 肿 瘤 细 胞 在 神 经 的 淋 巴 管 内 浸润、蔓延，是淋巴转移的一种方式。１９６７年 Ｒｏｄ ｉｎ等 将 ［６］ 墨水注 入 动 物 的 淋 巴 管 后 并 没 有 在 神 经 周间隙内发现墨水痕迹，发现神经束 膜内 的神经 束 与其周围的结 缔 组 织 （神 经 束 膜）存 在 一 种 裂 隙 样 的无细胞间 隙，易 为 肿 瘤 侵 犯，癌 细 胞 沿 该 低 阻 力 间隙浸润、蔓延即称 ＰＮＩ。