药物对血液系统的毒性作用

成熟巨核细胞 胞浆脱落
胸腺; 淋巴结; 脾
血小板 淋巴细胞
正常成人白细胞
根据形态差异可分为颗粒和无颗粒两大类，
无颗粒的白细胞有淋巴细胞和单核细胞两种。
颗粒白细胞（粒细胞）中含有特殊染色颗粒，用瑞 氏染料染色可分辨出三种颗粒白细胞即中性粒细胞、 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞；绝大部分的粒细胞 是中性粒细胞。
曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统 有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严 格控 制。
所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查 白细胞、网织细胞与血小板，并每3～4天复查一次， 若出现白细胞减少应立即停药。
保泰松
用于类风湿性关节炎、风 湿性关节炎及痛风
保泰松可引起各种血液病， 有时是致命性
淋巴细胞
巨噬细胞
T细胞
B细胞
（肝、脾、骨髓） （胸腺，细胞免疫）（骨髓，体液免疫）
血液形成（2）
血细胞与皮肤、粘膜及性腺等生长旺盛的部位一样， 容易受到对细胞生长、DNA合成和有丝分裂有不良 作用的化学物质的影响。化学物质可以选择性地作 用于个别细胞系或细胞分化中的某些阶段．也可对 全部造血细胞产生毒性作用，导致血细胞数量或／ 及功能的改变。
3．红细胞生成素(EPO) 是红细胞生成中起重要作用的一种体 液调节因子。EPO主要作用于红系定向干细胞(CFU—E)， 并诱导细胞合成Hb。缺氧和贫血能刺激EPO的生成，钴盐、 锰盐、锂盐、雄激素等也能诱导EPO的生成。无种属特异 性。
4．血小板生成素(TPO) 又称为血小板生成刺激因子，主要
作用于多能干细胞向巨核细胞分化的定向干细胞阶段，以 增加原巨核细胞的数目。此外，也通过影响其成熟速率作 用于新形成的巨核细胞本身，增加胞浆容量以生成更多的 血小板。此外，能促进血小板生成的还有巨核细胞集落刺 激因子(MK-CSF）。
（200×109/L~ 400×109/L）
（5.4×109/L~ 9.1×109/L）
红细胞
（♂5.5×1012/L ♀4.5×1012/L）
血液形成（1）
白细胞
吞噬细胞
粒细胞 中性粒细胞
（4.3×109/L）
嗜酸性粒细胞
（0.2×109/L）
嗜碱性粒细胞
（0.07×109/L）
单核细胞
（血液）
药理教研室 胡庆华
骨 髓
造 血
干
细
胞
粒系定向 干细胞 红系定向 干细胞 巨核系定 向干细胞
淋巴定向 干细胞
从骨髓中释放入血
原粒,早幼粒, 中幼粒细胞
晚幼粒,带状核, 分叶核粒细胞
分叶核粒细胞
血
液
原红,早幼,中幼, 晚幼红细胞
网织红细胞 网织红细胞 红细胞
原巨核,幼巨核, 颗粒型巨核细胞 不成熟淋巴细胞
它在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要 的作用－－趋化作用、吞噬作用和杀菌作用。
白细胞粘着、游出、向炎症灶移动示意图
Ab--细菌与调理素或抗体结合 LG--溶酶体颗粒 P--吞噬体 PL--吞噬溶酶体
多能干细胞库
淋巴细胞库
原巨核细胞 原红细胞
原粒细胞 从骨髓中释放
血小板
网织红细胞 白细胞
MetHb丧失结合氧的能力，Hb分子中一个或多个血 红素被氧化后，将影响该分子内其它氧化血红素释放氧的 能力，既降低血氧容量又将氧结合曲线左移。
非那西丁
代谢产物均具有高氧化能力
发绀
红细胞在MetHb形成的不利情况下，具有使 其还原的能力，这种能力可通过下述三种途径实现：
(1)自发的NADH依赖—MetHb还原酶系统; (2)处于休眠状态的低活性NADPH依赖—MetHb还原酶系统; (3)其它非酶路径的MetHb还原反应。
(3)体内存在异常Hb(如HbM或H)。
4．海因茨体溶血性贫血 海因茨体是红细胞 中一种含有变性Hb(可能是硫血红蛋白)的黑 色、高折光性的颗粒，位于细胞膜上或膜内 附近，通过共价键(可能是二硫化物共价键) 与红细脑膜的内表面相连接。结果使细胞形 状和渗透压发生改变，导致提前被脾脏的吞 噬细胞破坏或出现渗透性过高以及血管内溶 血现象。
可引起与叶酸有关的幼巨红细胞性贫血。 再生再障性贫血是最严重的反应。
引起血小板减少并伴发血小板减少性紫癜 有些报道保泰松可引起白血病 。
紫癜
糖皮质激素
具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的 作用，还具有抗炎作用。
刺激骨髓造血功能。使红细胞、Hb、血小板增多， 能使中性白细胞数量增多，但却抑制其功能。使单 核，嗜酸性和嗜碱性细胞减少 。
1 . 碳氧血红蛋白的形成
一氧化碳经呼吸道进入人体后，与Hb结合成 碳氧血红蛋白，CO与Hb的亲和力要比O2与Hb的亲 和力大 300倍；碳氧血红蛋白一旦形成不易解离， 而且在碳氧血红蛋白存在时，能阻碍氧合血红蛋白 的解离，加深组织缺氧。
2．高铁血红蛋白的形成
Hb（Fe2+） MetHb （Fe3+）
抗坏血酸、还原 型谷胱甘肽、半 肮氨酸等
需要外源性物质 (如亚甲蓝、高
压氧)激活
3．硫血红蛋白的形成 是指当体内没有硫化氢存 在时，在下列三种情况下出现的异常血红蛋白。
(1)正常人摄入能产生少量MetHb的氧化性药物，如非那 西丁，氯酸盐以及萘等；
(2)先天性缺乏G6PD的人，摄入某些药物或化学物质，如 伯氨喹、磺胺以及亚甲蓝等；
骨髓及其它造血组织中有大量无核细胞无限制地增 生，并进入外周血液，将正常血细胞的内核明显吸 附。
抑制红细胞和血小板止血的产生，甚至没有足够的 正常白细胞抗感染，非常容易受伤、出血、感染。
化学源性白血病 引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血病）、
MDS（骨髓增生异常综合征） 致白血病物质：烷化剂、苯 可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体，使
（二）粒细胞的破坏增加
很多药物如解热镇痛药(氨基比林、保泰 松等)、安定药(眠尔通等)、抗高血压药(甲基 多巴)、降血糖药(甲苯磺丁脲、氯磺丙脲)、等
均可引起粒细胞缺乏症，这些药物的毒性作用 机理是由于人体的变态反应(如氨基比林)和对 细胞毒性作用(如氯丙嗪)，或两者兼有(如氯霉 素等)。
氯霉素
海因茨体的形成有种属差异
光镜下的海因小体
硫血红蛋白、海因茨体的形成以及溶血反应 表示红细胞中存在持续的氧化压力，一般这三征 出现之前会有瞬时MetHb血症的出现。
铅中毒 机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶δ-
ALAD，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫 血。 治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二 巯基丙醇等。
G6PD在红细胞中的作用 正常红细胞受到氧化物刺激时，可以利用GSH作为供氧
体给予消除；GSH是在GPX和还原酶的作用下产生的， NADPH作为还原酶的底物，由G6PD催化形成，这是红 细胞得到NADPH的惟一途径。 在G6PD缺乏的红细胞中GSH迅速减少， NADPH浓度 亦很低，因此，细胞膜和血红蛋白被氧化剂作用导致广 泛的过氧化，破坏红细胞的稳定性，并在红细胞中出现 海固茨体和血管内溶血。 G6PD在缺乏属于X链锁不完全显性遗传。
（一）红细胞的破坏增加 （二）粒细胞的破坏增加 （三）血小板的破坏增加
(一) 红细胞的破坏增加 1．对红细胞的直接作用 铅、苯的一些衍生物、蛇毒。 2．作用于遗传缺陷的红细胞
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD) 缺陷人群对伯氨喹啉、 磺胺类、砜类、硝基呋喃类、乙酰水杨酸、非那西丁、 苯胺及醌类衍生物等的溶血作用特别敏感。
伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制 （ G-6-PD缺乏者）：
6-磷酸葡萄糖
G-6-PD
6-磷酸葡萄糖酸盐
NADP
NADPH
GSSG
GSH
谷胱甘肽还原酶
Fe2+Biblioteka Fe3+伯氨喹
(一) 红细胞的破坏增加 3．作用于免疫机制而致溶血性贫血 某些药物如青霉
素、奎尼丁、奎宁、磺胺类等，可作用于红细胞使其抗 原发生变异，导致自身抗体的形成面触发变态反应。 甲基多巴型药物本身即能引起抗体的产生，抗体直接 作用于红细胞的Rh系统抗原，引起溶血性贫血。
骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加 成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因 灭活等
急
急
淋
粒
未
分
化
急 单
正 常 骨
髓
3．巨幼红细胞性贫血 是由于维生素B12，或叶 酸缺乏所引起的贫血。维生素B12或叶酸缺乏可 导致嘌吟和嘧啶核苷酸合成障碍，DNA复制受到 干扰，s期延长，血细胞核的成熟延缓，骨髓呈 典型的巨幼红细胞性增生。 苯妥英纳或去氧苯巴
除上述调节因子外，造血过程的调节还与 骨髓内的 微环境有关。骨髓内微环境由血管、血窦、网状细胞、网 状纤维基质及神经等构成，其间杂以造血细胞，即造血岛。 骨髓血流与造血的关系十分密切，各种造血物质及其刺激 物只有通过血流才能进入骨髓，造血物质得到营养成分后 才能分化、成熟。骨髓脂肪化时，血流减少。
（三）血小板的破坏增加
除了脾脏在血小板的破坏中起了重要作用外，
免疫机制也是引起血小板破坏很重要的因素。通过 免疫机制导致血小板减少的药物有：奎尼丁、奎宁、 磺胺类、水杨酸钠、氯霉素、秋水仙碱、环磷酰胺、 青霉素等。
使血小板的结 构发生变化
与血小板结合形 成抗原复合物
血小板减少症
1. 碳氧血红蛋白的形成 2．高铁血红蛋白的形成 3．硫血红蛋白的形成 4．海因茨体溶血性贫血
5．淋巴细胞的调节 一般认为控制体内淋巴细胞总量的因素 与所接触的抗原数量和胸腺功能有关。
胸腺素：胸腺网织上皮细胞产生
（1）使骨髓、脾脏及其他外周淋巴组织中的淋巴 定向干细胞成熟化；
（2）使从外周组织进入胸腺的淋巴干细胞成熟化； （3）作用于胸腺本身的干细胞，促进其分化成熟； （4）作用于成熟的有免疫功能的淋巴细胞，提高 其免疫力。
药物对血液和骨髓的毒性作用可以从造血功 能障碍、血细胞破坏增加以及对血红蛋白的影响 三个层次上加以阐述。
1．骨髓衰竭与再生障碍性贫血 2．白血病 3．巨幼红细胞性贫血 4．粒细胞减少症
1．骨髓衰竭与再生障碍性贫血
再生障碍性真贫性血衰是竭药:造物血对功骨能髓<造生理血损机耗能最严重的损伤。 以全血细胞(红细相对胞性、衰白竭细:造胞血、功血能小<板病)减理少损耗为主要特征。很 多化学物包括药物可引起骨髓细胞的这种损伤，比如苯、 三硝基甲苯、有机砷、金制剂、抗肿瘤药(氮芥等烷化剂、 抗代谢药)、抗生素(氯霉素等)、抗甲状腺药(他巴唑)、抗 风湿药（保泰松)以及肼苯哒嗪、氯磺丙脲等。另外，电离 辐射如x线、放射性同位素等，在达到一定剂量时，也能抑 制骨髓的造血功能，导致血细胞减少。
比妥；叶酸类似物 (如抗代谢药甲氨蝶 吟、利尿药氨苯蝶啶、 抗疟药乙胺嘧啶)； 口服避孕药
4．粒细胞减少症 粒细胞减少症是最常见的化学因素诱导 的骨髓损伤，苯、抗肿瘤药物等达到足够剂量时对造血细 胞有直接毒害作用，引起白细胞减少。另外，电离辐射(x 线及放射性物质等)也可引起这种损伤。 血中白细胞数取决于下列各种因素的相互综合作用： 骨髓内粒细胞的生成能力、有效储备量、释放至血液的速 度、血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比 例，以及组织中所需白细胞的数量。
骨髓毒性表现为血液有形成分的破坏、成熟细胞功 能的抑制、幼稚细胞生长与调节的障碍等。
**大部分哺乳动物在骨髓造血功能衰竭后基本上不能维持 生存。因此，骨髓损伤总是严重威胁生命的。
4岁以后，骨髓外造血器官只有在病理生理状态下才能被 激活。
成年哺乳动物的循环系统中出现有核红细胞也是异常的， 但鸟类、爬行类、两栖类动物外周血中总是发现有核红细 胞，因为这些动物血细胞形成的部位是在血管而不是骨髓。
凡是能诱导人(或小鼠)骨髓细胞或造血细胞在半固体琼 脂系统中呈克隆生长的因子统称为集落刺激因子(CSF)或造 血生长因子，不同的CSF作用于造血系统的不同细胞。 1．粒细胞集落刺激团子(G-CSF) 主要是促进骨髓造血细胞增 殖分化形成粒细胞集落，诱导中性粒细胞的终未分化，增强 中性粒细胞的吞噬和粘附能力。 2．巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF) 主要作用是诱导巨噬细胞 的前体细胞增殖分化为巨噬细胞。单向种属特异性。
2．白血病 与白血病发病有关的靶细胞是多能干细 胞(单克隆)。诱发因素有电离辐射、某些化学物质 和雌激素等，接触苯或使用抗有丝分裂药物的病人 以及骨髓再生障碍性贫血的病人。
由于骨髓腔微环境的改变,使处于 潜伏静止的良性与恶性白血病克隆 的生长变得有利，同时也与这些病 人的免疫能力处于抑制状态，恶性 细胞逃脱免疫监视有关。