骨化三醇对阿尔茨海默病治疗效果的影响

骨化三醇对阿尔茨海默病治疗效果的影响
高畅;唐志雄;傅小玲;楚勤英;李建华;舒刚明
【摘要】目的:探讨骨化三醇辅助治疗阿尔茨海默病(AD)的疗效.方法:选择AD患者95例,与非AD患者131例对比血清维生素D水平.将AD患者随机分为试验组(48例)和对照组(47例),对照组给予石杉碱甲联合美金刚治疗,试验组在此基础上补充骨化三醇.观察2组患者治疗前后简明智力状态检查(MMSE)和日常生活能力量表(ADL)评分.结果:AD患者的血清维生素D明显水平显著低于普通患者(P＜0.05),维生素D缺乏率更高(P＜0.05).治疗6个月后,试验组较对照组的MMSE评分显著上升(P＜0.05)、ADL评分显著下降(P＜0.05).结论:AD患者的血清维生素D水平明显低于非AD患者,维生素D缺乏率更高.在常规治疗基础上,建议补充维生素D 来提升AD的治疗效果.%Objective:To study the clinical efficacy of calcitriol on Alzheimer's disease (AD).Methods:A total of 95 AD patients and 131 non AD patients were measured serum 25-hydroxy vitamin D.AD patients were randomly divided into two groups:47 cases in control group were treated by huperzine A and memantine,while 48 cases in test group were treated by calcitriol combined with huperzine A and memantine.Mini mental state examination (MMSE)and activities of daily living (ADL)scores were recorded before and after the treatment.Results:The serum 25-hydroxy vitamin D of AD patients were significantly lower than those of non AD patients(P＜0.05),and the incidence of vitamin D deficiency in AD patients was significantly higher(P＜0.05).After 6 months of treatment,the MMSE scores of test group increased significantly than those of control group (P＜0.05),while the ADL scores of test group decreased significantly
than those of control group (P＜0.05).Conclusion:The serum 25-hydroxy vitamin D in AD patients was significantly lower than those of non AD patients.On the basis of routine treatment,vitamin D supplementation may improve the effect on AD.
【期刊名称】《中日友好医院学报》
【年(卷),期】2018(032)003
【总页数】4页(P152-154,164)
【关键词】阿尔茨海默病;维生素D;骨化三醇;1,25-二羟维生素D3
【作者】高畅;唐志雄;傅小玲;楚勤英;李建华;舒刚明
【作者单位】中国人民解放军总医院第一附属医院干部病房二科,北京100048;中国人民解放军总医院第一附属医院干部病房二科,北京100048;中国人民解放军总医院第一附属医院干部病房二科,北京100048;中国人民解放军总医院第一附属医院干部病房二科,北京100048;中国人民解放军总医院第一附属医院干部病房二科,北京100048;中国人民解放军总医院第一附属医院干部病房二科,北京100048【正文语种】中文
【中图分类】R749.1+6
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种与衰老密切相关的起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、认知功能障碍、人格和行为改变以及语言障碍等全面性痴呆表现为特征，严重影响了患者的日常生活和自理能力。

AD病理改变主要特征为大脑皮质萎缩、神经原纤维化和脑神经细胞变性，
是老年期较常见的疾病，但其发病机制尚未完全阐明，脑老化、性别、遗传、炎症、代谢等因素是AD发病的主要危险因素。

近年来的研究表明，维生素D缺乏与AD 间存在关联 [1]。

本研究旨在通过临床对比研究，探讨低血清维生素D水平与AD 间的关系以及补充活性维生素D对AD的改善效果。

1 资料与方法
1.1 临床资料
2014年8月～2017年8月，解放军总医院第一附属医院干二病房收治的60岁
以上老年患者226 例。

排除：（1）非 AD 引起痴呆的患者；（2）严重言语障碍及人格异常等精神障碍患者；（3）脑卒中及严重脑血管疾病史；（4）合并有心、肝、肾功能衰竭等严重疾病的患者；（5）6个月内服用过维生素D。

其中男120例、女106例；平均年龄70.1岁。

参照《中国痴呆诊疗指南》中关于AD的诊断标准[2]将患者分为阿尔茨海默病组（AD组，95例）和非阿尔茨海默病组（非
AD组，131例）。

本试验所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 分组与治疗方法
将AD患者随机分成试验组（48例）和对照组（47 例），试验组口服骨化三醇0.25μg，1 次/d；石杉碱甲 0.2mg/次，2次/d；美金刚从 5mg/次，1次/d，逐渐加量至10mg/次，2次/d。

对照组患者口服石杉碱甲 0.2mg/次，2 次/d；美金刚从 5mg/次，1次/d，逐渐加量至10mg/次，2次/d。

连续服药6个月。

1.3 观察指标
治疗前，检测AD组和非AD组的血清25-羟基维生素 D[25（OH）D]水平。

治疗前、治疗后3个月及6个月，对2组AD患者进行简明智力状态检查表mini mental state examination，MMSE）和日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）评分。

于清晨空腹静脉采血，血清低温离心分离后-80℃保存。

采用化学发光免疫分析法
检测25（OH）D水平，使用德国罗氏公司提供的25（OH）D定标液检测。

维生素D缺乏、不足和充足的定义根据国际标准为：血清25（OH）D水平＜
20ng/ml为维生素 D缺乏，20～29.9ng/ml为维生素D不足，≥30ng/ml为维生素D充足。

MMSE通过检测AD患者定向能力、语言组织、记忆能力、结构模仿等项目评价患者的基本认知功能，满分30分。

27～30正常，21～26轻度痴呆，10～20 中度痴呆，0～9 重度痴呆。

ADL通过对患者躯体生活自理能力和工具性日常生活能力共14项内容评估患者日常生活能力，得分最低14分，最高64分，分值越高说明患者脑部功能受损越严重。

1.4 统计学方法
应用IBM SPSS21统计学软件进行分析，计数资料比较采用卡方检验，计量资料组间比较采用t检验。

2 结果
2.1 AD患者与非AD患者间基线资料和血清维生素D水平比较
表1示，AD患者与非AD患者的年龄、性别、受教育年限、基础疾病等基线资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

对比AD患者与非AD 患者治疗前的血清维生素D水平发现，AD患者的25（OH）D显著低于非AD患者（P＜0.05），AD患者的维生素D缺乏率显著高于非 AD 患者（P＜0.05），见表 1。

表1 AD患者与非AD患者基线资料及血清维生素D水平对比（±s）项目 AD组（n=95）非AD（n=131） P值年龄（岁）70.9±8.6 69.5±7.3 0.089性别（男/女） 52/43 68/63 0.674受教育年限（年）8.34±3.79 8.43±4.03 0.422糖尿病n（%） 21（22.11） 32（24.43） 0.684高血脂 n（%） 24（25.26） 31
（23.66） 0.782高血压 n（%） 32（33.68） 46（35.11） 0.823 25（OH）D ng/ml 15.62±5.1 17.76±4.2 ＜0.05维生素D 充足 n（%） 1（1.05） 5（3.82）0.202维生素D 不足 n（%） 22（23.16） 45（34.35） 0.069维生素D 缺乏 n （%） 72（75.79） 81（61.83）＜0.05
表2 试验组与对照组AD患者基线数据比较（±s）项目试验组（n=48）对照组（n=47） P值年龄（岁）71.3±8.9 70.5±8.2 0.789性别（男/女） 25/23
27/20 0.600受教育年限（年）8.38±3.01 8.30±3.22 0.884糖尿病 n（%） 10（20.83） 11（23.40） 0.763高血脂 n（%） 14（29.17） 10（21.28） 0.376高血压 n（%） 18（37.50） 14（29.79） 0.426 AD 病程（年）3.07±1.00
3.01±1.18 0.784 25（OH）D （ng/ml）15.18±
4.94 1
5.90±4.90 0.410维生
素D充足 n（%） 1（2.13） 0 0.310维生素D 不足 n（%） 10（20.83） 12（25.53） 0.587维生素D 缺乏 n（%） 38（79.17） 34（72.34） 0.437
表32 组患者治疗前后MMSE、ADL评分比较（±s）注：与治疗前比较：*P＜
0.05，**P＜0.01。

治疗时间项目试验组（n=48）对照组（n=47）治疗前MMSE 17.05±4.44 17.22±4.66 ADL 40.29±7.21 40.63±7.07治疗 3 个月MMSE 19.91±6.09** 19.13±5.71*ADL 36.62±6.87** 37.21±5.79**治疗 6 个月MMSE 21.56±6.29** 20.36±5.97**ADL 32.97±6.56** 34.23±6.42**
2.2 AD患者试验组与对照组基线资料的比较
试验组、对照组AD患者的年龄、性别、受教育年限、基础疾病、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），2组患者基线数据具有可比性，见表2。

2.3 2组患者治疗过程MMSE、ADL评分比较
表3示，治疗前试验组和对照组的MMSE、ADL评分无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

治疗3个月后，试验组和对照组MMSE、ADL评分均显著优于治疗前（均P＜0.05），但2组间无差异（P＞0.05）；治疗 6个月后，试验组和对照
组MMSE、ADL评分均显著优于治疗前（均P＜0.01），且试验组的改善效果显
著优于对照组（P＜0.05）。

3 讨论
AD是一种多因素引起的病变，发病机制复杂，其中以β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）聚集、Tau蛋白过度磷酸化、衰老与氧化应激、神经递质通道等学说占主要
地位[3]，但这些学说均难以完全阐明AD的病因及其发生发展机制，并且一些临
床试验表明单纯针对单一靶点的治疗对于AD这种复杂疾病很难奏效。

因此，有理由认为AD的发生发展可能并非单因素决定，而是多因素综合作用的结果，联合用药成为针对多靶点治疗AD最简单也最易成功的方法[4]。

石杉碱甲和美金刚在药
物作用机制上完全不同，联合用药治疗AD能起到协同互补作用，在缓解神经递质改变的同时阻断突触外的NMDA受体，提升治疗效果。

维生素D在肝脏中经过第一次羟化反应形成25（OH）D3，然后在肾脏中经第二次羟化反应转化成具有活性的1，25-二羟维生素 D3[1，25（OH）2D3]，再与
维生素 D 受体（vitamin D receptor，VDR）结合后发挥作用，调节体内多种生
物代谢过程。

维生素D缺乏在老年人中非常普遍，本研究显示，与普通老年人群
相比，AD患者血清维生素D水平明显降低，维生素D缺乏率更高，也证实了AD 患者存在更为严重的维生素D缺乏。

目前，越来越多的证据将维生素D缺乏与
AD发病风险的提高联系起来，但二者间相互影响的生物学机制仍不十分清楚，这可能与维生素D的神经系统保护作用有关，主要包括以下机制：（1）减少Aβ的沉积：1，25 （OH）2D3可能通过增强 AD患者体内巨噬细胞的作用，促进Aβ
的吞噬和清除，从而降低淀粉样蛋白斑块的形成，改善与Aβ相关的认知功能减退[5]。

（2）Tau蛋白去磷酸化：维生素D不仅能影响Tau蛋白的表达，而且能恢
复使Tau蛋白去磷酸化的磷酸酶的活性，促进Tau蛋白的去磷酸化[6]。

（3）抗
氧化应激：维生素D可通过上调VDR表达和增强抗氧化剂的作用保护神经细胞免
于急性谷氨酸盐中毒，1，25（OH）2D3还可通过抑制NO合成酶的合成，减少过多活性氧物质的产生从而保护神经[7]。

（4）抑制炎症的反应：1，25-（OH）
2D3 可作为抗炎剂和 T 细胞的诱导剂，通过激活T细胞，控制促炎因子的产生[8]，对炎症反应具有潜在的治疗作用。

（5）维持钙稳态：维生素D能在海马及皮质神经元内通过降低电压敏感型钙离子通道水平和细胞膜钙离子通道密度来维持钙稳态，保护神经元免受钙离子增多导致的兴奋性毒性损害[9]。

（6）抑制肾素－血管紧张素系统（RAS）：维生素D可能是肾素表达的负向调节子，通过抑制AD患者的RAS上升，可缓解AD发病[10]。

此外，有研究表明AD患者Aβ聚集会促进活性维生素D及其受体的降解，破坏维生素D在脑内的利用过程，更易造成脑内缺乏
维生素D[11]，进一步加剧神经系统退变。

由此可见，维生素D的神经系统保护
机制恰好与AD的发病机制重叠，且维生素D缺乏与AD之间可能互相影响，互
为因果，共同导致病情加重。

因此，有必要为AD患者补充维生素D，改善治疗效果。

骨化三醇作为维生素D的活性代谢产物1，25-（OH）2D3，口服吸收良好，可快速提升1，25-（OH）2D3在血液中的浓度，到达补充维生素D的效果。

本研究显示，治疗6个月后，试验组和对照组的MMSE和ADL评分均明显好转，但试验组的MMSE和ADL评分明显优于对照组，提示在常规治疗基础上对AD
患者给予维生素D补充，可进一步改善AD患者的认知功能和日常生活能力，提
升治疗效果，证实了维生素D在AD治疗中的效果。

后续将进一步研究AD患者
治疗中维生素D联合用药的最有效剂量。

4 参考文献
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