药物制剂稳定性PPT精选课件
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盐酸普鲁卡因最稳定的ph为35左右药物最稳定ph药物最稳定ph盐酸丁卡因盐酸可卡因三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素383540338339040405040502530806570苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯洁霉素地西泮吗啡维生素c对乙酰氨基酚扑热息痛5122035405025204060655070一些药物的最稳定ph15溶剂的介电常数不同k不同
23
5、包装材料
避免药物受热、光、水、空气的影响 包材本身与药物是否存在相互作用？ 玻璃、塑料、橡胶、金属等
24
（三）药物制剂稳定化的其它方法
1、改进剂型及生产工艺 （1）制成固体制剂
凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制 成固体制剂。
供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。 供注射的则做成注射用无菌粉末
增加，因为表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一
层所谓“屏障”，阻止H离子或OH—的攻击，因而
增加药物的稳定性。
两亲性药物(如水杨酸)
极性药物(如对羟基苯甲酸) 非极性药物(如苯、甲苯)
16
（二）外界因素（环境）
1、温度 温度，反应速度，根据Van’t Hoff规则，温 度每升高10C，反应速度约增加2~4倍。
14
ห้องสมุดไป่ตู้
（一）处方因素的影响及解决措施
2、溶剂
溶剂的介电常数（）不同，K不同； 溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示：
lgK = lg K - k′ZAZB/ 处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分
解速度。 如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇
等非水溶剂
15
3、表面活性剂的影响
一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的
药物制剂的稳定性
1
第一节 概述
（一）意义 药物制剂基本要求：安全、有效、稳定。 稳定系指药物在体外的稳定性。
药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到 使用期间保持质量稳定的程度。
2
药物制剂稳定性包括三方面
1、化学稳定性：
药物水解、氧化化学反应，使药物含量(或 效价）、色泽产生变化。
2、物理稳定性：
斜率m=-k/2.303 得该温度下的反应速度常数 k
33
b 经典恒温法
③根据Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A; lgk--1/T回归得直线方程，求得E、 lg A
④将上述直线外推, 求得室温下的反应速度常数k25; 计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）
34
（二）湿度加速实验
样品：去包装 温度： 25 C 湿度：75%、 90% 时间：10天 检查：第5、10天检查
相应项目+吸湿量
恒湿条件: 25℃ NaCl饱和溶液 （相对湿度75％）, KNO3饱和溶液 （相对湿度92.5％）
35
（三）光加速实验
供试品开口放置在光照仪器内， 于照度为（4500500）lx的条件下， 放置10天，于第5、10天取样， 考察388页项目，和外观变化。
lux 拉克斯
36
药品的有效期
国家规定:药品的包装标签上必须标明有 效期，
其表达方式按年月顺序。 年份要用四位数字表示，月份要用两位
数表示（1至9月份数字前须加0）。 例如一般可表示为：有效期至2002年11
月或有效期至2002.09。
37
练习题
药物制剂稳定性包括那几方面的内容？ 研究药物制剂稳定性有何重要意义？
30
（一）温度加速试验
（2）正式试验 a 常规试验（固体制剂） 恒温：40 ℃，恒湿：RH75% 每月取样分析，
3个月资料 用于新药申报临床试验， 6个月资料 用于申报生产。
31
（一）温度加速试验
b 经典恒温法（液体制剂） 以一级反应为例
32
b 经典恒温法
①不同温度下定时取样测定含量，C--t ②lgC-t回归得直线方程，
稳定化方法： 降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺 对热特别敏感的药物，设计合适的剂型（如固体 剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥， 无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品 质量。
17
2、光线 稳定化方法： 避光操作、包装与贮存 对光敏感的药物制剂，制备过程中要避 光操作，选择棕色玻璃瓶包装甚为重要。
25
（三）药物制剂稳定化的其它方法
（2）制成微囊或包合物(华素片) （3）直接压片或包衣
一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片 或干法制粒。
包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一
26
第三节 药物制剂稳定性实验方法
《中国药典》收载了药物稳定性试验指导 原则，
申报新药必须进行稳定性研究， 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光
线的影响下随时间变化的规律， 确定药品有效期。
27
第三节 药物制剂稳定性实验方法
留样观察法 加速实验法
•温度加速试验 •湿度加速试验 • 光加速试验
28
•反应实际问题，
第•三但时节间长药，物不易制及剂时稳纠定正 性实验方法
一、室温留样考察 按市售包装，在温度（252）℃、相对湿
度（6010）%的条件下放置12个月， 每3个月取样一次，考察相应的项目。 6个月的数据用于新药申报临床研究， 12个月的数据用于申报生产，
12个月后继续考察，以确定药品的有效期。
29
二、加速试验
（一）温度加速试验 （1）预试验 供试品开口置容器中，60℃放置10天， 第5、10天取样，检测稳定性重点考察项 目，同时考察风化失重情况 。
价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
10
药物降解公式:
dC/dt=kCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一 级、二级……反应
n=0，C=-kt+C0 n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0
n=2，1/C=kt+1/C0
11
第二节 影响药物制剂稳定性的 因素及稳定化方法
处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、 表面活性剂、辅料。
外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等
12
（一）处方因素的影响及解决措施
1、pH的影响
水解和氧化反应，都易受溶液H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为lgK=lgKH+ - pH 以lgk对pH作图，
（一）晶型转变 稳定性、吸湿性、溶解性
（二）沉淀或结晶 生物利用度
（三）其它 蒸发、升华、吸附、老化等
8
3、药物的微生物稳定性
水溶液、特别是含糖、蛋白质 等物质易于微生物的生长。
9
4、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
影响药物水解、氧化的因素有哪些？应 采取哪些措施解决？
38
物理性能发生变化，如混悬剂结块，乳剂分 层、片剂崩解度、溶出速度的改变
3、生物学稳定性：
微生物的污染，使产品变质、腐败。
3
1、药物化学稳定性
（一）水解反应 酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
（三）其它 光解，异构化，聚合，脱羧
4
（一）水解反应
易水解药物:酯类、酰胺类 酯类（包括内酯）
21
4、金属离子
稳定化方法： 选用高纯度原辅料; 避免使用金属器具; 加金属离子螯合剂 加金属螯合剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸、磷酸、 二巯乙基甘氨酸等附加剂，
有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用， 效果更佳。
22
5、湿度与水分
对易吸潮的固体制剂稳定性的影响特别重要 水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后， 在表面形成一层液膜，分解反应就在固体表面液膜中 进行。 稳定化方法： 控制原料水分含量； 控制生产环境中的相对湿度， 采用包衣技术或防潮的包装材料。
13
《中国药典》规定硫酸阿托品注射液的pH 3.5~5.5； 盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右
一些药物的最稳定pH
药物
最稳定pH
药物
最稳定pH
盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯 对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头孢噻吩钠 甲氧苯青霉素
18
3、空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物） 稳定化方法： 除氧,加入抗氧剂 （1）排除氧气
溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）， 充惰性气体饱和溶液。
容器中： 充惰性气体（注射剂充CO2、N2）， 抽真空（固体制剂）。
19
3、空气（氧气）
（2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）
水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等
盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质，
灭菌后pH下降，有水解
COOH
COOH
OCOCH
3
+
HO
2
→
OH ＋ CH 3C O OH
5
（一）水解反应
如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱 性溶液中容易水解，其水解过程如下：
R1 CO N C OH + 5NaOH
R2 CO NH
R1 COONa +2NH3 + 2Na2CO3
油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、VitE等
使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发 生相互作用。注意适用条件
20
4、金属离子
制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、 容器以及操作过程中使用的工具等。
微量金属离子催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快 10000倍。
R2
6
（二）氧化反应
药物的氧化作用与化学结构有关
酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物） 烯醇类（维生素C） 碳-碳双键的药物（维生素A或D）； 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） 注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化
药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶 包装以保证产品质量。
7
2、药物的物理稳定性
3.8 3.5~4.0
3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱
氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0
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5、包装材料
避免药物受热、光、水、空气的影响 包材本身与药物是否存在相互作用？ 玻璃、塑料、橡胶、金属等
24
（三）药物制剂稳定化的其它方法
1、改进剂型及生产工艺 （1）制成固体制剂
凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制 成固体制剂。
供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。 供注射的则做成注射用无菌粉末
增加，因为表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一
层所谓“屏障”，阻止H离子或OH—的攻击，因而
增加药物的稳定性。
两亲性药物(如水杨酸)
极性药物(如对羟基苯甲酸) 非极性药物(如苯、甲苯)
16
（二）外界因素（环境）
1、温度 温度，反应速度，根据Van’t Hoff规则，温 度每升高10C，反应速度约增加2~4倍。
14
ห้องสมุดไป่ตู้
（一）处方因素的影响及解决措施
2、溶剂
溶剂的介电常数（）不同，K不同； 溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示：
lgK = lg K - k′ZAZB/ 处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分
解速度。 如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇
等非水溶剂
15
3、表面活性剂的影响
一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的
药物制剂的稳定性
1
第一节 概述
（一）意义 药物制剂基本要求：安全、有效、稳定。 稳定系指药物在体外的稳定性。
药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到 使用期间保持质量稳定的程度。
2
药物制剂稳定性包括三方面
1、化学稳定性：
药物水解、氧化化学反应，使药物含量(或 效价）、色泽产生变化。
2、物理稳定性：
斜率m=-k/2.303 得该温度下的反应速度常数 k
33
b 经典恒温法
③根据Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A; lgk--1/T回归得直线方程，求得E、 lg A
④将上述直线外推, 求得室温下的反应速度常数k25; 计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）
34
（二）湿度加速实验
样品：去包装 温度： 25 C 湿度：75%、 90% 时间：10天 检查：第5、10天检查
相应项目+吸湿量
恒湿条件: 25℃ NaCl饱和溶液 （相对湿度75％）, KNO3饱和溶液 （相对湿度92.5％）
35
（三）光加速实验
供试品开口放置在光照仪器内， 于照度为（4500500）lx的条件下， 放置10天，于第5、10天取样， 考察388页项目，和外观变化。
lux 拉克斯
36
药品的有效期
国家规定:药品的包装标签上必须标明有 效期，
其表达方式按年月顺序。 年份要用四位数字表示，月份要用两位
数表示（1至9月份数字前须加0）。 例如一般可表示为：有效期至2002年11
月或有效期至2002.09。
37
练习题
药物制剂稳定性包括那几方面的内容？ 研究药物制剂稳定性有何重要意义？
30
（一）温度加速试验
（2）正式试验 a 常规试验（固体制剂） 恒温：40 ℃，恒湿：RH75% 每月取样分析，
3个月资料 用于新药申报临床试验， 6个月资料 用于申报生产。
31
（一）温度加速试验
b 经典恒温法（液体制剂） 以一级反应为例
32
b 经典恒温法
①不同温度下定时取样测定含量，C--t ②lgC-t回归得直线方程，
稳定化方法： 降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺 对热特别敏感的药物，设计合适的剂型（如固体 剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥， 无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品 质量。
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2、光线 稳定化方法： 避光操作、包装与贮存 对光敏感的药物制剂，制备过程中要避 光操作，选择棕色玻璃瓶包装甚为重要。
25
（三）药物制剂稳定化的其它方法
（2）制成微囊或包合物(华素片) （3）直接压片或包衣
一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片 或干法制粒。
包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一
26
第三节 药物制剂稳定性实验方法
《中国药典》收载了药物稳定性试验指导 原则，
申报新药必须进行稳定性研究， 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光
线的影响下随时间变化的规律， 确定药品有效期。
27
第三节 药物制剂稳定性实验方法
留样观察法 加速实验法
•温度加速试验 •湿度加速试验 • 光加速试验
28
•反应实际问题，
第•三但时节间长药，物不易制及剂时稳纠定正 性实验方法
一、室温留样考察 按市售包装，在温度（252）℃、相对湿
度（6010）%的条件下放置12个月， 每3个月取样一次，考察相应的项目。 6个月的数据用于新药申报临床研究， 12个月的数据用于申报生产，
12个月后继续考察，以确定药品的有效期。
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二、加速试验
（一）温度加速试验 （1）预试验 供试品开口置容器中，60℃放置10天， 第5、10天取样，检测稳定性重点考察项 目，同时考察风化失重情况 。
价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
10
药物降解公式:
dC/dt=kCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一 级、二级……反应
n=0，C=-kt+C0 n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0
n=2，1/C=kt+1/C0
11
第二节 影响药物制剂稳定性的 因素及稳定化方法
处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、 表面活性剂、辅料。
外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等
12
（一）处方因素的影响及解决措施
1、pH的影响
水解和氧化反应，都易受溶液H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为lgK=lgKH+ - pH 以lgk对pH作图，
（一）晶型转变 稳定性、吸湿性、溶解性
（二）沉淀或结晶 生物利用度
（三）其它 蒸发、升华、吸附、老化等
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3、药物的微生物稳定性
水溶液、特别是含糖、蛋白质 等物质易于微生物的生长。
9
4、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
影响药物水解、氧化的因素有哪些？应 采取哪些措施解决？
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物理性能发生变化，如混悬剂结块，乳剂分 层、片剂崩解度、溶出速度的改变
3、生物学稳定性：
微生物的污染，使产品变质、腐败。
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1、药物化学稳定性
（一）水解反应 酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
（三）其它 光解，异构化，聚合，脱羧
4
（一）水解反应
易水解药物:酯类、酰胺类 酯类（包括内酯）
21
4、金属离子
稳定化方法： 选用高纯度原辅料; 避免使用金属器具; 加金属离子螯合剂 加金属螯合剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸、磷酸、 二巯乙基甘氨酸等附加剂，
有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用， 效果更佳。
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5、湿度与水分
对易吸潮的固体制剂稳定性的影响特别重要 水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后， 在表面形成一层液膜，分解反应就在固体表面液膜中 进行。 稳定化方法： 控制原料水分含量； 控制生产环境中的相对湿度， 采用包衣技术或防潮的包装材料。
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《中国药典》规定硫酸阿托品注射液的pH 3.5~5.5； 盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右
一些药物的最稳定pH
药物
最稳定pH
药物
最稳定pH
盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯 对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头孢噻吩钠 甲氧苯青霉素
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3、空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物） 稳定化方法： 除氧,加入抗氧剂 （1）排除氧气
溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）， 充惰性气体饱和溶液。
容器中： 充惰性气体（注射剂充CO2、N2）， 抽真空（固体制剂）。
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3、空气（氧气）
（2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）
水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等
盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质，
灭菌后pH下降，有水解
COOH
COOH
OCOCH
3
+
HO
2
→
OH ＋ CH 3C O OH
5
（一）水解反应
如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱 性溶液中容易水解，其水解过程如下：
R1 CO N C OH + 5NaOH
R2 CO NH
R1 COONa +2NH3 + 2Na2CO3
油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、VitE等
使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发 生相互作用。注意适用条件
20
4、金属离子
制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、 容器以及操作过程中使用的工具等。
微量金属离子催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快 10000倍。
R2
6
（二）氧化反应
药物的氧化作用与化学结构有关
酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物） 烯醇类（维生素C） 碳-碳双键的药物（维生素A或D）； 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） 注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化
药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶 包装以保证产品质量。
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2、药物的物理稳定性
3.8 3.5~4.0
3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱
氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0