贝特类药物降低心血管事件的临床试验回顾

贝特类药物降低心血管事件的临床试验回
顾
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(收稿:2008一(】1—30修回:2008—04-17)
(本文编辑:章敏)
贝特类药物降低心血管事件的临床试验回顾
段玉光综述子L飞刘海鹏陈光亮审校
【摘要】糖尿病或代谢综合征与心血管疾病高度相关.循征医学证据表明,糖尿病或代谢综
合征患者可从贝特类药物的治疗中获益,提示我们不能仅从贝特类传统的调脂作用来看待其
临床作用.
【关键词】贝特;糖尿病;代谢综合征;临床试验
中图分类号:R587.1文献标识码:A文章编号:1673—6583(2008)03-0158—04
调查表明我国糖尿病及糖耐量受损患者分别
占20岁以上人口总数的3.2和4.8_1],代谢
综合征患病率为14～16_2].糖尿病,代谢综
合征与心血管事件高度相关.代谢综合征和糖尿
病的代谢基础都是胰岛素抵抗,且具有腹型肥胖,
高密度脂蛋白胆固醇(HDL—C)降低,甘油三酯
(TG)升高和葡萄糖代谢异常等共同特征,而贝特
类药物主要降低TG,增加HDL—C.本文主要介
绍贝特类对糖尿病或代谢综合征患者冠心病
(CHD)死亡和非致命性心肌梗死(MI)事件的影
响结果.
1赫尔辛基心脏病研究(HelsinkiHeartStudy,
HHS】
HHS是一项为期5年的临床追踪试验,研究
对象是低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)水平较高但
没有冠心病的男性,以首发非致死MI或CHD死
亡作为终点事件.结果证实吉非贝齐1200mg/d
可明显减少主要CHD事件的发生,在LDL—C水
作者单位:230038安徽中医学院药理教研室(段玉光,孔
飞陈光亮);230000中国科学技术大学生命科学院(刘海鹏) 平较高伴低HDL-C和高TG时都具有保护
作用.
吉非贝齐使体重指数(BMI)>26kg/m.和
血脂异常(TG>2.3mmol/L,HDL—C<1.08
mmol/L)者的心血管风险下降了78(P=
0.002);当BMI>26kg/m.且具有以下4个特征
中的3个(吸烟,坐式生活,血压≥140/90
mmHg,血糖>4.4mmol/I)时,服用吉非贝齐
后心血管风险可下降68(P:0.03)].
对HHS研究跟踪18年后分析发现,当初服
用吉非贝齐者的CHD死亡率比安慰剂组低23%
(P=0.05);BMI>27.5kg/m且TG≥
2.1mmol/L者的CHD死亡风险比安慰剂组低
71(P=0.0001),各种致命性风险因素比安慰
剂组低33(P=0.03).而那些BMI和TG处
于较低水平者死亡率和安慰剂组相比则没有显着
的差异j.
2退伍军人高密度脂蛋白干预试验(V eterans
AffairsHDLInterventionTrial,VA—HIT)
V A—HIT是一项为期5年的临床试验,目的
是观察吉非贝齐(1200mg/d)是否可减少低
国际心血管病杂志2008年5月第35卷第3期IntJCardiovascDis,May2008,V o1.35,No.3
HDL—C水平的男性CHD患者非致死性MI和
CHD死亡率.结果发现,吉非贝齐使合并糖尿病
者的心血管联合终点事件减少了32(P=
0.004),CHD死亡减少了41(P=0.02);无糖
尿病但血浆胰岛素水平≥271pmol/L者心血管
事件风险下降了35(P=0.04);伴胰岛素抵抗
者的心血管事件减少289/5(P=0.02)Is3.
在V A—HIT试验中,基线水平的禁食后胰岛
素水平与体重和腰围呈线性相关l_6].吉非贝齐能
减轻患者体重或阻止体重增加(P<O.0001),并
能显着减少体重下降者的CHD事件(P=
0.002),当患者伴有糖尿病或高胰岛素时,这种效
果尤其显着(P=0.006);然而,当无体重降低时,
吉非贝齐就不能减少CHD事件(P=0.22).这
提示吉非贝齐减少主要心血管事件取决于其是否
能减轻体重.
3苯扎贝特心梗预防试验(BezafibrateInfarc- tionPreventionIBIP)
BIP试验是一项为期6年的临床追踪试验,
研究对象为低HDL—C水平的CHD患者,观察苯扎贝特能否减少新发MI和降低CHD死亡率.
结果显示苯扎贝特仅使MI和CHD减少了9.4 (P=0.26)[73.
但是,BIP试验亚组分析发现苯扎贝特能选
择性地显着降低高TG水平者的心血管事件,当TG≥2.3mmol/L时,苯扎贝特使患者主要心血
管终点事件累计减少了39.5(P=0.02);而对
治疗后TG水平降低较少或没有降低的患者,苯扎贝特则不能减少其心血管事件].研究还发
现,HDL-C水平的升高与心血管事件的减少独立相关,HDL—C每升高0.13mmol/L,心血管病死
亡率就下降27l_8].
在BIP实验中,具有3个代谢综合征因素即
被视为代谢综合征患者,苯扎贝特组MI的新发生率低于安慰剂组,苯扎贝特能降低任何MI的
风险(P=0.02)和非致命性的MI的风险(P=
0.009),能减少主要心血管终点死亡(P:0.03);
当患者具有4～5个代谢综合征因素时,苯扎贝特降低其心血管死亡事件更显着(P=0.005);而在159
无代谢综合征的人群中,CHD事件发生率苯扎贝特组与安慰剂组相当(13.29/6对12.1,P=
0.48)E.
4非诺贝特干预及减少糖尿病心脏事件的研究(FenofibrateInterventionandEventLoweringin
Diabetes.FIELD)
FIELD临床试验为期5年,目的是证实微粉
化非诺贝特200mg/d能否减少糖尿病患者的CHD事件.结果表明非诺贝特仅使主要CHD
终点下降了11%(P=0.16),其中MI显着降低
了24(P=0.01),但CHD死亡也增加了19
(P=0.22)E].
这个结果或许与非诺贝特对血脂的改变有
关.虽然非诺贝特使LDL—C水平降低了11,
使TG水平降低了299/5,达到了预期的水平,但
是只使HDL—C水平升高了59/6,远低于期望值.另外,FIELD研究中的安慰剂组约有
179/6的患者,非诺贝特组约有89/6的患者还服用了他汀类药物.在校正影响因素后,非诺贝特使
主要CHD终点减少了19%(P=0.01)l_1.
CHD死亡增加,特别是以前有CHD史的死亡增加还可能与非诺贝特使半胱氨酸水平升高
有关.
该研究结果也可能与胰岛素抵抗程度有关. McLaughlin等]建议计算患者TG/HDL—C的
比值估计胰岛素抵抗程度.在V A—HIT试验中
此比值为5.37,在BIP试验代谢综合征亚组中此比值为5.18,在BIP试验非代谢综合征亚组中此比值为3.35.而在FIELD研究的整个人群中,
此比值为4.05,这对于BMI平均为30kg/m且
合并糖尿病的人群而言显得尤其低.
5积极控制糖尿病患者心血管危险因素的作用
研究(ActiontoControlCardiovascularRiskin Diabetes.ACCORD)
ACCORD研究预计将于2009年完成_1.
该研究包含3个部分:血糖控制试验,血脂控制试
验,血压控制试验.目的是观察经控制血糖,血脂
和血压是否能减少心血管疾病的发病率和死亡
率.其中血脂控制试验患者分为两组:常规治疗
国际心血管病杂志2008年5月第35卷第3期IntJCardiovascDis,May2008,V o1.35,No.3
组采用辛伐他汀治疗;强化治疗组采用辛伐他汀
加非诺贝特治疗.该研究可能会澄清非诺贝特在
治疗糖尿病血脂异常时是否应从属于他汀类
药物.
6结语
有关指南强调,通过调脂治疗可以减少患者
的心血管事件],贝特类药物主要降低TG和升
高HDL—C水平,补充了他汀类药物的不足.在
贝特类药物的心血管终点试验中,以V A-HIT试
验结果最积极,FIELD试验结果最消极.VA—
HIT试验发现糖尿病患者可从吉非贝齐的治疗
中优先受益;对以胰岛素抵抗为中心的代谢综合
征患者,当代谢综合征越显着如体重较重,胰岛素
抵抗显着时,贝特类药物降低心血管事件效果
越好.
FIELD研究中非诺贝特虽增加CHD死亡,
但是能减少冠脉重塑;而VA～HIT试验中吉非贝
齐不仅减少CHD死亡,还减少中风,但是未能减
少冠脉重塑.这些研究结果的差异一方面是由于
患者的血脂水平,体重,胰岛素抵抗程度不同及药
物干预时间不同;另一方面也说明,不同的贝特类
药物临床疗效不同,如BIP试验发现苯扎贝特能
降低糖尿病m和肥胖者_l的血糖水平,这可能
是因为不同的贝特类药物与相应的过氧化物酶增
殖体受体各亚型结合时,其紧密程度不同.
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(收稿:2007—10—30修回:2007—12-17)
(本文编辑:丁嫒嫒)
术后右/左室收缩峰压比在法洛四联症
修补术中的应用
王恩世综述邢泉生审校
【摘要】法洛四联症(tetralogyofFallot,TOF)是最常见的紫绀型先天性心脏病,其手术治愈
率逐年提高,而术后右/左室收缩峰压比(P,,儿,,)作为一种简便的测量方法,在TOF 手术中发
挥了重要作用.本文对术后P,,儿,,的测量方法,影响因素,对手术的指导意义及其对跨环补片
的参考价值进行了系统的论述,以期更好地服务于临床,发挥其应有的价值.
【关键词】法洛四联症;右/左室收缩峰压比;跨环补片
中图分类号:R726.5文献标识码:A文章编号:1673—6583(2008)03—0161—04
近年来法洛四联症(tetralogyofFallot,
TOF)手术技术得到了很大的提高,手术年龄也
越来越小,甚至有学者在新生儿期行TOF修补
术并取得了良好的早,中期效果_】].TOF修补术
后右/左室收缩峰压比(P.v)在术中发挥了重
要作用,但术后早期仍偶有死亡发生,个别患者甚
至是跨环补片的患者术后右室压相当高.本文旨
在对P,,删在TOF手术中的应用进行重新探讨,
更好地发挥参考价值.
1P儿的测量方法
1.1术后PRv儿v的测量方法
1.1.1手术室中P,,,L,,([OR]P,,,L,,)的测量方
法TOF修补术后(常为停循环后20rain),将体
外循环插管置于原位,测量术后fOR]P,,儿,,.通
常将一细针头连于带滤器的气压计,穿过右室,通
过室间隔进入左室,测左室压,针头撤入右室,测
右室压[2].笔者所在单位通常是将细针头连于换
作者单位:266011青岛市妇女儿童医疗保健中心心脏中心能器,通过监护仪显示所测压力.
1.1.2重症监护室中P,,儿,,(I-ICU-IP,,/,,)的测
量方法多因素分析提示术后第2天在ICU中
测的P,,儿,,与存活率的关系要比手术室中测得的
强.在ICU中,如果不存在左室流出道梗阻,可
以桡动脉压来代替左室压,并将术中经右室置人
肺动脉的插管回撤记录P,,,但为简化仍用Pv儿v
表示.I-ICU-IP,,,L,,要~t[-OR]Pv/v稍低.
1.2对术后Pv,lJv的预测
能够术前预测术后P,,/,,具有的益处为:(1)
在TOF伴肺动脉闭锁(pulmonaryatresia,PA)
的患者,由于小的左,右肺动脉,术后Pv很高,
住院死亡率也高.对这样的患者更好的治疗是
在术前估测术后P,,,如果确定将会很高,则做
姑息手术或跨环补片.这样可以扩大左,右肺动
脉,从而为晚期根治术创造可能_4?.(2)对于没
有跨环补片术后P,,儿,,会太高的TOF伴肺动脉
狭窄(pulmonarystenosis,PS)婴儿,预测术后
P,,删有益于指导术中行跨环补片.Blackstone。