高等有机合成CC单键的形成

A CH H
B
A
Base
CH-
B
E+ A CH E
B
烷化反应： E = 烷化剂 缩合反应： E = 醛、酮、酯等 Michael 加成：E =
Mannich 反应
~
EWG
二、影响反应的主要因素 a. 反应底物 （Substrate)
A CH2
B
A和B应该能使其 -碳上的H活化的基团，通常为吸电子基 （Electron withdraw group EWG）。
二、有机合成化学的发展趋势
1. 新试剂、新反应、新方法的发现永无止境 • Epibatidine 的研究
ED50: 0.005 mg/kg s.c. 1.5 mg/kg i.p.
in mice, hot plate test
Ki: (+) 0.045nM; (-) 0.058 nM,
nAChR
isolated from skins of the Ecuadoran poison frog Epipedobates tricolor
高等有机合成 Advanced Organic Synthesis
绪论
一、有机合成的历史回顾 二、有机合成化学的发展趋势 三、学习内容和方法 四、重要参考书及期刊 五、课程安排
一、有机合成的历史回顾
1. 尿素的合成 （1828年，德国化学家 Wohler）
NH4OCN
O
H2N
NH2
有机化学的开始
如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成 作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey 则是将 有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他 的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推 动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发 展。
➢ Woodward (1981) 红霉素的全合成 ➢ Y. Kishi (1987) 海葵毒素的全合成 ➢ S. L. Schreiber et al (1993) FK-1012 的全合成 ➢ K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber（1994）
c. 溶剂 （Solvent)
O- alkylation C-alkylation
Solvent
常用的非质子极性溶剂 （polar aprotic solvent): DMF DMSO HMPA
O
Me2N
P NMe2 NMe2
反应速度
d. 亲电试剂 （Electrophilic reagent)
3. 学习别人的思路，创造性地借鉴和运用
四、重要参考书及期刊
• 参考书 1. F. A. Carey 著，王积涛译，高等有机化学， B. 反应与 合成，高等
教育出版社，1986。 2. 岳保珍，李润涛，有机合成基础，北京医科大学出版社，2000。 3. 吴毓林，姚祝军，现代有机合成化学，科学出版社，2001。 4. W. Carruthers 著，李润涛等译，有机合成的一些新方法，河南大
-NO2 > -COR > SO2R > -CN > -CO2R > -Ph , SOR
A和B至少要有一个是 EWG
b. 碱 （Base）
理想的碱：碱性强，亲核性弱，并不进攻那些较敏感的基团，另外 能溶于非极性溶剂中。
常用的碱： Ph3C- > (Me2CH)2N- > EtO- > OH- > R3N 碱的选择取决于底物的反应活性
2. 颠茄酮的合成
1) 1902年，德国化学家 Willstatter (1915年获Noble 化学奖）
21 steps, overall yield 0.7%
2）1917年，英国化学家 Robinson (1947年获Noble 化学奖）
3 steps, overall yield 90%
Robinson为什么能是发现这条合成路线？
学出版社，1991。
5. 黄宪，王彦广，陈振初，新编有机合成化学，化学工业出版社， 2003。
6. 王咏梅等，高等有机化学习题解答，南开大学出版社，2002。
7. Dale L. Boger, Modern Organic Synthesis, The Scripps Research Institute, Tsri Press, 1999.
Example 1
Example 2
Example 3
Example 4
4. 二羰基化合物的 -烷基化反应 ( -Alkylation of 1, 3- dicarbonyl compounds)
OO
OO
2 equiv. Base
1) R"X
R
R
R'
R' 2) H2O
O R
R"
J. Am. Chem. Soc., 1974, 90, 1082; 1963, 85, 3237; 1965, 87, 82.
➢ S. L. Schreiber, et al. Target-oriented and diversity-oriented organic synthesis in drug discovery, Science, 2000, 287,1 964
高立体选择性 （High Stereoselectivity) 原子经济性反应 （Atom Economical Reaction) 绿色化学 （Green Chemistry)
K2CO3 / TBAB CH3CN r. t.
OAcMe
AcO
O
O
AcO AcO
CO2Et
K2CO3 / TBAB
CH3CN r. t.
EtO2C OAc
AcO
O
AcO AcO
O
+
Me
62%
OAc
AcO
O
AcO AcO
OH +
OAc
AcO
O
AcO AcO
R. T. Li et al. Synth. Commun. 1997, 27(8), 1351-1357
在Woodward及Eschenmoser 领导下, 经过两个实验室，100多位 科学家的共同努力，于1977年完成了维生素B12的全合成工作。
将有机合成作为一种艺术展现在世人面前。
4. E. J. Corey, (1990年获Noble 化学奖)
逆合成分析 (Retrosynthetic analysis)
TiCL4 定向 Aldol 缩合
L-Proline 有机小分子催化
R' RCHCHCHO
OH
2. 与生命科学和材料科学的联系越来越紧密
组合化学 Combinatorial Chemistry
药物化学 Medicinal Chemistry
材料科学 Material Sciences
三、学习内容和方法
2. 区域选择性 （Regioselectivity)
区域选择性受热力学控制和动力学控制的反应条件影响 很大.
热力学控制条件下主要生成取代基较多的烯醇; 动力学控制条件下主要生成取代基较少的烯醇;
Example 1
Example 2
3. 立体选择性 （Steroselectivity)
烯醇化合物的立体选择性形成, 将为不对 称合成提供平台.
Example 1
O R'
OO
1) 2 KNH2 / liq. NH3
OO
Me
Me 2) n-BuBrLeabharlann MeC4H9 82%
OO Me
Me
O Me
烷基化难易次序： PhCH2- > CH3- > -CH2-
Example 2
O Me
O 1) 1 equiv NaOH / THF / HMPA
OEt 2) 1 equiv. n-BuLi
8. Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9
• 期刊
1. Angew. Chem. Int. Ed. 2. J. Am. Chem. Soc. 3. J. Org. Chem. 4. Org. Letters 5. Chem. Commun. 6. Tetrahedron 7. Tetrahedron Letters. 8. Tetrahedron Asymm. 9. Synthesis 10. Synlett
OO OEt
所有能与负碳离子发生反应的碳正离子或分子。 例： RX, R-SO3H, RCO2Et, RCOR’
反应速度
R OTs Hard alkylating agent
R Cl
R Br
RI
Solft alkylating agent
这四种影响因素之间是相互联系，相互影响的。在分析 一个具体反应时，应该综合分析考虑这四种影响因素。
三、烷基化反应 (Alkylation) 1. O-alkylation & C-alkylation
O
O
Example 1
Example 2 Degree of substitution of alkylating agent:
Example 3
AcO
AcO AcO
OAc
Me
O Br +
O
CO2Et
➢ 内容
有机合成
反应的学习
分子骨架的形成
C-C单键的形成 C-C双键的形成
氧化反应
官能团之间的转换 还原反应 取代反应
反应的应用 （有机化合物合成路线设计）
➢ 方法 1. 对重要的基础有机反应要能够熟练运用
新化合物的合成
比葫芦画瓢
逆合成分析
2. 跟踪文献，尽可能将最新的试剂、反应和方法应用于自己的研究工作中。
R' N
N R"
A
R' CHNHR" N R B
C. X. Zhuan, J. C. Dong, T. M. Cheng, R. T. Li*, Tetrahedron Letters, 2001, 43(3), 461463
• Aldol 缩合反应的研究 RCHO + R'CH2CHO
OH经典的方法
R3 R1
O NH + HCHO+
R2
R4
R1 N
R2
Mannich Reaction (1912)
R3 O
R4
3. 维生素B12 的合成 （Woodward, 1977年）
因在1945-1954年人工合成了奎宁、类固醇、马钱子碱、羊 毛甾醇、麦角碱等近20种复杂天然产物而1965 年获Noble 化学奖
五、课程安排
1. 进度安排
2. 讲授原则 复习老反应，补充新反应， 重点讲进展，强调学思路。
3. 考试 1） 写综述一篇 （近5年的进展）（40%） 2） 笔试（60%）
Chapter 2
Formation of Carbon-Carbon Single Bonds
一、General Principles
紫杉醇（Taxol)的全合成
5. K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber
➢ K. C. Nicolaou, et al. The art and science of total synthesis at the dawn of twenty-first century, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2002, 39, 44
11. Synth. Commun. 12. Eur. J. Chem. 13. Eur. J. Org. Chem. 14. Heterocyclics 15. J. Heterocyclic Chem. 16. J. Med. Chem. 17. Bioorg. Med. Chem. 18. Bioorg. Med. Chem. Lett. 19. Eur. J. Med. Chem. 20. J. Comb. Chem.
R" R"
R" N R"
Y(OTf)3-catalyzed novel Mannich reaction of N-alkoxycarbonylpyrroles, formaldehyde and primary amine
hydrochlorides
+ R'CHO + R"NH2.HCl Y(OTf)3 (10%mmole) N R
Daly, John W. etal. J. Am. Chem. Soc. (1992), 114(9), 3475-8
H N
N Cl
Epibatidine
First total synthesis of (+)and (-)-EP
Corey, E. J. et al. USA. J. Org. Chem. (1993), 58(21), 5600-2.
First patent: Daly, John W. et al. US 845042(1993)
General Introduction of Epibatidine
R"
+ N
R' R
NBoc +
H SO2Tol
R"
+
N R'
R
R" N +
R'
Y(OTf)3
NR R"
R" NBoc
SO2Tol NR