美国FDA无菌原料药验证要求
原料药无菌工艺模拟验证国际认证要求
原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求⾼海燕1 陈军丽2 丁恩峰3（1. ⽯药集团恩必普药业有限公司，⽯家庄 050031；2. ⽯家庄市第三医院制剂科，⽯家庄 050031；3. 英国施达化学集团公司中国代表处，⽯家庄 050031）在欧美药政法规体系⾥⾯，如果⽆菌制剂采⽤⽆菌原料药（API ）来制备，那么，⽆菌原料药的⽆菌性质对于制剂来说是⾄关重要的。
⽆菌原料药⼀般采⽤两种⽅法来制造：灭菌⼯艺和⽆菌⼯艺。
当原料药采⽤⽆菌⼯艺制造时，因为这种⼯艺⽆菌保证⽔平（SAL ）较低，因此，需要采⽤模拟验证来评估⽆菌⼯艺的保证能⼒。
在⽬前制药⾏业，通常采⽤⽆菌⼯艺模拟验证（也称为培养基灌装）⽅式评估⼯艺⽆菌保证能⼒。
API ；⽆菌⼯艺；模拟验证；培养基灌装；国际认证；美国注射剂协会；⽆菌保证⽔平；微⽣物数据偏差中图分类号： R951⽂献标识码： A⽂章编号： 1008-455X(2011) 02-0024-08International Certification Requirements for Simulating Validation ofAsepsis Process for Raw Material DrugsGao Haiyan, Chen Junli, Ding Enfeng(1. Shijiazhuang Pharma Group EBP Pharmaceutical Co., Ltd Shijiazhuang, 050031;2. Shiajiazhuang No. Hospital Shijiazhuang, 050031;3. China Representative Office, Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang, 050031)Abstract: In European and American pharmaceutical system, the asepsis level of asepsis raw material drugs is greatly important if asepsis agent is prepared with asepsis raw material drugs. Generally, asepsis raw material drugs are produced with two processes – sterilization process or asepsis process. If raw material drugs are produced with asepsis process, the simulation validation is needed because sterile assurance level in asepsis process is comparatively low. This is the reason that currently simulation validation is often used for asepsis process.Keywords: asepsis process; simulation validation is; media filling, international certification; PDA; sterile assurance level; microbial data deviation关键词摘要收稿⽇期：2010-12-28作者简介：⾼海燕（1976－），⾼级⼯程师，主要从事质量检验、质量保证、质量标准的制定、新药开发、eCTD 编制、计算机系统验证和国际注册等⼯作。
美国FDA药品质量控制微生物实验室检查指南
美国FDA药品质量控制微生物实验室检查指南1993年I．导言《药品质量控制实验室检查指南》主要涉及许多有关药品实验室分析的化学方面的问题，对微生物实验室的检查仅提供了有限的指导，而本指南则是微生物分析检查过程的指导。
本指南建议，如同对任何实验室检查—样，在检查微生物实验室时，应有—名熟悉检验的分析学家(微生物学家)参与。
II．非无菌药品的微生物检验由于种种原因，局部药品、滴鼻剂和吸入剂存在许多微生物污染方面的问题.美国药典‘‘微生物属性”章(1111)指出“应该从药品用法、药品性质及时患者的潜在危害等方面评价微生物在非无菌药品中的重要性”，除此之外，没有提供具体的指导。
美国药典还建议应对某些种类的非无菌药品做常规的总菌数检验及某些特定的污染指示微生物的检验：例如：植物、动物和某些矿物质中的沙门氏菌属；口服液体中的大肠杆菌；局部用药品小的金黄色倘萄球菌和绿脓杆菌污染；以及：自肠、尿道、阴道用药中的酵母菌和霉菌：大量的专题文章还沦及厂微生物的限度。
作为非无菌药品受微生物污染的可接受程度和类型的—般性指导，美国食品和药品管理局药品分局的邓尼根博士曾强调其对健康的危害问题。
1970年他提出被革兰氏阴性细菌污染的局部制剂可能引起中度至重度的健康危害：文献和调查表明，许多感染都源于这种局部药品的革兰氏阴性细菌污染。
几年前马萨诸塞州的—家医院就报道过—宗络合碘(Povidonelodine)被洋葱假恤孢菌(Pseudomonas cepacia)污染的典型病例。
因此，每家公司都希望为自己的非无菌药品制订出一种关于微生物限度的标准，美国药典中“微生物限度”(USP61)提供了检验几种指示微生物的方法，但并末涉及所有有害微生物。
例如医药界普遍认为，洋葱假中孢菌在局部药品或滴鼻剂斗，大量存在是有害的，但美国药典没有提供证明这种微生物存在的检验方法。
间羟异丙肾上腺素硫酸盐吸入剂溶液的收回就是这方面的—个例子。
美国药典第XⅫ版各论部分没有要求对这种药品进行微生物检验。
美国FDA生物制品无菌试验规程
生物制品无菌试验规程（WHO 1995修订讨论稿）前言《生物制品无菌试验规程》自1973年发表后又有了一些新进展，因此，将检查支原体的无菌试验要求修订如下：5.3检查支原体的无菌试验（ WHO TRS和 No．530，1973，Annex 4）该节以下文取代：检查支原体采用琼脂和肉汤培养基培养法或指示细胞培养DNA 染色法。
在要求基础细胞库、生产用细胞库、病毒种子批（或库）、或对照细胞进行支原体检查时，采用培养法和指示细胞培养法。
在要求病毒收获液、疫苗原液或成品批进行支原体检查时，采用培养法。
必要时，亦可用指示细胞培养法筛选培养基。
培养法和指示细胞培养法见附录。
其他方法，只要列出详细步骤，井用本法验证过，亦可采用。
附录检查支原体培养法和指示细胞培养法1．培养法1．1培养基的选择试验采用足量固体和液体培养基，以确保在选定的培养条件下检出产品中可能存在的少量支原体。
液体培养基应含酚红。
培养基的营养性能最少应用下列支原体验证：口腔支原体（M．orale）（人用疫苗）；肺炎支原体（M．pneumoniae）（人用疫苗）；猪鼻支原体（M．hyorhinis）（非禽类兽用疫苗，例如 DBS 1050）；鸡败血支原体（M．gallisepticum）和滑液支原体（M. Synoviae）（在生产过程中采用禽类材料或疫苗拟供家禽使用）。
采用低代试验菌株，冻存或冻干保存。
菌种经克隆后，应以适当方法确认是规定的菌种。
有些国家进行嵌入支原体检查。
1·2培养条件将已接种的培养基分成两份，一份置需氧条件下培养，另一份置厌氧条件下培养。
需氧条件是在含5—10％CO2和适当湿度的空气环境中培养。
厌氧条件是在含5－10%CO2和适当湿度的氮气环境中培养。
1．3营养性能用适宜的试验菌接种选定的培养基，每支固体培养基干皿不少于200CFU，不超过400CFU，每支液体培养基容器不少于20CFU，不超过40CFU。
每种菌株单独接种一支平皿和液体培养基。
原料药欧美注册要求及GMP检查要求
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目前CEP的关键数据
>收到4650份CEP申请 >3140个有效CEP >涵盖来自50多个国家的1000个生产地
这些数字随着新申请的提出和现有CEP的修订 而不断改变
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编号系统: M2
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编号系统: M2（续）
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模块3
➢ 模块3：质量部分 ➢ 提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息
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模块M3
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模块4
模块4：非临床研究报告 提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方
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目前CEP生产厂商的分布（2009）
印度200家-550个CEP； 中国100家-250个CEP； 意大利85家-260个CEP； 德国60家-190个CEP； 美国60家-100个CEP；
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EDMF/ASMF文件编制
编制依据 公开部分（申请人部分） 保密部分（受限部分） CTD 格式 为单一制剂申请， 重复评审
• 对原料药要求的总论 (CPMP) • 杂质检测 (ICH Q3A) • 溶剂(ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4 • 稳定性试验 (ICH Q1 + CPMP for existing subst.) • GMP (ICH Q7) • TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8
原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践-精品文档
• • • • • FDA的国外检查 FDA对原料药检查的依据 FDA检查方式 FDA的系统检查法 FDA检查重点及检查实践
1
FDA的国外检查
1955年开始进行第一次国外检查（抗生素）。 1961年国外检查达13 次，以后继续增加。 1971年成倍增加， 达到80 次。 此后，在整个70 年代里不断增加。到了80年代 及至90年代初，达到了每年检查160次之多。 1993年FDA计划要进行340次检查 2000年进行了48次检查，批准了28项。在不批准 的项目中有14个是问题很大的。发出了11封警告 信（2019年发出了9封）。 从1981年起, FDA先后派了一些检查官来我国检查一 些申报原料药的药厂。 截至2019年10月,我国原料药获得美国FDA的DMF II文件登记号为213项,涉及产品150余种,文件持 有者达100余家.
OOS调查 4% 设备确认 4% 工艺验证 4% 质量系统 5% 原料控制 5% 生产工艺 稳定性研究 7% 6% 实验室记录 7% 其它 19% 实验室控制 14% 各种SOPs不 足 9% 生产批记录 9% 设备清洗 7%
14
2019年API生产商CGMP检查存在的缺陷
工艺验证 4% 分析方法 4% 水系统 4% 环境控制 4% 设备确认 6% 其它 20% 实验室控制 13% OOS调查 10% 实验室记录 8% 各种SOPs不 足 生产工艺控制 8% 设备清洗 生产记录 7% 6% 6%
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FDA对国外API检查
天然原料药 NEC 7% 发酵非无菌 化学合成 6% 无菌 2% 生物技术 原料药 1% 化学合成非无 菌 81% 天然原料药NEC 生物技术原料药 发酵非无菌 其它 其它 3%
化学合成 无菌 化学合成非无菌
美国FDA认证检查准备工作(完整版)
美国FDA认证检查准备工作FDA现场检查是由美国食品与药物管理局（以下简称FDA），EDQM等监管部门与企业对接的主要途径之一——本文目的是通过对美国FDA海外检查流程的描述，对于现行如何准备应对此类检查,提供一些建议...现场检查是由美国食品与药物管理局(以下简称FDA)，EDQM等监管部门与企业对接的主要途径之一。
这些机构通常会透过检查生产记录中的数据以及在送件中使用的数据进行数据完整性检查，并针对商业化产品的生产现场是否符合GMP规范进行评估。
事前的沟通准备工作做的越充分，则现场检查时，对于相关设施和企业就越有利。
通过一次圆满的检查，将有助于企业在监管机构、患者以及客户前建立信心与公信力。
而对于一个有效的CMOs(代工公司)，过去成功的官方检查实绩，亦会对客户的忠诚度和事业往来产生正面的影响。
本文目的是通过对美国FDA海外检查流程的描述，对于现行如何准备应对此类检查,提供一些建议。
美国FDA对食品、药物企业的海外检查认证工作始于1955年。
2012年，美国国会通过FDA的安全和创新法案，其中要求检查机构，对那些药品销往美国的外国工厂检查次数频率和美国国内的药厂一样。
颁布此项法案的原因之一，是基于美国药企生产的药品中，约占80%的活性药物成分(API)原料来自于国外。
美国人每天服用的药品，约40%在美国以外的国家或地区生产。
世界两大药品出口国为印度与中国，两国都有约500个向FDA注册完成的药品生产工厂(参见：消费者报告，2014年4月25日)。
FDA一直在与中国及印度政府合作且逐步增加驻在当地的FDA调查员，以便及时针对两国更多的工厂进行检查。
然而，大部分的海外检查(包括那些中国和印度的检查)，仍需由美国派出的调查人员进行检查。
在FDA的网站，可以找到给FDA调查人员在执行海外检查和出差旅行时的指南，该指南涵盖了标准作业、检查和调查方式等，上述信息可查询FDA网站[1]。
该指南还包含有关主管部门、目标、职责、政策、指示和协助提供调查员和分析师在进行海外核查时的参考数据等等。
原料药通过美国FDA认证的步骤与途径
原料药通过美国FDA认证的步骤与途径若要通过FDA的检查，使自己的产品进入美国市场，必须经过两个大的步骤：即DMF 的递交和FDA的现场检查两个阶段。
在此之前，还需做一些准备阶段的工作。
1、准备阶段首先要对美国市场深入了解，分析，找准自己需要申请的品种。
品种的选择非常重要，如果选对了品种（美国市场急切需要或美国客商非常感兴趣的品种）。
那么FDA的检查就不会拖很长的时间，而且比较容易通过检查。
如果品种选得不好，可能会拖上7、8年FDA还不会来检查，更不要说通过了。
其次，选择一个好的美国代理商，这样与FDA的沟通会非常及时、有效，而且好的代理商会推动FDA的检查工作，使检查工作日程加快。
2、DMF文件的编写和提交DMF（Drug Master File,药物主文件）分为5类类型，其中第I型已于2000年7月12日取消。
一般原料药厂商需提供II型DMF，主要包括原料药、原料药中间体以及用于制剂或原材料的生产过程、操作方法等有关生产和管理的所有重要方法。
尽管在FDA的某些指南（比如Guideline for Drug Master File）中可以找到相应的DMF中需提交的内容，这里还是建议在编写DMF时应聘请一些资深专家给予指导，以提高一次成功率。
因为DMF的书写有一定模式，一旦所提交的DMF模式不符或不完善，FDA会不停地要求你补充材料，直到满意为止。
DMF编写应是实事求是，因为FDA现场检查会以企业提交的DMF作为检查的依据。
如果只是为了文件做得漂亮，而不顾实际情况，一旦FDA现场检查，企业就会遇到很多问题难以解决，最终导致现场检查不能通过。
DMF必须用英文书写，如果呈报文件是以其它语言书写的，就必须附有正确的英文译文，连同授权信、副本一同交给美国代理商，由代理商交给FDA。
美国GMP的一个特点是时间性和动态性，它强调是现行的GMP，即cGMP，还有一个显著的特点是，生产、质控和物流的全过程以及设施设备都必须验证。
美国FDA原料药生产质量管理规范标准
DIRECTION OF GMP (GOOD MANUFACTURING PRACTICE )OF RAWMATERIALS BY FDA美国FDA原料药生产质量管理规（中英文）Table of Contents 目录1. INTRODUCTION 简介1.1 Objective 目的1.2 Regulatory Applicability法规的适用性1.3 Scope 围2. QUALITY MANAGEMENT .质量管理2.1 Principles 总则2.2 Responsibilities of the Quality Unit(s) 质量部门的责任2.3 Responsibility for Production Activities 生产作业的职责2.4 Internal Audits (Self Inspection) 部审计（自检）2.5 Product Quality Review 产品质量审核3. PERSONNEL 人员3.1 Personnel Qualifications 人员的资质3.2 Personnel Hygiene 人员卫生3.3 Consultants 顾问4. BUILDINGS AND FACILITIES 建筑和设施4.1 Design and Construction 设计和结构4.2 Utilities 公用设施4.3 Water 水4.4 Containment 限制4.5 Lighting 照明4.6 Sewage and Refuse 排污和垃圾4.7 Sanitation and Maintenance 卫生和保养5. PROCESS EQUIPMENT 工艺设备5.1 Design and Construction 设计和结构5.2 Equipment Maintenance and Cleaning 设备保养和清洁5.3 Calibration. 校验5.4 Computerized Systems 计算机控制系统6. DOCUMENTATION AND RECORDS 文件和记录6.1 Documentation System and Specifications 文件系统和质量标准6.2 Equipment cleaning and Use Record 设备的清洁和使用记录6.3 Records of Raw Materials, Intermediates, API Labeling and Packaging Materials 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录6.4 Master Production Instructions (Master Production and Control Records)生产工艺规程（主生产和控制记录）6.5 Batch Production Records (Batch Production and Control Records)批生产记录（批生产和控制记录）6.6 Laboratory Control Records 实验室控制记录6.7 Batch Production Record Review 批生产记录审核7. MATERIALS MANAGEMENT 物料管理7.1 General Controls 控制通则7.2 Receipt and Quarantine 接收和待验7.3 Sampling and Testing of Incoming Production Materials 进厂物料的取样与测试7.4 Storage 储存7.5 Re-evaluation 复验8. PRODUCTION AND IN-PROCESS CONTROLS 生产和过程控制8.1 Production Operations 生产操作8.2 Time Limits 时限8.3 In-process Sampling and Controls 工序取样和控制8.4 Blending Batches of Intermediates or APIs 中间体或原料药的混批8.5 Contamination Control 污染控制9. PACKAGING AND IDENTIFICATION LABELING OF APIs AND INTERMEDIATES原料药和中间体的包装和贴签9.1 General 总则9.2 Packaging Materials 包装材料9.3 Label Issuance and Control 标签发放与控制9.4 Packaging and Labeling Operations 包装和贴签操作10. STORAGE AND DISTRIBUTION.储存和分发10.1 Warehousing Procedures 入库程序10.2 Distribution Procedures 分发程序11. LABORATORY CONTROLS 实验室控制11.1 General Controls 控制通则11.2 Testing of Intermediates and APIs 中间体和原料药的测试11.3 Validation of Analytical Procedures 分析方法的验证11.4 Certificates of Analysis分析报告单11.5 Stability Monitoring of APIs 原料药的稳定性监测11.6 Expiry and Retest Dating 有效期和复验期11.7 Reserve/Retention Samples 留样12. VALIDATION .验证12.1 Validation Policy 验证方针12.2 Validation Documentation 验证文件12.3 Qualification 确认12.4 Approaches to Process Validation 工艺验证的方法12.5 Process Validation Program 工艺验证的程序12.6 Periodic Review of Validated Systems 验证系统的定期审核12.7 Cleaning Validation 清洗验证12.8 Validation of Analytical Methods 分析方法的验证13. CHANGE CONTROL 变更的控制14. REJECTION AND RE-USE OF MATERIALS.拒收和物料的再利用14.1 Rejection 拒收14.2 Reprocessing 返工14.3 Reworking 重新加工14.4 Recovery of Materials and Solvents 物料与溶剂的回收14.5 Returns 退货15. COMPLAINTS AND RECALLS 投诉与召回16. CONTRACT MANUFACTURERS (INCLUDING LABORATORIES)协议生产商（包括实验室）17. AGENTS, BROKERS, TRADERS, DISTRIBUTORS, REPACKERS, AND RELABELLERS 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者17.1 Applicability 适用性17.2 Traceability of Distributed APIs and Intermediates已分发的原料药和中间体的可追溯性17.3 Quality Management 质量管理17.4 Repackaging, Relabeling, and Holding of APIs and Intermediates原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检17.5 Stability 稳定性17.6 Transfer of Information 信息的传达17.7 Handling of Complaints and Recalls 投诉和召回的处理17.8 Handling of Returns 退货的处理18. Specific Guidance for APIs Manufactured by Cell Culture/Fermentation用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南18.1 General 总则18.2 Cell Bank Maintenance and Record Keeping 细胞库的维护和记录的保存18.3 Cell Culture/Fermentation 细胞繁殖/发酵18.4 Harvesting, Isolation and Purification 收取、分离和精制18.5 Viral Removal/Inactivation steps 病毒的去除/灭活步骤19. APIs for Use in Clinical Trials 用于临床研究的原料药19.1 General 总则19.2 Quality 质量19.3 Equipment and Facilities设备和设施19.4 Control of Raw Materials 原料的控制19.5 Production 生产19.6 Validation 验证19.7 Changes 变更19.8 Laboratory Controls 实验室控制19.9 Documentation 文件20. Glossary 术语1. INTRODUCTION 1. 简介1.1 Objective 1.1目的This document is intended to provide guidance regarding good manufacturing practice (GMP) for the manufacturing of active pharmaceutical ingredients (APIs) under an appropriate system for managing quality. It is also intended to help ensure that APIs meet the quality and purity characteristics that they purport, or are represented, to possess.本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供有关优良药品生产管理规（GMP）提供指南。
FDA无菌原料药检查指南
GUIDE TO INSPECTIONS OF STERILE DRUGSUBSTANCE MANUFACTURERSFDA无菌原料药检查指南Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel. The document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities for or on any person(s). 注：本文件是FDA现场检查官和其他FDA人员的参考资料。
本文件并不束缚FDA，也不赋予任何人任何权利、特权、利益或豁免权。
One of the more difficult processes to inspect and one which has presented considerable problems over the years is that of the manufacture of sterile bulk drug substances. Within the past several years, there have been a number of batches of sterile bulk drug substances from different manufacturers which exhibited microbiological contamination. One manufacturer had approximately 100 batches contaminated in a 6 month time period. Another had approximately 25 batches contaminated in a similar period. Other manufacturers have had recalls due to the lack of assurance of sterility. Although the Inspection Guide for Bulk Drug Substances provides some direction for the inspection of the sterile bulk drug substance, it does not provide the detailed direction needed.多年来现场检查最难的、也是出现问题最多的领域就是无菌原料药的生产。
美国fda用无菌工艺生产灭菌药品的指南1 9 8 7
美国FDA用无菌工艺生产灭菌药品的指南1 9 8 7年I．目的 (4)Ⅱ．导言 (4)III．厂房和设施 (6)Ⅳ．组分 (9)V，容器／密封件 (10)Ⅵ．时限 (11)Ⅶ．生产和工艺控制验证 (11)Ⅷ．试验室控制 (16)Ⅸ. 无菌检验 (17)X．参考资料 (20)I．目的本指南为有关人员提供用无菌工艺生产灭菌药品的—些操作和规程．这些操作和规程是由符合现行药品生产质量管理规范有关部分的合格方法所组成(21CFR210和211部分)。
应该注意，对21CFR600-680部分中规定的生物制品而言，210.2(a)和211.1（b)部分规定，同时遵守600-800部分和分篇210与211的适当规定是不可能的，对于这些生物制品将制订特殊的规定。
因此，生物制品的无菌检验和用于这样检验的培养基必须符合610.12部分的要求。
Ⅱ．导言本指南依据2lCFRl0.90而发布，它所叙述的通用原则和方法不是法定的，但是为FDA所认可。
厂家可依据本指南确保FDA的认可，或者遵循其他不同的规程。
厂家采用不同规程时，可事先同FDA商讨但并非必须这样)，以免日后为FDA所否定而浪费人力和财力。
如果当局认为需要，可以通过它在法规上的努力和有关人员提出的意见与建议，不时地修订本指南。
用无菌工艺和用最后灭菌方法生产灭菌药品有不同之处。
最后灭菌方法通常包括在高质量环境条件下产品容器的灌装和密封；产品、容器和密封件通常具有高度的微生物学的质量要求，但不是无菌的。
为降低产品的微生物含量并确保随后的灭菌处理成功，重要的是灌装和密封在高质量的环境中进行。
然后对在其最终容器中的产品进行灭菌处理----通常用加热法或辐射法。
在无菌工艺中，产品、容器和密封件都分别经过灭菌处理，然后放到—起。
因产品装入其最终容器后不再进行灭菌处理，所以为保持产品的无菌性，在极高质量的环境下进行产品灌装和容器封闭至关重要。
此外，无菌工艺比最终灭菌法通常有更多的变量，这—因素使得确保最终产品无菌更为困难，例如在无菌灌装前，最终产品的不同部分经过不同的灭菌处理----如玻璃器皿的干燥加热、胶塞经高压蒸汽处理、液体剂型的过滤，每—处理都需要完全有效并处于控制之下。
美国FDA用无菌工艺生产灭菌药品的指南1 9 8 7年
除这些生产区外，对有些设备也应提供高质量的过滤空气。设备中的空气与已灭菌的物料，或微生物和微粒含量均低的物料相接触处尤为重要。例如，除菌过滤器应用于冷冻干燥器真空间歇和热空气灭菌器的通风口处，以确保与已灭菌产品接触的空气是无菌的。同样，进入盛装已灭菌液体的常压容器中的空气也应是经过过滤的。用于盛装具有高度的微生物学的质量要求的物料贮罐内的空气也应是经过过滤的，并且过滤器应是干燥的，以防止随后堵塞凝聚，或微生物生长而弄湿(有两种方法可以达到这些要求，给过滤器供热和使用疏水性过滤器)。对这些空气过滤器定期进行完整性检测是重要的。
在灌装／封闭操作附近，空气不是需要具有高的微粒和微生物质量的唯—气体。接触产品、容器／密封件或产品接触的表面的其他气体，如N2和CO2(例如冲洗或复盖)也应经过无菌过滤。此外，压缩空气应无可检测到的油蒸汽。
关键区域相对于邻近的洁净要求较低的区域，应有正压差。可接受的压差为0.05inH2O。
控制区
控制区是准备未灭菌产品、加工过程中的物料和容器／密封件的区域，是第二类重要的环境控制区。它包括组件混合区和组件、加工过程中的物料、药品和经最后冲洗的与药品接触的设备、容器／密封件的表面暴露在工厂环境中的区域。为了降低最终产品中微粒污染物的水平和控制随后进行灭菌的物品及组件的微生物含量(生物负荷)，这—环境应具有高的微生物和微粒质量要求。
在无菌工艺中，可以每—组分单独灭菌或几种组分合并成混合物后灭菌。组分灭菌有几种方法，如经过严格的验证，每一种方法均可被接受。一种广泛采用的方法是将组分溶解于—种溶剂(如美国药典注射用水)中形成溶液，过滤该溶液。过滤用无菌膜或筒形过滤器。在组分受热可能有不利影响的情况下可以用这种方法。该方法的另—种情况是使过滤后的溶液进行组分的无菌结晶和沉淀，成为无菌粉末。然而这种方法比其他方法涉及更多的处理和操作，因此在操作中污染的可能性更大。
美国FDA生产过程(工艺)验证总则指南
美国FDA生产过程(工艺)验证总则指南1 9 8 7年I．目的 3II．范围 3III．序言 3Ⅳ. 总概念 4V．现行药品生产质量管理规范(CGMP)法规 6Ⅵ．医疗器械的生产质量管理规范法规7Ⅶ．验证预备阶段所需考虑的事情7Ⅷ．生产过程验证的内容8Ⅸ．产品检验的可接受性11I．目的本指南概述了人用和兽用药品和医疗器械的生产过程(工艺)验证的总则，其验证的基本原理是得到fdA认可的。
II．范围本指南是根据21CFR10-90颁布的，适用于药品和医疗器械的生产。
本指南阐述了一般适用范围的原则和方法，这些原则和方法在法律上未做规定要求，但是得到了fdA认可。
本指南可以作为依据，并保证可以得到FDA的批准，但也可以按照其他方法进行验证。
在使用不同方法进行验证时，可事前与(但也可以不与)fdA讨论所要进行的验证工作，以避免在以后被FDA认为不合格而浪费了财力和精力。
总而言之，本指南列述的有关药品和医疗器械的生产过程验证原则和方法，是得到FdA认可的。
但不是在所有情况下都必须使用本指南所列述的原则和方法以符合法律。
本指南是要经常进行修订的。
对此有兴趣的人士可对本文件及随后的任一版本提出意见。
书面意见应向FDA的Dockets Maragement Branch(HFA—305)上报。
地址为：Room 462，5600FishersLane，Rockville，Maryland20847。
在星期—至星期五，上午9：00到下午4：00可在该办公处查阅所收到的意见，III．序言生产过程验证是药品生产管理规范法规21CFR210•211和医疗器械生产管理规范法规21CFR820的规定要求，所以适用于药品和医疗器械的生产。
有些生产厂商曾向FDA要求提供具体的指导：关寸FDA要求生产商做些什么工作，以保证生产过程验证符合规定的要求。
本指南讨沦了生产过程验证的原理和概念，FDA认为这些原理和概念是符合验证方案要求的。
美国DA对原料药质量的要求
美国DA对原料药质量的要求1. 简介美国药品与食品监督管理局（Food and Drug Administration，简称FDA）负责监管美国境内原料药的质量标准和要求。
原料药是制药过程中的基础成分，对药品的质量、安全性和疗效有重要影响。
因此，确保原料药的质量符合FDA的标准是非常重要的。
2. FDA对原料药质量的要求2.1. GMP要求FDA通过实施良好制造规范（Good Manufacturing Practices，简称GMP）来确保原料药的质量。
GMP是一种质量管理系统，包括一系列制度、措施和操作规范，旨在确保药品的正确标识、质量一致、安全和有效。
GMP要求原料药制造商必须有适当的设备、工艺和控制措施来确保原料药的质量符合规定标准。
制造商需要建立和执行适当的记录和文档管理系统，以确保制造过程的可追溯性和一致性。
2.2. 原料药质量标准FDA对原料药的质量标准有严格要求。
原料药必须符合质量标准，包括在活性成分含量、杂质含量、纯度、物理性质等方面。
1.活性成分含量：原料药必须包含足够的活性成分，以保证药品的疗效。
2.杂质含量：原料药必须符合最大允许杂质含量限制，以避免潜在的安全问题。
3.纯度：原料药必须足够纯净，不含任何不良成分或污染物。
4.物理性质：原料药的物理性质，如颗粒大小、颜色、形状等必须符合规定要求。
3. 原料药质量控制措施为确保原料药质量符合FDA的要求，制造商需要采取一系列质量控制措施：3.1. 原材料选择和供应商审核制造商首先需要选择合适的原材料，并对供应商进行审核。
原材料必须符合FDA的要求，并从可靠的供应商获得。
3.2. 原料药制造过程控制制造商需要建立严格的制造流程控制措施，包括标准操作规程、原料药检测和评估、记录和文档管理等，以确保原料药的生产过程符合GMP要求。
3.3. 质量控制实验室制造商需要建立并运营质量控制实验室，以对原料药进行检测和分析。
实验室必须拥有适当的设备和资质，且检测方法必须符合FDA的要求。
FDA如何进行无菌药品生产检查
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FDA药品生产检查通则
FDA检查员指导手册CP7356.002
2.3 两种性质的检查
A 监督性检查
A2简略性检查
简略性检查是一种监督性或达标检查，其目的是对某企业执行
cGMP情况的高效评估。简略性检查通常用亍某企业有执行cGMP的良 好记录，没有重大的产品召回，或产品失败或警告事件，或在最近两 年内该企业药品生产方面仅有徆少的变更情况。由全面检查转变为简 略性检查依赖亍在一个或多个系统中未发现否决项的情况。
来实施的预防措施是补救性的风险控制，因此对偏差的处理和纠正/ 预防措施的实施是FDA对药品生产检查的理论基础。
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FDA对药品生产检查的理论基础
FDA对药品生产检查以下列理论为基础
5 产品质量回顾 产品质量回顾可以确认现行工艺及控制方法下产品的安全性、有效
目录
2. FDA对药品生产检查的理论基础
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FDA对药品生产检查的理论基础
FDA对药品生产检查以下列理论为基础
1 六大系统 FDA对药品生产的检查
是按照系统迕行检查的，
而丌是按照产品迕行检 查。因此六大系统是
为对企业所迕行的多次检查丌必覆盖所有的产品，返样就能实现高效
率。由亍能随时得到更新了的所有产品的信息就能避免对申请批准的 拖延。
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FDA药品生产检查通则
FDA检查员指导手册CP7356.002
通过选择特定的范例，殏个系统所包含的范围会非常详细，返样 系统性检查的结果就能够反映出系统内殏种产品的受控状态。如果系
FDA和其对无菌生产的想法
2 FDA对无菌生产的想法
无菌制剂分为两大类：最终灭菌产品和非最终灭菌产品。
FDA无菌原料药检查指南
GUIDE TO INSPECTIONS OF STERILE DRUGSUBSTANCE MANUFACTURERSFDA无菌原料药检查指南Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel. The document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities for or on any person(s).注：本文件是FDA现场检查官和其他FDA人员的参考资料。
本文件并不束缚FDA，也不赋予任何人任何权利、特权、利益或豁免权。
One of the more difficult processes to inspect and one which has presented considerable problems over the years is that of the manufacture of sterile bulk drug substances. Within the past several years, there have been a number of batches of sterile bulk drug substances from different manufacturers which exhibited microbiological contamination. One manufacturer had approximately 100 batches contaminated in a 6 month time period. Another had approximately 25 batches contaminated in a similar period. Other manufacturers have had recalls due to the lack of assurance of sterility. Although the Inspection Guide for Bulk Drug Substances provides some direction for the inspection of the sterile bulk drug substance, it does not provide the detailed direction needed.多年来现场检查最难的、也是出现问题最多的领域就是无菌原料药的生产。
美国FDA人用和兽用药品申请时提交灭菌工艺验证文件的指导原则1994年
美国FDA人用和兽用药品申请时提交灭菌工艺验证文件的指导原则1994年*本指南由FDA药物评价及研究中心(CDER)和兽药中心(CVM)化学生产及控制协调委员会的无菌技术委员会制订。
它是联邦法规(10)．90(b)(9)项下一项非正式的通知，它所代表的是药物评价及研究中心和兽药中心的官员们在这一时期的最新观点。
这种提法并不将药物评价及研究中心和兽药中心束缚于所述的观点，也不要他们在法律上对这些观点负责。
如要索取有关本指南更详细的资料，请与药物评价及研究中心的微生物主管Peter Cooney取得联系(Center for Drug Evaluation and Research，5600 Fishers Lane，Rockville，MD 20857．Phone：301—443—5818．Fax：301—443—9281)，或与兽药中心的微生物主管Patricia Lein-bach取得联系(7500 Standish Place，Rockville，MD 20855．Phone：301—594—1672；Fax：301—594—2298)。
I．引言A．目的本文旨在申报人用及兽用药品时，为上报有关证明灭菌程序有效性的文件及资料提供指南。
指南中的建议适用于申报无菌产品(新药申请、新兽药申清、简略的新药申请、简略的抗生素申请及简略的新兽药申请)。
当须上报已注册产品有关灭菌工艺的补充资料时，这些建议也适用于以前已经批准的注册申请。
在研制型新药及新兽药的申请中，也需要有证明无菌保证的数据及资料。
1991年10月11日在联邦注册(Federal Register)上我局曾发表过一篇题为“使用无菌工艺及最终灭菌法制备人用及兽用药品”的规程草案(56 FR 51354)。
本指南既不是该草案的补充，也不是它的取代文件。
无论申报单位使用最终灭菌法还是无菌工艺来生产无菌产品，这二种情况均须上报有关工艺验证的资料。
B．灭菌程序验证的文件为了证明灭菌程序及其相关的监控规程能稳定而可靠地获得某个无菌的产品，必须设计并进行一系列的科学试验(包括试验方案和记录)。
美国药典无菌检查法31中文版
美国药典USP31 71 无菌检查法中文版美国药典USP31-NF26无菌检查法《71》.doc71 STERILITY TESTS 无菌检查法此通则的各部分已经与欧洲药典和/或日本药典的对应部分做了协调。
不一致的部分用符号（）来标明。
下面这些步骤适用于测定是否某个用于无菌用途的药品是否符合其具体的各论中关于无菌检查的要求。
只要其性质许可，这些药品将使用供试产品无菌检查法项下的膜过滤法来检测。
如果膜过滤技术是不适合的，则使用在供试产品无菌检查法项下的培养基直接接种法。
除了具有标记为无菌通道的设备之外，所有的设备均须使用培养基直接接种法进行检测。
在结果的观测与理解项下包含了复验的规定。
由于无菌检查法是一个非常精确的程序，在此过程中程序的无菌状态必须得到确保以实现对结果的正确理解，因此人员经过适当的培训并取得资质是非常重要的。
无菌检查在无菌条件下进行。
为了实现这样的条件，试验环境必须调整到适合进行无菌检查的方式。
为避免污染而采取的特定预防措施应不会对任何试图在检查中发现的微生物产生影响。
通过在工作区域作适当取样并进行适当控制，来定期监测进行此试验的工作条件。
这些药典规定程序自身的设计不能确保一批产品无菌或已经灭菌。
这主要是通过灭菌工艺或者无菌操作程序的验证来完成。
当通过适当的药典方法获得了某物品中微生物污染的证据，这样获得的结果是该物品未能达到无菌检验要求的结论性证据，即便使用替代程序得到了不同的结果也无法否定此结果。
如要获得关于无菌检验的其他信息，见药品的灭菌和无菌保证<1211>按照下面描述的方法配制实验用培养基；或者使用脱水培养基，只要根据其制造商或者分销商说明进行恢复之后，其能够符合好氧菌、厌氧菌、霉菌生长促进试验的要求即可。
使用经过验证的工艺对培养基进行灭菌操作。
下面的培养基已经被证实适合进行无菌检查。
巯基醋酸盐液体培养基主要用于厌氧菌的培养。
但其也用于检测好氧菌。
大豆酪蛋白消化物培养基适合于培养霉菌和好氧菌。
试谈美国FDA对原料药质量的要求
局与其建立信任 • 与管辖行业合作：主要针对美国出口，美国FDA标
准和程序相关 • 监测、报告可能影响美国FDA管控产品的安全及质
量相关情况及事件 • 监管制度改革/法律援助 • 继续加强对美国FDA管控产品生产及设施的监管
API 会议- 2010年3月-
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北京
• 质量体系是 药品生产体 系的基础
• 质量系统模 型促使生产 体系更完善
药品质量体系
API 会议- 2010年3月-
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北京
质量体系
– 差异及调研 – 变更控制 – 培训 – 审计/审查 – 年度产品审查 – 合同协议 – 文档管理
API 会议- 2010年3月-
API 会议- 2010年3月-
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北京
ICH Q7A
• 质量管理
• 批准生效
• 人事
• 变更控制
• 建筑及设施
• 废弃及物资的再利用
• 工艺设备
• 投诉及回顾
• 文件和记录
• 制造商（包括实验室）
• 文件及材料管理
• 代理商，经纪人，交易商，经
• 生产与制程控制
销商，重新包装者和重新贴签
• •
API及半成品的包装和标识鉴定 储存及产品配送
• 从错误中吸取教训
• 防止复发：纠正措施及预防措施（CAPA） 等
• 建立知识体系：减少变异性，不断提高产 品质量
API 会议- 2010年3月-
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北京
什么是变更控制 ?
企业管理调控变更：
•评估企业每日在生产设施，设备，人员，改进，过程微调等 方面的变更。
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ComplyP
Quality assurance program 质量保证
Standard Operating Procedures (SOPs) Personnel training In-house audits In人员培训 内部审计
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Standard Operating Procedures (SOP)
Quality system 质量系统 Calibration 校验 OOS investigations OOS调查 OOS调查 Process deviations 工艺偏差 Stability program 稳定性试验 Personnel training 人员培训 Internal audits 内部审计 Recalls 召回 Documentation control 文件控制 Validation and qualification 验证和确认 Cleaning 清洗 Maintenance 维护 Personnel responsibilities 人员职责 Warehousing 仓储 Distribution 发放 北京赛诺国康医药科技有限公司
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Prepare for Regulatory Inspections 准备认证检查
SystemsSystems-based drug inspection approach: 药品系统检查涉及： Quality 质量 Facilities and Equipment 设施和设备 Materials 物料 Production 生产 Packaging and Labeling 包装和标签 Laboratory Control 实验室控制
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In order to satisfy a U.S. FDA inspection, the factory and six systems must be in a “state of control” 为符合FDA检查要求， 为符合FDA检查要求， 工厂和六个系统必须处在 “受控状态”
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Top U.S. FDA Inspection Concerns FDA检查最关注的 FDA检查最关注的
Laboratory controls 实验室控制 Process controls 工艺控制 Validation 验证 Documentation 文件记录
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Some Causes of Failures 检查失败原因
Inadequate or no protocols 没有方案或方案不充分 Poor communication 沟通交流不畅 Procedures lack detail 规程不具体 Inadequate personnel training 人员培训不足
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Common Features of the Six Systems 六个系统共同特征
Written and approved procedures 书面和批准的程序 Verify adherence to the written procedures 证实遵守了书面程序 Critical deficiencies are characterized by a pattern of failures 通过失败的案例确定关键的缺陷 Training/qualification of personnel 人员培训/ 人员培训/确认 Change control 变更控制 Documented investigations into unexpected discrepancies 非预期偏差的调查记录
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Workshop Format 目录
Part I – Requirements for cGMP Compliance （cGMP相关要求） cGMP相关要求） Part II – U.S. FDA cGMP Guidance for APIs 美国FDA原料药cGMP指南 美国FDA原料药cGMP指南 Part III – Basic Validation Requirements 验证的基本要求 Part IV – cGMP for Sterile Drug Products and APIs 无菌药品和原料药cGMP 无菌药品和原料药cGMP
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U.S. FDA Requirements for Validation of Sterile APIs
美国FDA无菌原料药验证要求 美国FDA无菌原料药验证要求
Beijing, China September 25-26, 2004 25Presentation by Ira R. Berry International Regulatory Business Consultants, L.L.C. Maplewood, New Jersey, USA
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Change Control 变更控制
Technology transfer 技术转让 Site change 地址变更 Equipment change 设备变更 Scale change生产规模变更 change生产规模变更 Specification (parameter/allowable range/method) change规格（参数/允许范 change规格（参数/ 围/方法）变更 Process change 工艺变更
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Common cGMP Deficiencies 常见缺陷
Laboratory controls 实验 室控制 Equipment cleaning 设备 清洗 Records/reports 记录/ 记录/ 报告 Process controls工艺控制 controls工艺控制 Raw materials 原料 Water systems 水系统 Process validation 工艺验证 Reprocess/Rework 返工/ 返工/再加工 QA systems QA体系 QA体系 Stability 稳定性 Written procedures 书面规程 Change control 变更控制
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Specifications 规格
Raw materials 原料 Packaging components 包装材料 In-process tests and specifications In过程控制和规格 Finished product tests and specifications 成品检验和规格
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Product Registrations: Drug Master Files and NDAs/ANDAs
产品注册：DMF和（简略）新药申请 产品注册：DMF和（简略）新药申请 Create a document that is question-free建 question-free建 立好的文件－不要有问题 Anticipate questions – prepare 预料到的问题－做好准备 Be responsive 快速反应
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Validation Basics 基本验证
Facility qualification 设施确认 Equipment/instrument qualification 设备/ 设备/ 仪器确认 Raw materials qualification 原料确认 Analytical methods validation 分析方法验证 Cleaning validation 清洗验证 Process validation 工艺验证