化药六类固体仿制制剂研发流程

3.4 进口标准、色谱柱、对源自文库品的采购
3.4.1 进口注册标准的购买 注意事项：需购买注册标准、标准起草说明、检测报告、附
带色谱图。
3.4.2 色谱柱的购买 获得进口标准与其他法定标准后，为了开展标准的制订工作，
就需要提前购买标准要求的特殊色谱柱，如手性柱或其他特殊 填充剂的色谱柱。
3.4.3 对照品的购买（告诉采购人员）：需要从正规渠道购买， 需提供购买发票；对照品的名称；对照品的用途（定性或定 量）；对照品采购量。
3.5.2 参比制剂的破环试验
目的：1）、 初步了解参比制剂的降解途径，为自制制剂的 工艺，提供信息。了解参比制剂对破环条件的耐受程度，
初步掌握制剂的稳定性情况 。
2）、了解参比制剂在各破环条件下的降解杂质情况； 3）、验证建立的有关物质色谱条件，如果使用当前建立的色
谱条件无法分离一些降解杂质，则需要再次调整色谱条件。 增加色谱条件的适用性与耐用性。
2） 片重、片硬度、片脆碎度 为准备仿制工艺提供初步的信息。
3） 片水分 为准备仿制工艺提供初步的信息。
3.5.1.2 质量参数 1） 有关物质色谱条件的探索与建立
结合上述文献与标准，初步选择一个适用的质量标准， 确定初步的杂质谱，获得相关的系统适用性样品或杂质对 照品，配制系统适用性溶液，检测初步确定的有关物质色 谱条件是否适用，不适用则调整色谱条件，制订适合检测 当前杂质谱的色谱方法。
存在的风险：1、参比制剂的处方中，有的辅料国内无生产、 也无进口注册，则要考虑替代的辅料。2. 不能使用无注册证的 化工级别的辅料。
3.5.1 参比制剂的全面检测
3.5.1.1 工艺参数 1）片剂的外观与片型
如果参比片剂的外观特殊或片型特殊，应查看现有试验 或生产设备是否满足需要，是否需要提前准备特殊的生产 设备。
药学对比研究用对照品的选择原则是： （1）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本
地化生产的原研产品； （2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达
国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧 盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口 中国，可采用进口品。
（3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考 虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行 深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的 质量。
说明：本项工作是分析试验的重点工作之一，只有建立 合适的有关物质色谱条件，才可以开展参比制剂的有关物 质检测，及后续的制剂工艺探索中相关样品的检测。
难点： 通常选用的进口标准中的有关物质色谱条件，特 别是梯度流动相条件，很难重复。需要花费大量时间，调 整梯度色谱条件，甚至于从新建立色谱条件。
2）光学异构体的色谱条件 原料药的法定标准中有异构体的检测，制剂的进口标准
参考各标准中的色谱方法，为制订最终合适的色谱方法，提 供文献支持。
综合比较各质量标准，选择要求更“高”的标准，可作为仿 制药研究的初始标准。一般情况下，优先选择进口注册标准。
3.2 参比制剂的选择
由审评中心电子期刊，“20100727关于药学对比研究的几点 要求-黄晓龙”，得知参比制剂的选择要求如下：
如果，进口标准中溶出度操作项下，浆法转速高于50r/min，
则需要分别绘制该转速的溶出曲线与 50r/min的溶出曲线。
因为，固体制剂溶出操作中，溶出杯中的转篮或搅拌桨的 转速不同，可导致固体制剂的溶出效果不同，所以，可通 过不同的转速区别不同固体制剂的溶出效果。
3.5.4 参比制剂的稳定性样品检测
3、前期准备：
3.1、信息调研
3.1.1 查找标准与文献资料 1） 工艺方面的资料
原料药、制剂的各国专利；原料药（含合成工艺、晶形、 稳定性）与制剂在各知名或核心期刊中的相关文献。
2）质量方面的资料 查找原料药与制剂的相关标准，包括美国，英国，欧洲，
日本，中国药典标准，该品种在中国进口注册标准与全检报 告，以及相关的色谱方法的文献。
（4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分 考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相 应的研究。
3.3 参比制剂的采购
1） 最好获得有效期内的三批 。实际情况是，基本上只能买
到有效期内的两批或一批。
2） 参比制剂的采购要求（告诉采购人员）：需要从正规渠 道购买，需提供购买发票；生产厂家；种类（剂型）；规格 （产品规格和包装规格）；采购量
考察参比制剂在影响因素条件下的稳定性情况。
放置稳定性所需参比制剂的要求：参比制剂出厂日期尽量在 一年内，最好半年内 。
放置情况：分为参比制剂除去包装的药片（裸药片）、带包 装的药片，开展影响因素。
目的：通过裸药片的稳定性试验，可了解参比制剂自然降解 情况，为自制制剂的稳定性试验提供信息；带包装药片的稳 定性试验，可考察包材保护药片的情况，为选择包材提供初 步的信息。
3.5.5 参比制剂的晶形考查
1）了解参比制剂中原料药的晶形
如果文献资料明确显示，原料药存在多晶型现象，且晶型 对其稳定性和/或生物利用度有较大影响，则必须尽量了解 参比制剂中原料药的晶形。
2） 怎么了解参比制剂中原料药的晶形
查找各种文献了解；使用多种适合的检测技术，例如，粉 末X-衍射，热分析法（差热扫描、热重分析等），光谱法 （红外、雷曼、固态核磁共振）。
1.2.4 增加批准前生产现场的检查
这样的审批程序可解决以往的申报工艺与大生产工艺 不一致、大生产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大 生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。只有 现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三 项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度，
体现了仿制药的 过程控制理念。
3.5.6 质量标准的制订
依据上述试验，完成质量标准草案第一版的制订工作。为 配合制剂工艺研究，提供质量标准。
3.5.7 参比制剂全检报告
依据制订的质量标准，进行参比制剂的全检， 出具参比制 剂检测报告，含溶出曲线。
3.1.2 文献的汇总
3.1.2.1 工艺文献的总结 1） 原料药合成工艺文献
初步了解合成该原料药广泛采用的工艺，为原料药杂质谱的 分析，提供初步的资料。
2） 原料药晶形文献 根据药物溶解度和生物膜通透性，可将化学药物按生物药剂
学分析系统（BCS）分类： 1类 高溶解度-高通透性药物 2类 低溶解度-高通透性药物 3类 高溶解度-低通透性药物 4类 低溶解度-低通透性药物 不适合做固体制剂
1.2 针对法规提出的要求，研发工作主要体现以下几个重点：
1.2.1 对被仿制药品，即参比制剂的选择提出要求
由第七十四条规定可知， 研发仿制药品，需要首先选择确定 被仿制药品，即参比制剂。
一般应首先选择进口注册国内上市的原研制剂，因为原发厂产 品经过系统的非临床与临床研究， 安全性、有效性得到确认， 进 口时对人种差异也进行了研究。
求，实现大生产的可行性和稳定性。
1.2.3 强化工艺验证，确保大生产能始终如一地按照申 报工艺生产出质量恒定的产品
小试研究、中试放大是大生产可行性的基础，工艺的优化与 中试放大是从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是工艺 能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具 有重要意义。随着研究工作的推进，制备工艺的不断优化，通 过放大试验与工艺验证实现工业化生产。
化药六类固体仿制制 剂研发流程
1.法规要求
1.1 相关法规介绍
《药品注册管理办法》（局令第28号）规定： 第十二条 仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局
已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品 按照新药申请的程序申报。
第七十四条 仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、 给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产 的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研 究。 第七十七条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自 受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核 查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生 产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检 验。
3.4.4 特别的试剂与试药 质量标准中鉴别或检查项下，使用的特殊试剂与试药。
3.5 参比制剂的剖析
说明：工作应分两部分，即制剂部门进行参比制剂处方的剖 析工作；分析部门进行参比制剂的全面检测工作。
参比制剂的剖析：查看参比制剂说明书中的处方介绍，应明 确参比制剂使用哪些辅料，这些辅料在制剂工艺中分析发挥什 么左右，哪些辅料可能是影响制剂工艺操作的关键辅料。查阅 各辅料的国内生产厂家、进口注册厂家。
不同晶形的原料药可表现出不同的物理和机械性质，包括吸 湿性、片剂制粒后的粒子形状、密度、粒子流动相和可压缩性， 进而影响片剂的生产工艺。
不同晶形的原料药在自然条件下存在的稳定性不相同，可导 致生产的制剂在稳定性试验中出现异常。
3）原料药的稳定性文献
了解原料药在温、光、湿、氧的自然条件下，稳定性情况。 可以为制剂工艺的选择与开展，提供前期的参考。
4）制剂文献 重点关注，制剂工艺是否可以在现有生产条件下重现；制剂
工艺是否使用特殊的生产设备，是否需要提前采购该特殊设备 或采用其他现有设备或工艺替代生产。
制剂工艺如有专利保护，如何规避专利，开展仿制药的试验 工作。
3.1.2.2 质量标准文献的总结
总结所有标准中原料药与制剂的有关物质，初步确定制剂的 杂质谱，为针对性探索有关物质色谱方法，提供合适的目标物 质。
4） 初步了解参比制剂的降解杂质谱。
3.5.3绘制参比制剂的溶出曲线 3.5.3.1 不同溶出介质中溶出曲线的绘制
溶出曲线的绘制：至少四种溶出介质，如进口标准溶出 度使用的溶出介质不是常用的四种介质，也要使用进口标 准的溶出介质进行溶出曲线的对比。 介质：PH1.2的HCl溶液 PH4.5和PH6.8的缓冲溶液 水 3.5.3.2 不同转速下溶出曲线绘制
所以，选择参比制剂是非常重要的。
1.2.2 强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要 方法之一
仿制药不同于创新药是通过系统的探索性研究来证明药物的安 全性、有效性，仿制药则通过与上市产品即参比制剂的对比性研 究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市 药品的安全性、有效性。
仿制药研究的总体目标是设计、研究并生产出可以替换已上市 产品的仿制药品。选准参比制剂，全面分析参比制剂，确定研究 达成的目标，进而确定自身的工艺处方及质量标准。以保证，自 制仿制品可以完全替代参比制剂，并且可以按照国家相关法规要
针对上述2、3类原料药，其不同晶形可能影响原料药在体内 的溶解度与通透性，进而影响原料药在体内的生物利用度与生 物等效性。
不同晶形的原料药在自然条件下存在的稳定性不相同，可导 致制剂工艺中发生晶形转变等情况。产生的后果：a 转变后的 晶形生产的制剂，影响原料药在体内的生物利用度与生物等效 性。B 转变后的晶形，侵犯晶形专利。例如：硫酸氢氯吡格雷 片。
中无异构体的检测，需要建立制剂样品的异构体检测的色 谱方法。
3） 上述色谱条件建立后，检测参比制剂中有关物质的杂质 谱，即杂质个数，杂质位置（各杂质的保留时间，或相对 主峰的相对保留时间），单个杂质含量（面积百分含量% 或真实量mg），总杂质的量 。 原料药的异构体杂质含量。
4） 检测溶出度、制剂中主成分的含量。
工艺验证的目的是模拟生产规模，按照生产工艺能否生产出 质量均一恒定的产品，通过工艺验证， 能确保大生产时能始终 如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品，保证工艺的一致 性。
研发仿制药品，小试研究、中试放大仅仅是基础研究工作， 重点关注的是经过生产规模的药品，是否可以做到安全性、有 效性、质量可控性。
这就对工艺研发人员提出了更高的要求，即所有的
研发工艺都必须在实际的生产设备上，可以恒定持续的 重现，同时小试研发阶段的研究工作，必须结合生产设 备与环境，开展针对性的研发工作，而不能脱离生产实 际情况，开展小试研发工作。
2、研发工作的阶段性介绍
2.1 立项 2.2 前期准备（文献调研、参比制剂选择与研究 等…） 2.3 小试工艺研究 2.4 质量研究 2.5 中试工艺研究 2.6 稳定性研究 2.7 生产验证研究 2.8 申报资料的全部撰写与整理 2.9 申报现场核查