阿托伐他汀与自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡的关系研究
阿托伐他汀治疗血脂正常高血压病患者临床研究
类 药物 在心 血 管疾 病 的防 治 中除具 有调 脂作 用 外， 还具有 抗炎 、 稳定 动脉粥样硬 化斑块 、 改善动 脉血管弹性 的作用 …。本研究 旨在探讨 阿托伐他 汀对 血脂正 常高 血压病 患者 的高敏 ｃ反 应蛋 白 和踝臂指 数 的影 响 ，为高 血压 的防治提供参 考 ， 现报道如下 。
用随机分组分为对照组 （３例 ） ６ 与治疗组 （３例） ６ 。
两组患者 的年 龄 、 性别 、 病程 、 血脂 等基本资料 比 较， 差异无统计学 意义 （ Ｐ＞０ ５ 。 ．） ０ １ 治疗方法 ． ２ 两组均给予 Ａ Ｅ 、 Ｃ Ｉ钙拮抗剂等常 规降压药 品 ，治疗组在次基础上 给予 阿托伐他汀 １ ｇ口服 ， ０ｍ 每天一次 ， 两组均治疗 １ 个月。 ２
ｗｉ ｙ ｅ ｔ ｎ ｉ ｅ ｄ ｓ ａ ｅ ａ ｄ ａ ｋ ｅ— ｒ ｃ ｉ ｎ ｅ ｆ ｃ ． Ｍｅｈ ｄ ｔ ｈ ｐ ｒｅ ｓｖ ｉｅ ｓ ｎ ｎ ｌ ｂ ａ ｈ ａ ｉ ｄ ｘ ｅｆ ｔ ｈ ｌ ｅ ｔｏ ｓ １ ６ ｃ ｓ ｓ ｏ ｏｍａ ｌ ｏ ｉ ｉ ｓ ｏ ｌ ｔ ２ ａ ｅ ｆ ｎ ｒ ｌ ｂ ｏ ｄ ｌ ｄ ｆ ｍｉ ｏ ｐ ｄ ｍｏ ｅ ａｅ ｅ ｓ ｎ ｉｌｈ ｐ ｒ ｎ ｉ ｎ ｗｅ ｅ ｒ ｎ ｏ ｙ ｄ ｖｄ ｄ ｉ ｔ ｒ ａ ｍｅ ｔｇ ｏ ｐ ａ ｄ ｃ ｎｒ ｌｇ ｏ ｐ，Ｔ ｅ ｃ ｎ ｒ ｌｇｏ ｐ ｗａ ｄ ｒ ｔ ｓ ｅ ｔ ｙ ｅ ｔ ｓ ｒ ａ ｄ ｍｌ ｉｉ ｅ ｎｏ ｔ ｔ ｎ ｒ ｕ ｎ ｏ ｔ ｒ ｕ ａ ｅ ｏ ｅ ｏ ｈ ｏ ｔ ｒｕ ｓ ｏ
症性 疾 病 、 缔 组 织病 、 结 恶性 肿 瘤 患 者 、 月 内服 ３个
的方法 。国内外研究表 明 ，高血压患者 的高敏 ｃ 反 应 蛋 白 明显 高 于 血 压 正 常 人 群 。而 踝 臂 指 数 则
阿托伐他汀治疗高脂血症的研究进展
- 186 -中的研究进展[J].环球中医药，2020，13（6）：1112-1118.[2]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2019[J].中华神经科杂志，2019，43（2）：146-152.[3]刘华.中医综合治疗缺血性脑卒中疗效的Meta 分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2019，17（24）：3898-3904.[4]储丹晨，韩辉，谢道俊，等.中药复方对缺血性卒中后神经再生影响的研究进展[J].中医药临床杂志，2012，24（11）：1086-1088.[5]肖颖，王卫国，王铁军.消栓通脉丸治疗中风后遗症 36 例临床观察[J].湖南中医杂志，2015，31（4）：49-50.[6]唐巍.从中医脑髓理论探讨缺血性脑卒中后内源性神经功能修复[A]//.中医药理论与应用研究——安徽中医药继承与创新博士科技论坛论文集[C].安徽省科学技术协会、安徽省卫生厅、安徽省食品药品监督管理局：安徽省科学技术协会学会部，2008：168-173.[7]张玉红，张妍，朱志.中药治疗缺血性中风后遗症的作用机制研究[J].中外医疗，2014，33（13）：151-152.[8]郝明.中医治疗缺血性脑卒中急性期的疗效分析[J].中国实用医药，2020，15（22）：145-147.[9]黎丽娴，谭景光，黄斯琪，等.黄芪桂枝五物汤配合中药热封包治疗气虚血瘀型中风后遗症临床观察[J].新中医，2017，49（6）：31-34.[10]文雅.张学文教授清肝活血法治疗中风后遗症1例分析[J].中医临床研究，2017，9（28）：120-121.[11]吴殷夏，孔雪倩，唐元如.穴位贴敷治疗气虚血瘀型中风疗效观察[J].上海针灸杂志，2016，35（5）：504-506.[12]宋蕾，王慧莉，宋世雄.补阳还五汤加味对缺血性脑卒中患者血TGF-β1、VEGF 的影响[J].中医药导报，2013，19（2）：38-39.[13]李莲英，李爱民，黎胜驹.补阳还五汤治疗缺血性脑卒中（气虚血瘀型）的临床疗效[J].光明中医，2017，32（9）：1299-1300.[14] Patti G，Tomai F，Melfi R，et al.Strategies of clopidogrel load andatorvastatin reload to prevent ischemic cerebral events in patients undergoing protected carotid stenting：Results of the randomized Armyda-9 carotid（clopidogrel and atorvastatin treatment during carotid artery stenting）study[J].Journal of the American College of Cardiology，2013，61（13）：1379-1387.[15]冯小叶，宋修云，陈乃宏.牡丹中主要活性单体抗缺血性脑卒中研究进展[J].神经药理学报，2016，6（2）：37-45.[16]熊珊珊，曹奕.针刺对缺血性脑卒中神经递质影响研究进展[J].亚太传统医药，2015，11（22）：47-48.[17]张君宇，韩为.针刺治疗缺血性脑卒中的机制研究[J].中医药临床杂志，2017，29（2）：151-154.[18]王彦红，罗莹，金嘉悦，等.祛风化痰通络针刺法治疗缺血性中风[J].吉林中医药，2019，39（9）：1241-1243.[19]王威，唐伟，张军，等.电针对短暂性脑缺血发作大鼠神经元形态学及细胞凋亡的影响[J].针灸临床杂志，2017，33（4）：61-64.[20]丁彦博.头针治疗急性缺血性中风的临床效果分析[J].中国医学工程，2016，24（3）：138-139.[21]徐振华，许能贵，易玮，等.不同针刺量对大鼠脑缺血后突触可塑性的影响[J].广州中医药大学学报，2009，26（1）：32-37.[22]岳爱霞.醒神通络方加针灸改善缺血性中风恢复期神经功能缺损的临床观察[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（10）：200-204.[23]史诚智.针灸联合康复训练疗法治疗脑中风后遗症临床观察[J].广西中医药，2019，42（3）：34-36.[24]乔士光.针灸治疗中风后遗偏瘫临床观察[J].辽宁中医药大学学报，2015，17（5）：115-117.[25]黎芳.朱琏针灸兴奋法治疗缺血性中风偏瘫 60 例疗效观察[J].北京中医药，2013，32（12）：933-934.（收稿日期：2020-09-17） （本文编辑：马竹君）①广西医科大学 广西 南宁 530021阿托伐他汀治疗高脂血症的研究进展张蕊君① 覃雅婷① 杨斌①【摘要】 高脂血症是动脉粥样硬化性心血管疾病重要的危险因素。
阿托伐他汀治疗的研究
阿托伐他汀治疗的研究1978年，第一个他汀类药物--洛伐他汀问世，并逐渐被应用于临床，取得了较好效果，之后，越来越多的他汀类药物被大量运用于临床，阿托伐他汀是一种全合成的新型羟甲基戊二酶辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，是治疗高胆固醇血症的首选药物，近年来，大量研究显示阿托伐他汀在高胆固醇血症、动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、急性冠脉综合征中都起着重要的作用，本文对阿托伐他汀的药理作用及临床应用新进展做一简述。
标签：阿托伐他汀；药理作用；临床应用自1978年，第一个他汀类药物-洛伐他汀问世并逐渐被应用于临床，取得了较好效果之后，各种各样的他汀类药物层出不穷并大量运用，阿托伐他汀作为一种新型的人工合成降脂药，不仅仅有具有降脂作用，其在高胆固醇血症、动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、急性冠脉综合征中起着重要的作用[1-2]，阿托伐他汀的研究进展如下。
1 阿托伐他汀的药理作用阿托伐他汀的药理作用包括：①抑制羟甲基戊二酰辅酶，羟甲基戊二酰辅酶还原后将转化为甲羟戌酸盐，是人体内胆固醇早期合成的主要步骤，阿托伐他汀通过抑制作用，可以减少胆固醇的合成；②促进低密度脂蛋白受体（LDL）的表达，肝细胞内的LDL受体能够清除LDL-C，约有60%～80%的LDL-C的清除和LDL受体存在关联性，阿托伐他汀能够增强LDL受体的mRNA表达，增加清除能力；③对极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）具有抑制作用，VLDL-C是LDL-C 的前体，对VLDL-C进行抑制，就阻碍了LDL-C，阿托伐他汀（20mg·kg-1·d-1）可使豚鼠VLDL-C颗粒载脂蛋白B（apoB）分泌减少76%，肝胆固醇脂水平下降66%，表明VLDL-C生成减少，可使LDL-C浓度下降70%；④促进高密度脂蛋白（HDL）的浓度增高，HDL有助于促成LDL/VLDL的清除或生物转化，增加胆固醇的转运，可对抗动脉粥样硬化[3-4]，治疗剂量阿托伐他汀即具有明显升高HDL作用，对正常志愿者升高2%，对高血脂症患者升高7%；⑤阿托伐他汀可以通过两种机制影响三酰甘油（TG），一种是抑制TG生成，阿托伐他汀抑制胆固醇合成的作用使VLDL颗粒减少分泌或聚集缓慢，造成TG的浓度降低，另一种是降低胆固醇含量，进而使肝细胞胆固醇水平下降，促进LDL受体表达的增多，从而使TG下降。
逆转心血管重构的研究进展
大鼠心肌成纤维细胞增殖和胶原合成Ⅲ１。 此外，他汀类药物对ＶＳＭＣ有抑制增殖与迁移，诱
导凋亡的作用。Ａｘｅｌ等（２０００）研究发现，单一培养第 １代和第２代人动脉平滑肌细胞，具有亲脂特性的他 汀类药物如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀可以减少 其生长，而西立伐他汀可显著抑制其培养人动脉平滑 肌细胞的增殖与迁移。辛伐他汀可阻止血小板衍化生 长因子（ＰＤＧＦ）诱导的ＤＮＡ合成（Ｎｅｇ等，２００１）。
１．２ 降脂药物 他汀类药物是目前临床广泛应用的调整血脂药
物，大规模临床研究已证实，他汀类药物所带来的Ｉ临床 益处已远远超过其血脂调节作用¨“。目前比较肯定 的他汀类药物调脂作用外，还包括：改善血管内皮功 能，抑制血管平滑肌细胞（ＶＳＭＣ）增殖和迁移，调节细 胞凋亡，抗血小板聚集。抗炎作用，降低血压，影响细胞 黏附等作用［１５－－１７）。王安才等¨驯应用阿托伐他汀处理 自发性高血压大鼠６周后，不但收缩压明显下降．而且 心脏质量，左心室质量和左心室质量指数明显下降；与 对照组比较，阿托伐他汀组心肌细胞核膜较完整，肌原 纤维清晰，排列较整齐，间质胶原纤维无明显增生。辛 伐他汀干预入肥厚型心肌病转基因模型家兔，１２周后 左心室质量平均减少３７％，室问隔厚度减少２ｌ％Ⅲ。。 在高血压主动脉狭窄大鼠，辛伐他汀显著改善心肌肥 厚和心肌纤维化，还能抑制血管升压素诱导的新生ＳＤ
PPARα信号通路在阿托伐他汀抑制衰老心肌MMP-9表达中的作用
PPARα信号通路在阿托伐他汀抑制衰老心肌MMP-9表达中的作用韩磊;叶平;李鸣皋【摘要】目的:通过离体实验的方法,观察阿托伐他汀抑制老年大鼠心肌基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达的作用与过氧化物酶体增殖物激活型受体α(PPARα)信号通路之间的关系.方法:分离培养24个月龄大鼠的心肌细胞,将培养的老年大鼠心肌细胞分为四个组,分别为空白对照组、溶剂对照组、阿托伐他汀组、PPARα拮抗剂GW6471+阿托伐他汀组.各组细胞分别加入细胞培养液、二甲基亚砜(DMSO)、阿托伐他汀、阿托伐他汀+GW6471处理.用RT-PCR方法检测各组大鼠心肌细胞的MMP-9 mRNA表达水平,用Westem blot方法检测各组大鼠心肌细胞的MMP-9蛋白含量.结果:①与空白对照组相比,溶剂对照组大鼠心肌细胞的MMP-9 mRNA 表达水平和蛋白含量均无显著差异；②与空白对照组相比,阿托伐他汀组的MMP-9 mRNA表达水平和蛋白含量均显著降低(P＜0.01)；③GW6471+阿托伐他汀组的MMP-9 mRNA表达水平及蛋白含量均显著高于阿托伐他汀组(P＜0.05),但仍低于空白对照组(P＜ 0.05).结论:阿托伐他汀抑制老年大鼠心肌细胞炎性因子MMP-9表达的作用可能与其激活PPARα信号通路有关.【期刊名称】《中国应用生理学杂志》【年(卷),期】2013(029)005【总页数】4页(P469-472)【关键词】阿托伐他汀;衰老;过氧化物酶体增殖物激活物受体a;基质金属蛋白酶-9;大鼠;心肌细胞【作者】韩磊;叶平;李鸣皋【作者单位】海军总医院全军航海航空医学中心;解放军总医院老年心血管二科,北京 100048;海军总医院全军航海航空医学中心【正文语种】中文【中图分类】R363当前社会正逐步步入老龄化，日益增加的老龄人口及其带来的健康问题正日益成为全社会关注焦点，衰老的病理生理机制及其防治措施也成为广大医学工作者关注的热点。
阿托伐他汀对高血压患者CRP及TNF-α的影响
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炎症 反 应参 与 了高血 压 的发生 发展 ，炎症 反应 的标 志
① 河南义煤集团大有能 源公司耿村矿医院 河 南 ② 郑卅 市卫 生学 校 ｆ
通讯作 者 ： 薛巧玲
作用。
动与折 返机 制引发 室性心 律失常 ；２ 长期 高血压导致 左心室 （ ）
及左心房压增加 ，左心房 容积扩大而组织缺 血及 纤维化，运
参 考 文 献
［］ ，Ｋａｈｌａ ｄＤ Ｍ，Ｃ ｕｉＬ ｆ Ｖ ｎｒｃｌｒＨ ｐ ｒ ｏ ｈ Ｍａｏ １ ＲＥ ｔｏｉ ｎ ｏｒ ．ｅｔ ｅｔｉ ａ ｙ ｅｔ ｐ ｙ： ｊｒ ｕ ｒ
ｆ 白连祥 ． ６ ］ 老年 收缩 期高 血压 患者左心室 肥厚 心 律失常的变 化分 析 『． Ｊ 现代中西 医结合杂志 ， ０１ ０２ ） ２ ９ － ７ ４ ］ ２ １，２ （ ： ７ ３ ２ ９ ． ２ ［】 ７ 刘景生， 刘丽 ， 慧珍 ． 王 高血压病左心室肥厚与心律失常 的关 系 ［． Ｊ 】
Ｉ ｂｔ ｃ】 Ｏ ｊｃｉ ： ｖｓｇｔｅｅｔｆｔ ｖｓ ｔ ｏｄ ｒ ｓｒ，Ｃ ｅｃｖ ｐ ｔｎＣ Ｐ ａｄｕ ｏｎｃ ｓ ｃ ｒｃＴ Ｆ ｃ ｉ ｓ ａｔ ｂｅｔ ｅＴ ｉ ｅｔａ ｆ ａ ｒ ｔ ｉｏ ｂ ｏ ｅ ｕｅ —ｒ ｔｅ ｒ ｅ （Ｒ ）ｎ ｍ ｒ ｅｒ ｉｆ ｔ －￣ Ｎ －Ｌ ｎ Ａ ｒ ｖ ｏｎ ｉ ｅ ｆｃｏ ｏ ａ ａｎ ｎ ｌ ｐ ｓ ａｉ ｏ ｉ ｔ ｏ ｓａ ｏ （ ）
小致心肌毛 细血管面积减小 ，随运动负荷增加心肌氧供需 平
衡失调，引起局部心肌供血不足 ，形成心律失常。 本研究 发现 ，Ｅ Ｈ伴 Ｌ Ｈ患者 运动诱发室性心律失常发 Ｖ
自发性高血压大鼠药物干预后血清炎症因子变化及其对血管重塑的影响
基金项目 ： 陕西 省 卫 生 厅 科 研 基 金 项 目， 目编 号 ：０ ０Ｅ １ 项 ２ １一 ０ 。 作 者简 介 ： 吕晓 莉 （ ９ ３ ， ， 科 ， １ ６ 一） 女 本 副主 任 技 师 ， 主要 从 事 生 化 检 验 。
１ ２ 方 法 ．
１ ２ １ 动物 分组及 处理 ： ． ． 选取 ８ 龄雄性 Ｓ ６ 周 ＨＲ １ 只和 同龄 Ｗｉ ａ— ｙ ｔ ｓ ｒＫ ｏｏ大 鼠（ Ｙ） ｔ ＷＫ ８只 ， ＨＲ随 Ｓ 机分 为两 组 ： 阿托伐 他 汀组 （ ＴＯ） Ｓ Ａ 和 ＨＲ对 照组
８ ２
现代检验医学杂志
第 ２卷 ６
第５ 期
２１ ０ １年 ９月
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自发性高血压大鼠药物干预后 血清炎 症因子 变化及其对 血管重塑的影 响 ’
吕晓 莉 程 功 任健 康。 闫福 堂。李 博。杨 军录 ， ， ， ， ， ， （ 陕西省 人 民医院 ａ ．检验科 ．．心 内科 ， ｂ 西安 ７０ ６ ） １０ ８
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阿托伐他汀与自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡的关系研究
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阿托伐他汀与自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡的关系研究
【摘要】目的通过观察阿托伐他汀对自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats, SHR）心肌细胞凋亡的影响，初步探讨高血压心室重塑的可能机制。
方法20只雄性SHR随机分为阿托伐他汀干预组（ATV组）和生理盐水组（NS组），以10只正常血压雄性WKY大鼠作为正常对照组（WKY组）分别给予阿托伐他汀和生理盐水灌胃，10周后进行心肌细胞凋亡等指标的测定。
结果NS组大鼠和ATV组大鼠与WKY组大鼠相比，左室心肌细胞凋亡指数、血清及左室心肌中TNF-α蛋白、AngⅡ蛋白和血清中ET-1蛋白表达明显升高(P＜0.05)，eNOS活性显著降低(P＜0.05)，而ATV组大鼠与NS组大鼠比较，eNOS 活性ATV组大鼠显著高于NS组大鼠(P＜0.05)，余各指标均显著低于NS组大鼠(P＜0.05)。
结论阿托伐他汀抑制高血压大鼠心肌细胞凋亡，减轻心室重塑和改善心功能可能与其抑制TNF-α、AngⅡ、ET-1的表达，提高eNOS活性有关。
【Abstract】Objective we aim at studying the mechanisms of atorvastatin to retard myocardiocyte apoptosis and improve left ventricular function in SHR.Methods Twenty healthy male SHR were randomly divided into atovastatin treatedment group （ATV group）and 0.9% NaCl diet control group（NS group）. At the same time, ten WKY rats to SHR, were used as normal control group（WKY group）. Rats in ATV group were treated with atorvastatin for 10 weeks, and rats in NS group and WKY group were treated with only 0.9% NaCl of the same volume in the same time. Treatment ten weeks later, myocardiocyte apoptosis indexes were examined.Results Compared with WKY group, the left ventricular myocardiocyte apoptosis index, the TNF-α, AngⅡ, andET-1 concentration in the serum and expression in the left ventricular myocardia of ATV group and NS group significantly increased (P＜0.05),these indexes in the ATV group significantly decreased (P＜0.05)compared with NS group, while the activity of eNOS significantly decreased (P＜0.05),the index in the ATV group significantly increased (P＜0.05) compared with NS group.Conclusions Atorvastatin inhibits myocardium apoptosis, retards cardiac remodeling andimproves left ventricular function of SHR, which may be related to these effects that it can decrease the expression of TNF-α, AngⅡand ET-1, and increase the activity of eNOS.
【Key words】Atorvastatin;Hypertension;Rat ;Apoptosis
高血压病是最常见的心血管疾病，高血压导致的心室重塑可导致心力衰竭和心律失常恶化，严重影响患者的预后。
近年来心肌细胞凋亡在心室重塑发生机制中的作用受到重视。
抑制高血压后心肌细胞凋亡可能会成为治疗高血压心室重塑的一条新途径。
因此本研究选取阿托伐他汀，观察其对SHR心肌或血清中TNF-α、AngⅡ、ET-1和eNOS活性的影响，旨在进一步探讨他汀类药物对心室重塑中细胞凋亡的影响和机制。
1 临床资料
1.1 一般资料健康清洁级雄性SHR20只，体重（184.7±16.2）g，以及同周龄（16周）和体重的健康清洁级雄性WKY大鼠10只，体重(183.6±17.5)g。
SHR 随机分为阿托伐他汀干预组（ATV组，n=10）和生理盐水组（NS组，n=10），以正常血压WKY大鼠作为正常对照组（WKY组，n=10）。
1.2 检测方法ATV组大鼠每日给以ATV 10mg/kg 加生理盐水2ml溶解灌胃，NS组大鼠和WKY组大鼠每日给以生理盐水2ml灌胃。
持续10周后，TUNEL 法测定左室心肌细胞凋亡指数，放射免疫法测定血清和左室心肌中TNF-α蛋白、AngⅡ蛋白及ET-1蛋白的浓度，并采用化学比色法检测心肌组织中eNOS活性。
1.3 统计学处理采用SPSS13.0软件包进行统计分析，所有计量数据采用x±s 表示，各组均数间比较前先进行正态分布及方差齐性检验，各组间均数比较采用单因素方差分析，两两比较采用最小显著差检验（LSD）。
2 结果
2.1 各组大鼠血清及心肌中TNF-α浓度及AngⅡ浓度的变化见表1。
2.2 各组大鼠MAI、ET-1水平和eNOS活性比较见表2。
3 讨论
最近国内有文献[1]报道阿托伐他汀可以降低大鼠心肌梗死后心肌细胞细胞凋亡指数而改善心功能，其机制可能与降低心肌组织和血清中TNF-α的浓度从而通过抑制死亡受体途径而抑制心肌细胞凋亡有关，此外还可能与抑制心肌组织中凋亡相关基因PDCD5、Bax的表达有关。
本实验发现SHR心肌细胞凋亡指数增高，阿托伐他汀在一定程度上可以降低心肌细胞凋亡指数。
说明他汀类药物改善高血压大鼠心室重塑和心功能的机制可能与其抑制心肌细胞凋亡有关。
这与他汀类药物可以抑制细胞凋亡的研究结果一致。
然而也有研究表明他汀类药物具有诱导细胞凋亡的作用。
Jones[2]发现用洛伐他汀可以诱导人恶性胶质瘤细胞株凋亡。
国内吴祖群等也发现辛伐他汀可以诱导肺成纤维细胞的凋亡。
他们认为他汀类药物对蛋白异戊二烯化的作用与其诱导细胞凋亡密切相关。
这些研究结果不一致的原因可能与应用不同的他汀类药物以及该类药物作用对不同的细胞或同一
细胞在不同条件下的作用结果不同有关。