变更研究的总体思路

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FDA、EMEA、TGA的共性： 、 的共性： 、 的共性 • 通过不同等级、程度的限定条件，将各类 通过不同等级、程度的限定条件， 变更事项加以区划分类。 变更事项加以区划分类。 • 对严格设定条件下的微小变更、对药品品 对严格设定条件下的微小变更、 质无影响的， 质无影响的，申请人按照发布的指导原则 进行自我评估。 进行自我评估。 • 对相对放宽设定条件的、更大变更，需根 对相对放宽设定条件的、更大变更， 据要求提供相应的研究资料证明变更对产 品品质没有产生影响。 品品质没有产生影响。
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III
类
II
药学方法不能完全证明 或引发的量变需要新的证明
在限定条件下的变化， 在限定条件下的变化， 用药学的方法可以证明变化是否对内在 质量有影响或与变化前是否有差距 在限定条件下微小的量变、 在限定条件下微小的量变、不影响内在 质量、凭药学试验手段（以及经验） 质量、凭药学试验手段（以及经验）可 以完全控制或证明
• 分析变更对产品质量 、 安全性 、 有效性 分析变更对产品质量、 安全性、 可能产生的影响 • 依据变更内容和程度设计验证方案 • 发生关联变更时 ， 需要注意验证研究的 发生关联变更时， 全面性
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美 国 FDA ： A Major Change ， A Moderate Change，A Minor Change。 ， 。 • A Major Change的变更对产品质量、纯度、效 的变更对产品质量、 的变更对产品质量 纯度、 价等可能会有显著影响，需要经FDA审批。 审批。 价等可能会有显著影响，需要经 审批 • A Moderate Change ： a SupplementChanges Being Effected in 30 Days，指申请 ， 人通知FDA后如后者在 天内未有异议 ， 申请 后如后者在30天内未有异议 人通知 后如后者在 天内未有异议， 人则可执行； 人则可执行；a Supplement- Changes Being Effected，自受理日起可以执行。 ，自受理日起可以执行。 • A Minor Change只需要在年度报告 （ annual 只需要在年度报告（ 只需要在年度报告 report）中详细阐述这种变更即可。 ）中详细阐述这种变更即可。
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变更研究的核心因素 • 变更项目 ： 具体的变更项目和内容 ； 直 变更项目： 具体的变更项目和内容； 客观。 观、客观。 • 变更程度 ： 对产品质量 、 安全性和有效 变更程度： 对产品质量、 性的影响；需要分析验证。 性的影响；需要分析验证。
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变更项目 • 原料药生产工艺变更 • 药品处方和制备工艺变更 • 注册标准变更 • 规格变更 • 有效期和贮藏条件变更 • 药品的包装材料和容器变更 • ……
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澳大利亚TGA： 管理模式与 ： 管理模式与EMEA基本 澳大利亚 基本 一致。 一致。 • Prior Approval Requied， 即需要审评 ， 批准（A类）。 批准（ 类 • Self-assessable， 自我评估类 、 不需要 ， 自我评估类、 先行审批的，采用备案机制。 先行审批的，采用备案机制。
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量 变 到 质 变 的 过 程
类
I
类
研究需要遵循的原则之一： 研究需要遵循的原则之一： 变更可能只涉及生产工艺、处方、 变更可能只涉及生产工艺 、 处方 、 质 量标准等方面的某一项变更， 量标准等方面的某一项变更，但是一项变 更可能对药品质量、 更可能对药品质量、安全性和有效性带来 全面的影响。需要全面、 全面的影响。需要全面、综合评估变更对 药品质量、安全性、有效性的影响。 药品质量、安全性、有效性的影响。
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பைடு நூலகம்
• 评估变更对药品的影响 ： 通过一定的研究工作 评估变更对药品的影响： 考察和评估变更对产品质量、安全性、 考察和评估变更对产品质量 、 安全性 、 有效性 的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、 的影响 ， 包括对产品化学 、 物理学 、 微生物学 、 生物学、 生物等效性、 生物学 、 生物等效性 、 或 / 及稳定性方面任何 改变进行的评估。 改变进行的评估。 • 评估变更前后产品的等同或等效性 ： 全面分析 、 评估变更前后产品的等同或等效性：全面分析、 评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的 评估变更对药品质量、 影响。变更前后产品质量等同，临床治疗等效， 影响 。 变更前后产品质量等同 ， 临床治疗等效 ， 或变更不会对产品品质产生负面影响。 或变更不会对产品品质产生负面影响。
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III类变更：较大变更，风险大。 III类变更：较大变更，风险大。 类变更 对可能存在的风险认识不清或难以预 知，需要通过系列的研究工作证明变更对 产品的品质没有产生负面影响。 产品的品质没有产生负面影响。
Eg：变更原料药的合成路线，由路线A Eg：变更原料药的合成路线，由路线A变更 为路线B 为路线B。
II类变更：中度变更，有一定的风险。 II类变更：中度变更，有一定的风险。 类变更 在限度条件下， 在限度条件下，对于可能的风险有足够 认识， 且通过一定的（ 药学） 认识 ， 且通过一定的 （ 药学 ） 研究工作可 以排除风险。 以排除风险。
Eg: Eg: 在药品生产工艺没有根本性改变的前提 变更药品生产设备， 下，变更药品生产设备，可能会对变更前后药物 溶出/ 释放行为， 或与体内吸收和疗效有关的重 溶出 / 释放行为 ， 要理化性质和指标产生影响。 要理化性质和指标产生影响。
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变更程度 • 如何评估变更程度？ 如何评估变更程度？ • 如何进行试验验证？ 如何进行试验验证？
经验总结 理论分析→ 限定前提条件→程度分类→ 理论分析→ 限定前提条件→程度分类→研究验证 参考文献 （I、II、III类） 、 、 类
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对分类的基本考虑： 对分类的基本考虑： • 根据现行《药品注册管理办法》等对补充 根据现行《药品注册管理办法》 申请的有关规定。 申请的有关规定。 • 借鉴 借鉴FDA、EMEA、TGA 的分类方式和技 、 、 术要求。 术要求。 • 总结国内补充申请技术评价的经验。 总结国内补充申请技术评价的经验。 • 结合国内变更研究的现状。 结合国内变更研究的现状。 • 变更所带来的“风险”－－标准和依据。 变更所带来的“风险”－－标准和依据。 标准和依据
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研究需要遵循的原则之二： 研究需要遵循的原则之二：
产品某一项变更往往不是独立发生的。 产品某一项变更往往不是独立发生的。一项 变更可能伴随或引发其他的关联变更。 变更可能伴随或引发其他的关联变更。 • 分别按照各变更项目研究的基本思路进行。 分别按照各变更项目研究的基本思路进行。 • 针对每一种变更项目， 均需评估对药品质量、 针对每一种变更项目 ， 均需评估对药品质量 、 安全性、有效性影响的程度。 安全性、有效性影响的程度。 • 研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类 别进行。 别进行。
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三、变更研究的总体思路
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明确变更目的 评估变更程度 关注关联变更 验证变更对药品质量、 安全性、 验证变更对药品质量 、 安全性 、 有 效性的影响
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明确变更目的 • 变更的原因 • 拟变更的项目及内容 • 变更的合理性、可行性 变更的合理性、
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评估变更程度 • 变更的项目和内容 • “ 风险分析 ” －－ 变更可能对药品 风险分析” －－变更可能对药品 品质产生的影响 • 依据限定条件评估变更程度 • 设计验证方案和试验
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需要指出： 需要指出：
变更研究≠ 变更研究≠补充申请
• 补充申请：管理问题；应根据《药品注册 补充申请：管理问题；应根据《 管理办法》中的有关要求进行。 管理办法》中的有关要求进行。 • 变更研究：技术问题；讨论各种变更对产 变更研究：技术问题； 品质量、安全性、有效性可能产生的影响， 品质量、安全性、有效性可能产生的影响， 以及如何进行相关的研究验证。 以及如何进行相关的研究验证。
变更研究的总体思路
主讲人：吕东 主讲人： 讲习组成员：李志万、王亚敏 讲习组成员：李志万、 药品审评中心 2007.4
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主要内容
一、前言 二、变更研究的基本原则 三、变更研究的总体思路 四、对几个问题的思考 五、小结
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一、前
言
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变更是指和药品相关的各种信息的 改变，包括在生产、质量控制、安全性、 改变，包括在生产、质量控制、安全性、 有效性等方面所发生的变化。 有效性等方面所发生的变化。 “Change is the only constant” －－“变化是唯一的永恒” －－“变化是唯一的永恒”
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二、变更研究的基本原则
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变更涉及上市化学药品在生产、 变更涉及上市化学药品在生产 、 质 使用条件等诸多方面的变化。 控、使用条件等诸多方面的变化。 变更可能影响到药品的质量控制以 及安全性和有效性。 及安全性和有效性。 充分评估、 充分评估 、 验证变更可能对药品质 安全性和有效性产生的影响。 量、安全性和有效性产生的影响。
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I类变更：微小变更，风险小。 类变更：微小变更，风险小。 在设定前提条件下的变化， 在设定前提条件下的变化， 对产品品 质基本不产生影响。 质基本不产生影响。
Eg：在不降低试剂 、 起始原料质量的前提 ： 在不降低试剂、 变更合成工艺试剂、 下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源 。
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变更研究是针对拟进行的变化所开展 的研究验证工作。 的研究验证工作。
Change may generate “risk” －－变化可能产生“风险” －－变化可能产生“风险” 变化可能产生
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变更的分类 按变更发生的时间点分类 按变更的项目分类 按变更的程度分类
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本期讲习班讨论的主要内容 针对化学药品上市后的变更 分析常见的五种变更项目 依据变更程度讨论研究思路
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国外指导原则的调研： 国外指导原则的调研：
欧 盟 EMEA ： Type I Variation 、 Type II Variation及Urgent Safety Restriction。 及 。 • Type I Variation：Type IA只需通知管理当局 ： 只需通知管理当局 后即可实施； 而 Type IB变更通知管理当局后 后即可实施 ； 变更通知管理当局后 等待一定时间，没有反对意见，才可实施。 等待一定时间，没有反对意见，才可实施。 • Type II Variation ：Type I Variation以外的， 以外的， 以外的 但 不 需 要 重 新 申 请 注 册 （ new application procedure） 的变更 ， 经管理当局评价 、 批准 ） 的变更， 经管理当局评价、 后才能实施。 后才能实施。
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研究需要遵循的原则之三： 研究需要遵循的原则之三：
已上市化学药品变更发生在产品获准上市后 的生产阶段， 的生产阶段 ， 研究验证应采用中试以上规模样 品。 • 变更前后产品质量比较研究 （ 如溶出度 、 释放 变更前后产品质量比较研究（ 如溶出度、 度比较试验）一般采用变更前3批生产规模样品 度比较试验）一般采用变更前 批生产规模样品 和变更后1~3批样品进行。 批样品进行。 和变更后 批样品进行 • 变更后样品稳定性试验一般采用 变更后样品稳定性试验一般采用1~3批样品进行， 批样品进行， 批样品进行 并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比 并与变更前 批生产规模样品稳定性数据进行比 较。
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关注关联变更
• 产品某一项变更所引发的其它变更。 产品某一项变更所引发的其它变更。 • 对各项变更分别进行分析和评估。 对各项变更分别进行分析和评估。 • 尤其是关注对于药品品质影响程度最大 的变更－－“风险评估的最大化” 的变更－－“风险评估的最大化”。 －－
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验证变更对药品质量、 安全性、 验证变更对药品质量 、 安全性 、 有 效性的影响