羊膜腔感染的诊断和处理

羊膜腔感染的诊断和处理围产期感染专题本微信平台持续推出“围产期感染”专题。

本期围绕围产期感染相关疾病，重点阐述以下话题：“重视妊娠合并梅毒的诊断和处理”（已发，可回复111阅读），“妊娠合并人类免疫缺陷病毒感染”（已发，可回复113阅读），“妊娠合并乙型肝炎病毒感染”（已发，可回复112阅读），“溶血性链球菌感染与不良妊娠结局”（已发，可回复115阅读），“妊娠合并肺结核的诊断与治疗”（已发，可回复116阅读），“妊娠合并重症肺炎”，“羊膜腔感染的诊断与处理”，“妊娠合并梅毒的诊断和处理专家共识”的解读，“产后坏死性子宫肌炎一例”以及“妊娠合并肺、肾结核一例”等内容，欢迎各位读者关注！作者单位：100034 北京大学第一医院妇产科（时春艳）；北京大学深圳医院妇产科（樊尚荣）羊膜腔感染(intraamniotic infection, IAI)是指羊水、胎膜(绒毛膜、羊膜)、胎盘和（或）胎儿的感染，羊膜腔感染的其他诊断术语包括绒毛膜羊膜炎、羊膜炎和产时感染等，属严重的妊娠期和分娩期的并发症,可导致母体产褥期感染、胎儿窘迫、死胎、新生儿的早发感染及新生儿脓毒症等[1]。

亚临床羊膜腔感染无明显临床症状，但是早产和胎膜早破的主要原因。

有亚临床感染的孕妇更易发生临床羊膜腔感染。

羊膜腔感染的发生率为0.5%～2%。

美国报道的临床绒毛膜羊膜炎发生率为0.5%～1%[2]，我国发生率占妊娠的1%～2%。

孙瑜等[3]调查北京市2007年羊膜腔感染的发生率为0.67%。

临床实践中要对上述情况进行诊断和鉴别，相关的诊治也有很多新的认识。

一、羊膜腔感染的范畴羊膜腔感染包括4种情况：临床羊膜腔感染、亚临床羊膜腔感染、羊膜腔炎症反应以及单纯的组织病理性绒毛膜羊膜炎。

临床羊膜腔感染是由病原菌感染引起,表现为母体发热、脉搏增快、胎心率增快、子宫压痛或阴道分泌物恶臭等感染临床症状，常发生于产程中的羊膜腔感染。

亚临床羊膜腔感染是指羊膜腔内病原菌侵入，一般无典型的临床症状，但可以导致胎盘组织上的病理改变和胎儿宫内的炎性反应综合征，导致胎膜早破和早产，可以进一步发展为临床羊膜腔感染。

亚临床羊膜腔感染可以是单纯的病原菌的侵入无组织病理改变，也可以是伴有组织病理改变。

羊膜腔炎症反应是指羊膜腔内多核中性粒细胞计数超过30/mm3，可以是由病原菌感染引起，也可以由其他原因引起，如胎盘早剥；而组织病理型绒毛膜羊膜炎则是绒毛板和胎膜可见较多的中性粒细胞，可以伴有或不伴有临床感染症状。

羊膜腔内感染不完全等同于羊膜腔内炎症反应，临床绒毛膜羊膜炎与组织病理性绒毛膜羊膜炎也不完全一致。

有研究发现，90%的胎盘胎膜找到大量白细胞有严重炎症改变的孕妇无临床绒毛膜羊膜炎的表现，组织病理性绒毛膜羊膜炎则与亚临床感染有相关性。

临床症状结合病理改变能够诊断绒毛膜羊膜炎，但如果有典型的临床感染症状，无病理支持时也不能否定羊膜腔感染的诊断[4]。

二、高危因素和微生物羊膜腔感染的高危因素有胎膜早破、早产、反复阴道出血、胎膜早破时间过长（破膜时间≥18 h）、产程延长、多次阴道检查、胎粪污染、使用内监护、β溶血性链球菌携带、阴道炎、宫颈炎、盆腔炎、宫颈机能不全、宫颈环扎术后、宫颈异常缩短、孕妇免疫力低下、孕妇其他部位的炎症、助孕技术应用、减胎术以及各种产前诊断使用的侵入性操作等，药物滥用者、吸烟者、流动人口等也是临床羊膜腔感染的高危因素。

破膜时间12 h以上，羊膜腔感染的风险为RR=5.8, 如果18 h以上则RR=6.9，活跃期＞12 h，羊膜腔感染的风险RR=4，阴道GBS定植则RR=7.2，破膜后阴道检查≥3次羊膜腔感染风险的RR=2～5[2]。

微生物侵入宫腔羊膜腔有以下4种途径:（1）由下生殖道上行性感染；（2）侵入性操作,如羊膜腔穿刺、经皮胎儿血取样、绒毛穿刺取样等；（3）由腹腔经输卵管逆向播散；（4）血行经胎盘扩散。

经阴道和宫颈的上行感染为主要途径，其中上行性羊膜腔感染分为4期：第1期包括阴道/宫颈菌丛改变或宫颈病原微生物出现，一些需氧菌所致阴道炎可能是这一期的早期表现；一旦病原微生物穿过子宫颈内管，它们便定植于羊膜腔下部（第2期）；局部炎症反应导致局部绒毛膜羊膜炎，接着微生物可穿过完整羊膜入侵羊膜腔（第3期）；上行性羊膜腔感染最后阶段是胎儿感染（第4期）。

细菌一旦进入羊膜腔，便可经过多种途径感染胎儿。

胎儿吸入已感染的羊水可致先天性肺炎，感染羊水的微生物可直接繁殖，并致内耳炎、结膜炎和脐炎等。

这些部位繁殖的细菌进入胎儿循环可致脓毒症[5]。

羊膜腔感染主要的致病菌为：无乳链球菌、大肠埃希菌、李斯特菌和各种厌氧菌等，合并其他支原体等的混合感染占到60%以上。

孙瑜等[3]北京多家医院调查显示：常见的羊膜腔感染菌群为大肠埃希菌、无乳链球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌、白假丝酵母菌、金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌。

亚临床感染的病原菌第一位的是毒力相对低下的支原体，50%以上是混合感染[2]。

三、临床表现羊膜腔感染的主要表现为母体体温升高（≥38 ℃）、脉搏增快(＞100次/min)、胎儿心率增快(160次/min)、子宫底压痛、分泌物异味、白细胞升高（＞15×109/L，或核左移）。

母体体温升高同时伴有上述2个或以上的症状或体征可以诊断羊膜腔感染[6]。

如果同时有产程过长、破膜时间长等高危因素，诊断就更加明确,但上述任何一项单纯的表现或异常不能确诊羊膜腔感染。

如产程中硬膜外麻醉无痛分娩引起的发热(epidural fever)，体温升高时应与之鉴别，后者不伴有上述临床症状或体征。

妊娠、分娩及激素的应用都会导致白细胞增高，单纯的白细胞升高对于诊断绒毛膜羊膜炎意义不大。

药物或其他情况可以引起母体脉搏增快或胎儿心率增快。

子宫压痛和分泌物异味的症状相对少见，发生率只有4%～25%。

四、母胎并发症羊膜腔感染可导致产妇死亡，约5%的母亲死亡和羊膜腔感染有关[7-8]。

全身炎症反应综合征是羊膜腔感染患者的主要病理改变，临床表现为：体温＞38 ℃或＜36 ℃，心率平均＞90次/min，呼吸急促，呼吸频率＞20次/min，或出现过度通气，PaCO2＜32 mm Hg,筛选白细胞计数＞12.0×109/L或＜4×109/L，或未成熟中性粒细胞数超过10%。

严重者发展为脓毒症，出现感染的严重合并症如休克、凝血功能障碍、急性呼吸窘迫综合征和多器官功能障碍等[9]。

羊膜腔感染可以导致早产、胎膜早破，发生在产程中可以导致产程延长、难产、产后出血、产褥期感染等。

胎儿和新生儿方面可以导致死胎、胎儿窘迫、胎儿感染，新生儿败血症、新生儿呼吸窘迫综合征、肺炎、颅内出血、甚至新生儿死亡、远期的神经系统损伤等。

羊膜腔感染的早产儿相比无感染的早产儿更易发生脓毒症、脑室内出血[10]。

1. 胎儿炎性反应综合征：病原菌上行进入羊膜腔，进一步进入胎儿体内及胎儿血液循环,可以引起胎儿炎性反应综合征（fetal inflammation response syndrome, FIRS）, 激活胎儿血液循环中的单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞,出现先天性免疫反应(innate immunity response)和获得性免疫反应(adaptive immunity response)，使得辅助性T细胞2(T helper type 2, Th2)向辅助性T细胞1(T help type 1, Th1)转化，合成细胞激酶，如各种白细胞介素、肿瘤坏死因子、前列腺素等。

这些炎症的免疫反应主要是病原菌引起，还有出血创伤等也可引起。

一方面是为了清除病原微生物保护机体组织，另一方面这些细胞因子具有神经细胞毒性，可以引起胎儿的脑损伤、远期脑瘫、支气管肺发育不良、脑室内出血、脑白质损伤等[2,4,11-12]。

细胞因子通过激活脑白质组织中的星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞以及影响它们的免疫学功能，引起脑白质组织的病理生理改变，导致早产儿脑白质损伤的发生。

早产儿的脑白质损伤是脑瘫最主要的危险因素，存在脑白质损伤者发生脑瘫的危险性将增加15倍。

同时研究发现有绒毛膜羊膜炎的早产儿发生脑室内出血的风险增加了3～4倍。

严重羊膜腔感染者可发生死胎[13]。

2. 早产：病原微生物入侵到绒毛膜蜕膜间隙，其释放的内毒素和外毒素激活蜕膜细胞产生各种细胞因子(cytokines，CK)，如白细胞介素1(interleukine-1，IL-1)，白细胞介素6 (interleukin-6，IL-6)，白细胞介素8 (interleukin-8，IL-8)，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor：TNF)等。

进而激活前列腺素合成系统(prostaglandins，PGs)，合成和释放前列腺素引起子宫收缩。

PG致子宫收缩、宫口扩张，反射性促进垂体缩宫素的释放，维持并促进产程进展。

同时可以产生蛋白水解酶，水解宫颈附近胎膜的细胞外物质，使组织的张力强度降低，胶原纤维减少，胎膜的脆性增加使胎膜破裂。

另一方面绒毛膜感染使前列腺素降解酶活性降低，从而使前列腺素增多。

另一机制是与胎儿相关。

胎儿感染激活胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴，胎儿-胎盘释放肾上腺皮质激素释放激素，导致皮质激素释放进而增加前列腺素，诱发分娩发动[14-17]，见图1。

图1 感染诱发早产机制五、诊断和实验室检查对已经出现临床症状和体征的患者诊断通常不困难。

对亚临床感染患者，辅助检查可提供重要诊断资料。

羊水标本的革兰染色和培养是诊断亚临床羊膜腔感染的最好方法。

结合胎盘胎膜组织学检查确诊绒毛膜羊膜炎或绒毛膜羊膜培养出致病菌是诊断羊膜腔感染的可靠依据。

但病理检查和组织培养只能在产后进行，对临床处理己为时过晚。

而羊水培养结果也至少需48～72 h，临床使用价值也受限。

以下方法有助早期和快速诊断羊膜腔感染，包括：血液常规和C反应蛋白测定；羊水细胞因子测定；宫颈阴道分泌物胎儿纤连蛋白（fetal fibronectin，fFN）检测；羊水基质金属蛋白酶-8（matrix metalloproteinase-8，MMP-8）。

羊水标本快速试验包括：羊水标本的革兰染色白细胞计数和细菌观察，羊水中葡萄糖定量等。

表1为羊膜腔感染患者羊水、宫颈和阴道分泌物以及母血中感染诊断标志变化[18-20]，表2显示各诊断方法诊断羊膜腔感染敏感度、特异度和预测价值[6]。

表1 羊膜腔感染患者羊水、宫颈和阴道分泌物和母血中感染诊断标志变化[18-20]羊水宫颈和阴道分泌物母血浆中细菌培养阳性BV（+）G-CSF↑葡萄糖↓G-CSF↑TNF-α↑白细胞↑TNF-α↑IL-6↑G-CSF↑IL-1↑C-反应蛋白↑TNF-α↑IL-6↑IL-1↑IL-8↑IL-6↑胎儿纤连蛋白↑注：BV:细菌性阴道病；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL:白细胞介素；G-CSF：粒细胞集落刺激因子表2 羊水诊断羊膜腔感染各项指标的及敏感度[6]病原微生物培养阳性（诊断金标准）敏感度特异度阳性预测值阴性预测值革兰染色64 99 88 96 葡萄糖水平(<14> 82 82 31 98 IL-6 (>11.3 ng/ml) 100 83 37 100 白细胞计数(>50/mm3) 64 95 54 93革兰染色+葡萄糖+IL-6或WBC 91-100 81-94 33-59 99-100革兰染色+葡萄糖+IL-6+WBC 100 70 25 100 金属蛋白酶-8 92 60 3 97 金属蛋白酶-9 77 100 100 90 金属蛋白酶-9+ IL-6 80 100 100 92 六、处理1. 抗生素：羊膜腔感染一经诊断，立即应用广谱抗生素。