WinNonlin_培训讲义

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Phoenix WinNonlin 6.0
数据统计软件使用为保证出具数据的真实性及准确性，对WinNonlin 软件使用进行规范化管理。

WinNonlin 软件不支持三交叉检测项目的数据统计。

1.WinNonlin 软件使用的基本要求
1.1 受试者数据输入正确（注意复测数据的采用）。

1.2 根据随机表明确受试者服药顺序和周期。

辽中研的体重顺序号为入选号，大连210的用药顺序号为入选号。

1.3 明确受试者采血时间和服药剂量。

2.WinNonlin 软件使用程序
2.1 创建项目
点击工具栏中的File 按钮，在下拉菜单中选择New Project 建立新的项目，在ObjectBrowser 栏中选择New Project ，单击右键，点击，单击右键，点击Rename 可以修改名称。

2.2 创建数据表
点击右键Data→New→Worksheet 新建数据表，在ObjectBrowser 栏中选择Worksheet ，单击右键，点击Rename 可以修改名称。

点击Add 添加列，在弹出窗口中，Data Data Type
Type 处选择数据类型，在Column Name 处填写各列检测数据名称（内容应包括subject （受试者）、formulation （制剂，可简写为Form ）、time （时间）、conc （浓度）），其中form 选择Text （文本），其余均选择Numeric （字符）。

在Unit 处可填写此数据的单位，Custom 处填写数据的保留位数（F 后加数，表示保留几位小数，例如，F4表示保留四位小数）（G 表示有效数字，E 表示科学计数法）。

如若在填写检测数据名称时顺序不对可通过点击上下箭头调整各列排列顺
序，数据类型、单位、保留位数忘记填写，也可在Columns 框下通过Data Type 、Unit 、Custom 进行更改相关参数。

进行更改相关参数。

将相应参数输入到表中，粘贴数据。

将相应参数输入到表中，粘贴数据。

2.3
药动学参数计算 在数据表上点击右键Send To→NCA and Toolbox→NCA 。

在NCA 中显示出Setup 、Results 、V erification 三个选项卡，进入Setup 在Mappings 下选择检测数据名称类型，subject 、form 均选择Sort ，time 选择Time ，conc 选择Concentration 。

单击Dosing ，勾选Use internal Worksheet ，在弹出窗口中取消subject 、form 的勾选，确定。

在Dose 中填写服药剂量，Time Time of 
of of Dose Dose 中填写给药时间，一般生物利用度试验为0，多次给药时Tau 填写给药间隔，单次给药时不添加此项，在下面Options 框下Unit 中填写剂量单位。

中填写剂量单位。

单击Patameter Names ，选择Use internal Worksheet ，选择需要计算的参数（需
要的参数：YES ，不需要的参数：NO ）。

等效试验选择：HL_Lambda_z （t 1/2）、T max 、C max 、AUClast （AUC 0-t ）、
AUCINF_obs （AUC 0-0-∞
∞）； 缓释制剂等效试验：缓释制剂等效试验：
单次给药：HL_Lambda_z 、T max 、C max 、AUClast 、AUCINF_obs 、MRTlast
（MRT 0-t ，零时间到最终采血点的平均滞留时间）、MRTINF_obs （MRT 0-0-∞
∞，零时间到无限大时间的平均滞留时间）；
多次给药：HL_Lambda_z 、T max 、C max 、AUClast 、AUCINF_obs 、C min （谷浓度）、C avg （平均稳态血药浓度）、Fluctuation%（DF ，波动系数）、
MRTINF_obs 、AUC ss （稳态血药浓度-时间曲线下面积）时间曲线下面积）
药代动力学试验：药代动力学试验：
单次给药：Lambda_z （kel ，一级消除速率常数）、
HL_Lambda_z 、T max 、C max 、AUClast 、AUCINF_obs 、Vz _F_obs （Vd ，表观分布容积）、Cl_F_obs （Cl ，血浆清除率）、MRTlast 、MRTINF_obs ；
多次给药：Lambda_z 、HL_Lambda_z 、T max 、C max 、AUClast 、AUCINF_obs 、
C min 、C avg 、Fluctuation%、Vz _F （Vd ，表观分布容积）
、Clss_F （Cl ，血浆清除率）、MRTINF_obs 、Accumulation Index （蓄积指数）、AUC ss 。

注意：在缓释制剂的计算结果中，在缓释制剂的计算结果中，受试制剂与参比制剂相比，受试制剂与参比制剂相比，受试制剂与参比制剂相比，多次给药要求多次给药要求DF/DF/ττ小于143 %（τ为给药间隔）。

点击工具栏上Verify NCA 按钮进行进行验证，出现““NCA ”is ready to be run ”即可运算，出现其他情况，则点击V erification 选项卡查看原因，纠正问题后在验证，验证通过后再点击工具栏上Execute NCA 按钮进行计算。

按钮进行计算。

查看Results 结果中的Final Parameters Pivoted from NCA ，可将此数据表导出至Data 中，点击Results 下的Copy to Data Folder 按钮进行导出数据表，并设置参数保留位数。

置参数保留位数。

常见参数位数设置：HL_Lambda_z 、Tmax 保留两位；Cmax 与输入的受试者浓度位数保留一致；AUC 值若为两位数，则保留两位，若为三位数，则保留一位。

若为四位数，则不保留小数。

一位。

若为四位数，则不保留小数。

参数位数设置：Lambda_z 保留四位，Vd 不保留，Cl 保留一位，MRT 保留
两位，DF 保留一位，Accumulation Index 保留两位。

保留两位。

将药动学参数复制到Excel 中计算AUC 0-t /AUC 0-0-∞
∞在导出的NCA 数据表中，添加列，分别为Ratio 、sequence 和period 列。

其中Ratio 和period 的Data Data Type
Type 为Numeric ，sequence 的Data Data Type
Type 为Text 。

将相应参数输入到相应列下。

要求AUC 0-t /AUC 0-∞>80 %。

2.4 生物等效性和生物利用度的计算
单击Final Parameters Pivoted from NCA ，右键Send To→NCA and Toolbox→Bioequivalence 。

在Mappings 下选择各检测数据类型，C max 、AUClast 、AUCINF_obs 选择
Dependent ，form 选择Formulation 。

（多次给药时，等效计算C max 、AUC ss ）。

点击工具栏上V erify Bioequivalence 按钮进行进行验证，出现
““Bioequivalence ”is ready to be run ”即可运算，出现其他情况，则点击V erification
选项查看原因，纠正问题后在验证，验证通过后再点击工具栏上Execute Bioequivalence 按钮进行计算。

按钮进行计算。

查看Results 结果中所需参数，可将数据表导出至Data 中，点击Results 下的Copy to Data Folder 按钮进行导出数据表。

设置相应参数保留位数。

按钮进行导出数据表。

设置相应参数保留位数。

相应参数结果要求：相应参数结果要求：
Average Bioequivalence 中，相对生物利用度Ratio Ref 值尽量在95 % ~ 105 %
范围内）之间；置信区间CI CI 90
90范围在80 80 % % % ~ ~ ~ 125 125 125 %%之间；低、高限比Prob 80/125<0.05，第一类错误AHpval<0.05，第二类错误Power>0.8。

Final Variance Parameters 中，变异系数Intrasubject CV （个体内变异系数）小于0.3。

Partial SS 中，方差分析，周期间、制剂间、服用顺序P 值> 0.05。

Ratios Test=T 中相对生物利用度Ratio Pctref 范围在60 % ~ 170 %（Cmax 在50 % ~ 200 %范围内），超限需要复测。

，超限需要复测。

注：若C max 参数不满足置信区间CI 90范围在80 % ~ 125 %，可单独设置标准计算（按国内标准计算，75 % ~ 133 %）。

2.5 T
max 非参数检验 右键单击药代动力学参数结果表Send To→NCA and Toolbox→Crossover 。

在Mappings 下选择检测数据名称类型，Form 选择Treatment ，待检验参数Response 选择T max 。

点击工具栏上Verify Crossover 按钮进行进行验证，出现““Crossover ”
is ready to be run ”即可运算，出现其他情况，则点击”即可运算，出现其他情况，则点击V erification 选项卡查看原因，纠正
问题后在验证，验证通过后再点击工具栏上Execute Execute Crossover
Crossover （非参数检验（Wilcoxon 配对法））按钮进行计算。

配对法））按钮进行计算。

对于计算结果的要求：Effects 工作表中Treatment （SEQ1=SEQ2）的P 值> 0.05。

（对于缓释制剂等效试验和药代动力学试验的非参数检验，单次给药需要计算t 1/2、T max 、MRTlast 、MRTINF_obs ，多次给药需要计算：t 1/2、T max 和MRTINF_obs ）。

等效试验：T max ；
缓释制剂等效试验：单次给药：HL_Lambda_z 、T max 、MRTlast 、MRTINF_obs ；
多次给药：HL_Lambda_z 、T max 、MRTINF_obs ；
药代等效试验：T max 。

2.6表格制作
右键单击待用数据表Send To→Reporting→Table 。

在此表中选择待生成报告的模式，
Row 表示主要列，Column 表示行，Row ID 表示次要列，Data 表示数据，根据不同的数据要求选择不同的模式。

表示数据，根据不同的数据要求选择不同的模式。

受试者血药浓度统计表：Row ：form ；Row ID ：
subject ；Column ：time ；Data ：conc 。

药代参数结果统计表：Row ID ：subject ；Data ：需要计算的各参数；form 可选在Row ，也可选在Column 。

生物利用度结果统计表：Row Row ID
ID ：subject ；Data ：Ratio Ratio Pctref Pctref ；Column ：Dependent 。

表格计算：在Statistics 选项下选择需要计算的选项，一般需要计算Mean 、SD 、RSD ，生物利用度和药代参数还需要计算几何平均值（Geometric Mean ）。

在Option 项下Numeric Precision 中的V alue 设置各参数和各参数计算结果的保留位数。

一般Mean 、SD 、Geometric Mean 与数据源的保留位数一致，RSD 保留一位小数。

留一位小数。

2.7 药时曲线图的制作
右键单击受试者数据Send To→Plotting Plotting→→XY Plot 。

X 轴选时间；Y 轴选浓度；Group ：受试者单独的药时曲线图时选subject ，做受试、参比单独的药时曲线图时选form ；Page （Sort ）：受试者单独的药时曲线图时选form ，做受试、参比单独的药时曲线图时选subject ；在做均数对比图时，Error 选在Error Bars 的Lower 和Upper 上。

上。

图谱设置：Plot Plot→→Laylot ，设置图的样式；
Plot Plot→→Title 添加图谱标题；Axes Axes→→X or Y 设置图谱中X 轴和Y 轴坐标的范围；Graphs Graphs→→conc VS time
→Apperance 设置图谱上曲线的颜色。

置图谱上曲线的颜色。