医用生物材料案例

医用生物材料应用案例
1.一种止血促愈合的复合水凝胶材料及其制备方法与应用
问题点：医用敷料是一类对各种创伤、创口表面进行临时性覆盖的医用材料，其最主要的功能是快速止血、提供有利于伤口愈合的环境：保护伤口，控制伤口的渗出液，避免细菌和尘埃污染。

理想的医用敷料需具备以下功能：(1)良好的生物相容性，能防止水分和体液的过度散失；(2)与创面贴合良好，且揭除时敷料不会与伤口发生粘连，能避免更换敷料带来的二次损伤；(3)抵御细菌和有害微粒的入侵，防止感染；(4)具有合适的润胀性能，透湿、透气，吸收多余渗出物的同时接触面能保持一定的湿度，减轻伤口疼痛；(5)良好的机械性能，能对增殖细胞提供支撑。

目前还没有敷料能够完全达到上述要求，传统敷料为惰性敷料，主要是由医用脱脂棉纱布，多由棉花、软麻布和亚麻布加工而成的，对创面的愈合没有明显的促进作用。

水凝胶敷料是一种近年来发展起来的新型创面敷料。

水凝胶的特点是具有良好的生物相容性和保水性，在过去的几十年中引起了广大的关注。

由于水凝胶具有与细胞外基质的相似性和固有的细胞相互作用的能力，它们已被广泛研究用于生物医学应用。

因此，水凝胶作为创面愈合材料具有一定的前景。

目前制备水凝胶的材料主要有合成高分子和天然高分子，合成高分子材料有一些明显的缺点，例如：生物相容性差、慢性毒性高、免疫抗性强、力学强度与韧性不足，而天然高分子具有丰富的来源，极高的可降解性以及良好的生物相容性等性质，是制备水凝胶的主要原料。

纤维素作为活性天然高分子在水凝胶中应用广泛，但目前的纤维素水凝胶材料的载药量过低，并且由于其具有非常优异的吸水性能导致其应用与医用敷料时由于其润胀性能过好而挤压周围正常组织的问题，使得其应用受限。

因此，有必要研制一种具备现有的医用水凝胶的优点同时具有更高载药量及合适的润胀性能的水凝胶材料以便进一步推进水凝胶在医用材料中的应用。

解决方案：一种止血促愈合的复合水凝胶材料，包括纤维素和葫芦巴胶，其中纤维素选自微晶纤维素。

2.硬材料与细胞一体化三维生物打印方法、骨修复功能模块和骨类器官的制备方法与应用
问题点：因创伤、炎症、肿瘤切除等原因造成每年有大量人群发生骨缺损，但人体自身无法再生修复大段临界骨缺损，大多数情况下需要外部手术干预来恢复正常。

目前临床上的常用的骨移植物材料有以下几种：自体骨，即材料取之于病人本人身体，是最理想的修复物，却存在二次伤害，多术区及供区并发症、来源不足等问题；异体骨，多来自尸体捐献或是动物，存在免疫反应、潜在感染风险及医学伦理等问题。

因此，开发适合替换或修复骨缺损的新型骨移植材料及相应的制备工艺具有重要意义。

人体正常的骨组织存在两种不同结构：松质骨和皮质骨，松质骨为多孔结构，具有45％～90％的孔隙率；皮质骨则更为致密，分布在骨干和骨组织表面，孔隙率5％－20％。

但是，无论松质骨还是皮质骨，为了促进骨组织的连续向内生长，相互连通的孔隙结构都是非常重要的。

这是因为，相互连通的孔隙能够允许营养物质和氧气传输到支架的内部，促进细胞和组织向支架内部结构生长，促进支架血管化的形成以及代谢产物的去除。

目前，多孔骨修复支架可以通过多种方法制造，例如化学/气体发泡，溶剂浇铸，颗粒沥滤法，冷冻干燥等，但这些三维支架制备工艺对于孔隙的形状、大小、结构的控制以及连通性的控制欠佳。

而使用三维打印方法设计和制造这种支架，可有效解决上述问题；同时，三维打印方法还能够根据病人特定的缺损部位、形状及临床需求进行个性化订制。

近年来，三维打印方法的改进使得活细胞3D生物打印技术越来越成熟，应用
生物材料比如水凝胶包裹细胞，可以解决细胞的存活以及功能化问题。

但是这种水凝胶生物材料的机械强度很低，远未达到骨科内植物的强度要求。

采用3D生物打印的方法将多孔骨修复支架的制备与活细胞打印相结合，成为人们优先解决的重点，以兴起新一代骨组织工程，成为研究热点。

目前，组织工程对于多孔材料的机械性能要求较高，使得用于制备多孔骨支架的材料选择受到限制，而具有高机械强度的材料往往熔点较高，很难实现与活细胞同步打印。

因此，现有的搭载活细胞的多孔支架材料中，活细胞与多孔支架材料之前是相互独立的，活细胞仅仅是依附在多孔支架材料表面，并未实现真正意义上的仿生骨组织工程材料的制备。

故此，中国科技部“增材制造与激光制造”重点专项2018年度项目申报指南中的项目1.6多细胞精准3D打印技术与装备(重大共性关键技术类)的设立的考核指标之一“保证85％以上细胞存活不小于10天”。

先解决细胞存活，才有可能发挥细胞的生物学功能，完成临床治疗重任。

因此，发现和构建体内成骨生物微环境，是赋予生物材料和细胞一体化3D生物打印复合结构成为骨修复功能模块的前提，高质量开展其被移植到体内后骨形成和骨重建工程，完美完成骨组织再生修复，建立临床应用的行业标准。

此外，骨组织是经多种骨类细胞与骨基质经生物矿化形成的，其形成过程复杂，与多种骨类细胞的生理活动有关，而现有负载活细胞的骨组织材料中选用的仅包含单一种类细胞，其成骨分化能力欠佳，不利于早期骨整合。

解决方案：一种硬材料与细胞一体化三维打印方法，包括高强度生物医用材料与细胞一体化同步三维打印制备类骨硬组织模块的方法；其中高强度生物医用材料是指压缩强度在2MPa 及以上的硬材料；高强度生物医用材料以硬材料束的形式进行打印，所述细胞以细胞束的形式进行打印；一体化三维打印方法包括，利用多喷头交替打印硬材料束和细胞束，使硬材料束和细胞束平行排列成层，再逐层打印成具有孔道的立体结构，层间硬材料束和细胞束打印方向相互垂直，得到类骨硬组织模块；多喷头包括至少两个喷头，即材料打印喷头和细胞打印喷头；细胞包括营造成骨微环境的细胞。

3.生物相容性膜复合材料
问题点：生物疗法是治疗外周动脉疾病、动脉瘤、心脏病、阿尔茨海默病和帕金森病、自闭症、失明、糖尿病和其他疾病的越来越可行的方法。

对于一般的生物疗法，细胞、病毒、病毒载体、细菌、蛋白质、抗体和其他生物活性部分可以通过将生物活性部分置于患者组织床中的手术或介入方法引入患者体内。

通常，生物活性部分首先放置在装置中，然后再插入患者体内。

或者，可以先将装置插入患者体内，然后再添加生物活性部分。

外部装置(例如，细胞封装装置、传感器和/或用于测量体内物理参数和/或分析物的监测器)的植入会触发免疫反应，在该免疫反应中异物巨细胞形成并至少部分地包封植入的装置。

该装置可以由一种或多种生物相容性膜或其他生物相容性材料形成，这些膜或材料允许营养物或其他治疗上有用的物质通过但阻止细胞通过。

在细胞不可渗透的界面处或附近存在异物巨细胞使得血管在靠近该表面的地方很难形成(如果不是不可能形成的话)，从而限制了足够装置功能所需的通过装置界面对氧气、营养物、分析物或其他信号传导的可及性。

因此，本领域仍然需要一种材料，该材料可用于或可提供能够减轻或调整异物反应的环境，从而在细胞不可渗透界面的表面处或附近发生足够的血管化，从而允许植入的、包封的细胞存活并分泌治疗上有用的物质，并且允许植入的装置获得分析物和物理参数以进行测量。

解决方案：一种生物相容性膜复合材料，其包括：具有第一实体特征体的第一层，所述第一实体特征体具有第一实体特征体间距，其中大部分第一实体特征体间距小于约50微米；和具有第二实体特征体的第二层，所述第二实体特征体具有第二实体特征体间距，其中大部分第二实体特征体间距大于约50微米。

4.包含丝状真菌颗粒的食物材料组合物和膜生物反应器设计
问题点：联合国在2017年8月将世界人口列为75亿，并预测该数字将在2023年增长到80亿并且在2056年增长到100亿。

在相关报告中，联合国粮食农业组织(FAO)估计，若到2050年全球人口达到91亿，世界粮食产量将需要增加70％，并在发展中国家倍增。

尽管能源成本上升，地下含水层资源减少，农田因城市蔓延而损失，以及由气候变化造成的日益恶劣的天气(例如温度升高、干旱增加、洪水泛滥等)，粮食产量仍将需要增加。

对于诸如根据2009年的数据已经具有不足的蛋白质摄入的非洲和面临蛋白质摄入不足的风险的中国、印度、巴基斯坦和印度尼西亚的国家而言，这是一个特别的挑战。

此外，预计2040年全球肉类需求增长60％，乳制品需求增长50％。

但并非所有蛋白质来源平等创建。

动物性食品(肉、蛋、奶制品)提供“完全”蛋白质，因为它们包含所有必需氨基酸；即甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸、组氨酸、色氨酸和赖氨酸。

植物性食品虽然含有一些必需氨基酸，但通常缺乏完全组。

例如，存在于淀粉根中的蛋白质缺少必需的氨基酸赖氨酸，其必须从饮食中的另一种食物中获取。

豆类和豆荚含有高水平的赖氨酸，但它们缺少必需的氨基酸甲硫氨酸。

尽管可以通过配对植物性食物来构建完整的蛋白质，但是使用完整的蛋白质来确保营养均衡的饮食要容易得多。

完全蛋白质的一种非动物来源是从食用丝状真菌中获得的，例如Fusariumvenenatum(以前分类为禾谷镰孢菌(Fusarium graminearum))。

但是，迄今为止，从这些来源生产蛋白质需要在能源和生产设备(例如资本密集型生物反应器和离心机)上进行大量投资。

仍然需要低能量，消耗较少自然资源且成本低的生长、收获和食品生产方法。

本发明解决了这些问题。

此外，减少与应对自然灾害、后勤隔离环境或军事和/或太空/地外任务相关的物流供应的一个领域是在提供任务关键产品，诸如营养和开胃食物、燃料、代谢物表达平台、建筑材料和/或微生物工厂情况下的生命支持回路，特别是废物流的闭合。

通常，这些类型的环境无法接触或有限接触到无菌设施或/或需要密封的无菌系统来完全容纳废物流和/或所产生的食物、燃料和材料。

例如，欧洲航天局的工作(第25-28号探险，太空中有色真菌的生长和生存(CFS-A))表明，真菌可以在空间站内生长，并能在潮湿条件下分解食物和其他有机物质；在这里，真菌系统的防范对于防止其他供应和表面的无意污染至关重要。

除了需要在太空旅行的发展领域中分解食物和废物之外，在应对自然灾害、剧院内军事行动、荒野行动以及卫生和制冷不可靠的第三世界情况、密闭空间、后勤困难的场所以及某些农业/工业运营中时，也存在这些需求。

需要拥有自含式(self-contained)无菌系统，该系统以最小的空间、能源和维护来高效运行。

强大且高效的便携式自含式生物膜反应器系统解决这些问题，所述系统能够将极其多种废物流转化为多种有价值的产品。

本公开内容描述了一种简单的无菌生物反应器平台，该平台在发酵期间(除了温度控制之外)不需要搅拌，不需要主动通气，不需要外部能源，产生最少的废物残留至无废物残留，需要很少的水并且产生密集的，易于收获的，有织纹的生物垫。

另外，自含式生物膜反应器系统可以是便携式的和/或可扩展的，以用于更大、更集中的任务和/或群体。

解决方案：食物材料，其包含丝状真菌的颗粒，而且丝状真菌属于选自下组的目：毛霉菌目(Mucorales)、黑粉菌目(Ustilaginales)、红菇目(Russulales)、多孔菌目(Polyporales)、伞菌目(Agaricales)、盘菌目(Pezizales)和肉座菌目(Hypocreales)，其中所述丝状真菌包含大于约40重量％蛋白质含量和小于约8重量％RNA含量。

5.一种能监测与跟踪药物递送过程的载药材料与其制备方法
问题点：现有技术中已公开了用于伤口治疗的由聚合材料所产生的不同高分子系统。

这些系统的一个共同特征是在聚合物链之间存在合理设计的共价化学键，并包容有生物活性分子。

因为生成这样的系统需要光化学或化学触发，这导致化学或生物化学干扰到细胞活性和药物
作用，并造成负载药物的结构变化。

为了解决这些问题，近来已经采用聚合物基质来物理地包埋药物分子。

然而，文献中大多数现有的基质要么机械强度太弱，导致药物释放的可持续性低，要么太强以至于大多数药物分子被困在基质中而无法发挥治疗作用。

实际上，尽管自上世纪之初以来文献中已经公开了越来越多的递送跟踪系统，但是缺乏能够在治疗期间同时监测多个因素的材料。

另外，目前大多数现有的递送跟踪的系统都依赖于复杂的设备(例如，正电子发射断层扫描(PET)/单光子发射计算机断层扫描(SPECT)扫描仪)和繁琐的测量程序。

这阻碍了将递送监测过渡到常规临床实践的想法。

许多系统都需要添加对比度增强剂或金属纳米晶体这一事实使这种情况更加恶化。

如果任何毒性对比度增强剂和纳米晶体与药物一起释放到体内，这可能会干扰治疗化合物的加载和释放，更不用说增加药物加载系统毒性的可能性了。

解决方案：一种材料，其包括壳聚糖和乙醇酸纤维素，其中，所述壳聚糖与聚乙烯亚胺共价交联而形成交联的壳聚糖，所述交联的壳聚糖与所述乙醇酸纤维素离子交联。