抗动脉粥样硬化药药理学

•他汀类因其本身或其代谢物的结构与HMG-CoA 相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性地抑制 HMG-CoA还原酶活性（本类药物对此酶的亲和 力较HMG-CoA强10 000倍），使甲羟戊酸形成 障碍，阻碍肝脏内源性胆固醇的合成，而代偿性 地增加了肝细胞膜上LDL受体的合成，使血浆中 大量的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汁 酸而排出体外，降低血浆LDL水平。
•该药口服给药后吸收进入小肠表皮细胞刷状缘发 挥其作用。代谢后约80%成为有药理活性的依泽替 米贝-葡萄糖醛酸苷结合产物。总依泽替米贝（原 形加上与葡萄糖醛酸结合型）浓度在用药后1~2h 达到高峰，半衰期接近22h。与树脂不同，它可以 随乳汁分泌，禁用于哺乳期妇女。
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三、烟酸（nicotinic acid）
Ⅴ CM + VLDL + ++ －
无（±鱼油）
一、他汀类
（羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂）
• 常用的药物包括：
洛伐他汀（1ovastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（pravastatin） 氟伐他汀（f1uvastatin） 阿伐他汀（atorvastatin）
【药理作用与作用机制】
抗动脉粥样硬化药药理学
•动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是 常见的心血管疾病，是环境因素与遗传因素 相互作用的多因素、多基因表达异常所致。 动脉粥样硬化主要表现为受累动脉的内膜脂 质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管 平滑肌细胞的迁移和增生等，形成泡沫细胞、 脂纹和纤维斑块，进而引起血管壁硬化、管 腔狭窄和血栓形成。
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第二节 抗氧化药
•过度氧化和氧自由基可以使内皮细胞损伤，对 LDL修饰，可促进动脉粥样硬化的形成和发展， 维生素C、维生素E、-胡萝卜素及黄酮类化合物 等有抗氧化作用。一些研究证实，应用抗氧化药 物（antioxidants）有抗动脉粥样硬化的作用。 近年来发现普罗布考降脂作用较弱，而抗氧化作 用较强。
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第三节 多不饱和脂肪酸
（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）
• 多不饱和脂肪酸又称为多烯脂肪酸，根据其不饱和 键位置的不同，可分为-6和-3两类。
• -6型PUFAs包括亚油酸、-亚麻油酸，主要存在 于玉米油、葵花籽油、红花油、亚麻籽油及大豆油 等植物油中。其降脂作用弱，临床疗效不确切。实 验发现-6型PUFAs可刺激内皮细胞产生ICAM-I和 IL-8，可促进动脉粥样硬化的形成。
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【临床应用】
• 主要与其他调血脂药合用治疗高胆固醇 血症，可使家族性高胆固醇血症者的肌 腱等部位的黄色瘤消退。
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【不良反应】
• 约10%的患者可发生胃肠道反应。因本药能 延长Q-T间期，故禁用于心电图Q-T间期延长 者，也禁忌与能使Q-T间期延长的药物合用， 如奎尼丁、胺碘酮、索他洛尔、特非那定等， 即使在数月内曾用过普罗布考而现在停药的 患者也要忌用，以免引起尖端扭转型室性心 律失常。
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普罗布考（probucol）
【药理作用与机制】 • 普罗布考降低TC水平，并同时降低人血浆LDL-
C浓度和HDL-C浓度。有抗氧化特性，而产生一 定的抗动脉粥样硬化的作用。 •作为强效的脂溶性抗氧化剂，本药可分布于LDL， 阻止LDL的氧化修饰，防止Ox-LDL的形成及其致 动脉粥样硬化作用，已知Ox-LDL能损伤血管内皮 细胞，造成平滑肌细胞的移行和增殖。
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【不良反应】
• 常见胃肠道不适、便秘等 • 血浆TG水平增加 • 长期应用，可能干扰脂溶性维生素以及一些
药物的吸收，如干扰氯噻嗪、地高辛和华法 林等吸收，应在给予本类药物前1h或4～6h 后用上述药物。
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（二）依泽替米贝（ezetimibe）
•通 过 阻 断 小 肠 上 皮 刷 状 缘 上 的 NPC1L1 （Niemann-Pick C1-like 1 protein ) 受体而特异 地抑制胆固醇的吸收。
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药理作用
1．降低TG 。 2．改善血液流变学。 3．抑制血管平滑肌细胞的增殖，预防再狭窄。 4．增加斑块中的EPA和DHA含量，可减轻斑块的炎 症反应，使斑块不易发生自发性破裂，从而减少患者 非致死性和致死性心血管事件的发生。
• 用于治疗高甘油三酯血症。禁用于Ⅱa型高脂蛋白 血症，因其可能增加LDL-C。
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阿西莫司（acipimox）
阿 西 莫 司 是 1980 年 发 现 的 烟 酸 的 异 构体，其t1/2较长约为2h，不易导致血糖 和血尿酸的升高，可用于治疗伴有2型糖 尿病或伴有痛风的高脂血症患者。
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四、贝特类（苯氧酸类）
贝特类（fibrates）又称苯氧酸类 （fibric acid）
• 2.阻碍胆汁酸重吸收，促其排出，进而解除胆汁 酸对7羟化酶的抑制作用，加速胆固醇向胆汁酸 的转化，降低血浆和肝脏中胆固醇的含量。
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【临床应用】
• 主要用于治疗以TC和LDL-C升高为主，而 TG水平正常不能使用他汀类的高胆固醇血症 患者。
• 与其他调血脂药联合应用，如与他汀类，可 起到协同作用；考来烯胺与普罗布考 （probucol）合用，既有协同降脂作用，又 可减少不良反应。
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【不良反应】
•肌炎，可致横纹肌溶解症，引起肌红蛋白尿症和肾衰竭， 尤见于已有肾损伤的患者及易患高甘油三酯血症的酒精中 毒患者。不宜与他汀类合用。 •可致腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。少数患者出现过敏 反应。可见轻度一过性肝脏转氨酶升高。 •肝或肾功能不良者、孕妇、哺乳期妇女和胆石症者禁用， 小儿慎用。 •本药与口服抗凝血药合用，应适当减少抗凝血药的剂量。
【药理作用】
通过多种途径影响脂蛋白代谢：
1．抑制脂肪组织水解TG，减少游离脂肪酸转运到肝脏，从 而减少了肝脏合成TG的原料。 2．在肝脏通过影响脂肪酸的脂化以及增加apoB的降解减 少TG的合成。TG合成减少也降低了VLDL的水平，并因而 减少了LDL的浓度。 3．增加LPL的活性，促进CM和VLDL中TG的清除。 4．升高HDL-C和apoA-Ⅰ的水平，apoA-Ⅰ是HDL的主要 载脂蛋白，烟酸通过降低apoA-Ⅰ的代谢而使其浓度增加。
（一）胆汁酸结合树脂 （bile acid binding resin）
考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）
考来替泊（co1estipol，降胆宁）
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【药理作用与机制】
• 1.在肠道中螯合胆汁酸，阻止其重吸收而中断肝 肠循环，减少外源性胆固醇的吸收，促进内源性 胆固醇在肝脏代谢成为胆汁酸。
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【不良反应】
最常见的不良反应为面部皮肤潮红、心悸和 胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等。面红可能是 前列腺素引起的皮肤血管扩张所致，用药前30min 给予前列腺素合成酶抑制剂阿司匹林可减轻。大 剂量尚可引起血糖和血尿酸浓度增高、肝功能异 常和过敏反应等。禁忌证为2型糖尿病、痛风、溃 疡病、活动型肝病及孕妇等。
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【作用机制】
•贝特类的作用机制尚未完全阐明。可能与它们激活LPL有 关，从而使CM和VLDL中的TG水解增加，进而释放脂肪酸 在脂肪中储存，或在横纹肌中代谢。它们也减少肝脏中的 VLDL的产生并增加肝脏LDL的摄取。
•近年来证实贝特类通过作用于过氧化物酶体增殖物激活的 受 体 （ peroxisome proliferator activated receptor ， PPARs）而发挥降脂作用，PPAR增高HDL，降低TG； PPAR降低TG，改善胰岛素抵抗；PPAR可能增高HDL， 降低TG，改善胰岛素抵抗。
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【临床应用】
•适用于有症状的动脉粥样硬化性疾病患者心肌 梗死和中风的二级预防。胆固醇升高等高风险 患者，特别是有其他的动脉粥样硬化危险因素 患者的一级预防，以及糖尿病性和肾性高脂血 症。也用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族 性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白血症。
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【体内过程】
•本类药物口服吸收迅速而完全，2~4h即达血药 浓度高峰，血浆蛋白结合率为92％~96％。t1/2不 完全相同，吉非贝齐和苯扎贝特为1~2h，非诺贝 特为20h，环丙贝特为17~42h。大部分以葡萄糖 醛酸结合形式经尿排出。
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【临床应用】
•用于治疗混合型血脂障碍 及低HDL和高动脉粥 样硬化性疾病风险的患者，或以TG或VLDL升高 为主的原发性高脂血症，但对家族性高乳糜微粒 血症、LDL升高的患者无效。与其他调血脂药联 合应用于严重药物抵抗的血脂障碍患者。但可能 会增加横纹肌溶解的风险。
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原发性高脂蛋白血症和治疗药物
类型 升高的脂蛋白 Ch
Ⅰ CM
+Baidu Nhomakorabea
TG 动脉粥样硬化 的危险
+++ －
无
治疗药物
Ⅱa LDL
++ － 高度
他汀类±树脂
Ⅱb LDL+ VLDL ++ ++ 高度
Ⅲ VLDL
++ ++ 中度
贝特类，他汀类， 烟酸
贝特类
Ⅳ VLDL
+ ++ 中度
贝特类（±鱼油）
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第四节 动脉内皮保护药
• 目前应用的保护动脉内皮药（agents used to protect arterial endothelium）主要为硫酸多糖， 包括从动物脏器内和藻类中提取或半合成的肝素 （heparin）、硫酸软骨素A（chondroitin）和 硫酸葡聚糖（dextran sulfate）等。它们带有大 量负电荷，结合在血管内皮表面，防止白细胞、 血小板以及有害因子的黏附，血管内皮免受损伤， 并抑制血管平滑肌细胞增殖，防止再狭窄。
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【体内过程】
洛伐他汀和辛伐他汀是前药，口服后代谢成为 有活性的开环羟基衍生物。普伐他汀具有开环内酯 结构。氟伐他汀、阿伐他汀为含氟的活性物质。口 服后氟伐他汀几乎全部被吸收，其余他汀类的口服 吸收率介于40%~75%之间。他汀类均有较高的首 过效应。多数药物从胆汁中排泄，约5%~20%在尿 中排泄。阿伐他汀的血浆t1/2较长为24h，其余的他 汀类t1/2为1~3h。
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抗动脉粥样硬化药 （antiatherosclerotic drug）
根据其作用机制分类： 调血脂药 抗氧化药 多烯脂肪酸类 保护动脉内皮药
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第一节
调血脂药
调血脂药包括： 他汀类（羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶
抑制剂） 抑制胆固醇吸收的药 烟酸 贝特类（苯氧酸类） 鱼油
【不良反应】
胃肠道反应、失眠和皮疹
严重的不良反包括横纹肌溶解症、肝炎以及 血管神经性水肿等。
与贝特类、烟酸、红霉素、环孢素合用可增 加横纹肌溶解症的发生率或使其加重，也容易发 生在体重较轻的患者和甲状腺功能低下患者。
肝脏疾病者慎用，亦不宜用于孕妇和哺乳期 妇女。
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二、抑制胆固醇吸收药
吉非贝齐（gemfibrozil） 苯扎贝特（benzafibrate） 非诺贝特（fenofibrate） 环丙贝特（ciprofibrate）
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【药理作用】
贝特类能明显降低血浆VLDL，并因而降 低TG，伴有LDL 水平的中度降低（降低10% 左右），一定程度地增加HDL水平。实验证实 吉非贝齐可减少冠心病的发生率，与安慰剂相 比能使中年男性的冠心病发生率减少约1/3，但 不改善总的生存率。
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【体内过程】
•口服吸收不完全（<10%），餐后服用吸收增加。 有显著的亲脂性，吸收后主要分布于脂肪组织，脂 肪组织中的药物浓度为血药浓度的100倍。循环中 的药物多与LDL结合。t1/2为47d，长期用药后停药， 药物仍可在脂肪组织中保留数月。主要经肠道排出。
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【体内过程】
烟酸为水溶性维生素之一，口服吸收 迅 速 而 完 全 。 口 服 常 用 剂 量 1g 后 ， 约 30~60min达血药峰浓度，血浆t1/2为60min。 低剂量多被肝脏摄取而代谢，而高剂量应 用，则原形经肾脏排泄的量增多。
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【临床应用】
• 作为他汀类的辅助治疗药物，特别用于低 HDL-C和高TG及他汀类药物禁用的患者。 广谱调血脂，除I型以外的各型原发性高脂 血症均可应用。与胆汁酸结合树脂或贝特 类药物合用，可提高疗效。