临床研究对象的基线资料

• 可能会过高地估计治疗结果
失访者越少，PP与ITT的结果越接近，结果越可信
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盲法：指患者、医师或研究者不知道患者接受的是治疗措施还是对照措施 ➢对于结果变量是主观评价的指标时尤为重要 ➢对于结果变量是客观性指标时，不采用盲法可能会影响对 照组的依从性 ➢需考虑伦理问题
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除干预措施外，两组治疗的一致性对研究结果的真实性有很大影响
38/10
44±10
50% 60% 20% 32/16 20%
P >0.05 >0.05 >0.05
？ >0.05
>0.05 >0.05 >0.05
➢基线情况不一致，说明治疗前两组可比性差，可能对结论有影响
➢一般通过严格的随机化分组可保证两组的可比性 12
干预措施的治疗效应如何 样本量是否足够大 效应值的精确性如何
基线资料的来源
基线(Baseline)：处理措施实施之前，被研究对象的基 本情况，指各组的人口学和临床基线特征
基线资料来源：病史询问、体格检查和检验数据，按 照研究性质与病种的不同要求，所测定的资料数据不 仅限于自然数值，也可是按不同因素分类后的等级。 如病情的轻、中、重或按经济收入分成的经济等级或 是否暴露于非研究的危险因素等
20
举例
21
举例
22
主要内容
临床研究证据的分析与评价 基线资料的来源 基线资料的分析 对基线的要求
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基线资料的分析
１
可比性分析
２
分层后随机分组
３
变异因素的分析
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基线资料完整：年龄、性别、种族、社会经济特征、病程 、病情（轻、中、重型）、危险因素或预后的因素、并发 症等 随机临床试验与非随机对照试验：必须做基线的分析 随机化分配可使试验组与对照组之间各种项目分布基本平 衡，但即使在样本较大的情况下，也不能保证两组的基线 完全一致 基线状况反映：随机化的好坏 随机分配只能避免选择性偏倚
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举例
随机分组后，不作基线的可比性分析？ ➢ 『例』:心急梗死后应用阿司匹林治疗的研究中，有4500
例的大样本，经随机分配后作基线资料分析时，发现试 验组仍然具有较多的危险因素(JAMA,1980,243；661-669) 在两组之间的基线资料差别很大，两组的基线资料缺乏 可比性，研究结果不宜相比？ ➢ 『例』:文献报道比较医师的年龄、体重与手术时间的关 系，作者在随机分组后，对两组医生的年龄、体重、手 术时间做了比较，经统计学检验均无显著性差异
6
研究对象随访是否完整，对于决定结果评定的可靠性十分重要
➢随访时间应该根据不同疾病有足够的长度 ➢失访的定义 指在试验某一时间点上，需要测定患者结果时，却不能找到该患者
➢失访的常见原因
✓治疗有不良反应，患者不愿继续接受治疗 ✓或患者在随访这段时间中已经死亡 ✓由于症状已缓解，患者不愿继续治疗或随访 ✓患者由于搬迁离开原地址 ✓病人拒绝接受某些检查，特别是创伤性检查
RR＝26%/61%＝43％
（ 说明普萘洛尔干预组的出血率为对照组出血率的43％ ）
ARR＝61%—26%＝35%
（ 说明普萘洛尔干预组比对照组降低出血的幅度为35% ）
RRR＝(61％—26％)／61％＝57％
(说明患者服普萘洛尔两年中发生首次出血的危险性 较对照组减少57％)
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样本量是否足够大
举例
『例』：顺铂治疗晚期小细胞肺癌一文中，作者“将患者随机分 成两组”，而未考虑这72例患者的肿瘤部位（中心型49例，周围 型23例）、癌症分化程度（低分化鳞癌25例，低分化腺癌18例） 以及有无淋巴结的转移（21例）等因素进行分层
➢ 作者未列出分组后的基线资料情况，有时可能某一组的肿瘤分化
程度较低而另一组分化程度较高，其对化疗的敏感程度也不一致
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沾染(contamination)
当对照组额外接受了治疗组措施或其他有利的治疗，结果人为 地夸大了对照组的疗效 例1：在观察应用小剂量阿司匹林预防暂时性脑缺血发作及脑卒中的研 究中，可能因对照组成员，多次应用阿司匹林治疗感冒而出现沾染 例2：在比较硬化剂疗法与β-受体阻滞剂预防食管静脉再出血时，后一 组患者出现出血时，也被送去做硬化剂注射止血，此种情况亦称为沾染
研究结果的真实性
研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案 研究对象随访时间是否足够长？所有纳入的研究对象是否进行 了随访 是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析（是否采用 意向分析法分析结果） 是否对患者和医师采用盲法 除试验方案不同外，各组患者接受的其他治疗方法是否相同
组间基线是否可比
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在开始实施处理之前，不论那种类型的有关资料，必 须对试验组与对照组之间的各项重要基线资料予以评 定，是否具有可比性 提供基线资料，这就有可能将其结果与其他研究结果 进行比较 报道全部研究对象的基线资料，可让临床医师正确评 价新的措施或新的疗法的效果
19
举例
『例』在十二指肠溃疡的治疗研究中（中华内科杂志， 1991，30:26），用随机方法分组，治疗组94例，对照组 106例。分组后的一般资料及溃疡病灶的情况，都作了基 线的比较 两组基线资料的比较，统计学处理各项指标都是p＞0.05， 说明在实施治疗之前两组情况没有显著差别，组间具有可 比性 同样的研究方法用同一种处理措施，不同单位的研究得到 不同的结果，最大的可能性是不同单位被研究对象的基线 资料差别
5
患者是否真正随机分配是决定临床研究科学性最关键的问题
➢ 是否设立对照组 “对照组”，指设立条件相同、诊断一致的一组对象，除不接受被
研究的某项疗法外，其他方面都应与试验组相同 ➢ 是否采取随机化分配治疗方案
保证试验组与对照组的可比性 ➢ 是否实现随机分配的隐藏
随机化隐藏即研究者只按随机化设计的顺序号纳入患者 ，执行者不 知道患者将接受何种治疗
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举例
『例』氯贝丁酯（安妥明）治疗高脂血症，有增加病死率 的报道；锑剂治疗血吸虫病患者时导致溶血反应 ➢ 实际上后者是患者本身有G6PD缺乏政症或血红蛋白病， 治疗前并未作常规检查 ➢ 是一些变异因素，如果没有试验组与对照组的基线数据， 很多变异因素可能会在很长时间内未被发现 在两组基线平衡的基础上，安慰剂组的建立，对观察的自 然病程与不同的转归是有意义
干扰(Co-intervention)
当治疗组额外接受了有利的治疗，结果人为地夸大了该治疗措施的有效性 例1：在考核促肝细胞生长素对重症肝炎的治疗中，与对照组相比，治疗 组得到较多的血制品从而影响了疗效的真实性 例2：在非盲法对照试验中有意无意地对试验组患者加强指导、咨询、 帮助，导致增加了直接影响最终结局的结果
➢ 简单随机分组不如分层随机的科学性强，结论的可信性也不如分
层随机的结果，有可能夸大或缩小了治疗效果
30
举例
探讨葡萄糖－胰岛素－氯化钾溶液治疗急性心急梗死ST段抬 高患者疗效 随机分组后各项指标都没有差别，只有年龄的差别具有统计 学意义，如果研究者认为年龄是影响疗效的重要因素，则可在设 计时，进行分层随机，这样两组的基线就会完全一31致
是在最后资料分析中包括所有纳入随机分配的患者，不管是否最终 接受分配给他的治疗
• 可防止预后较差的患者在最后分析中被排除出去
•保留随机化分配的优点 •导致假阴性结果的可能性增加
完成治疗分析(Per protocal，PP分析)
确定进入最终资料分析的病例只限定于那些完全遵循医嘱的对象
生药物的副作用或不良发应，也必须以基线的 依据进行分析， 『例』药物对转氨酶、血象或肾功能的影响
➢ 在样本量大、研究周期长的观察期中，可能发现一些事先未 估计到的副作用，要以两组的基线数据为准，找出试验组或 对照组中，可能导致严重副作用的原因，列为变异因素或对 结局有影响的准预后因素，然后在研究中进行分层和建立亚 组对变异因素进行分析
前言
临床研究对照组目的：增加两组之间的可比性， 研究结果具有真实性，以便推广应用
两组之间的比较：研究结果的分析对比 研究开始时，两组间的基本数据是否有可比性 临床病例分组方法，以及分组后两组的资料数据
是否平衡 ------临床研究开始前，要对两组基线资料分析
影响结果分析的可靠性和科学性
1
主要内容
RRR＝(对照组发生率—治疗组发生率)／对照组发生率
➢绝对危险度减少(Absolute risk reduction，ARR)
ARR是治疗组和对照组不良结果事件的绝对差别 ARR＝对照组发生率—治疗组发生率
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[例] 在一项评价普萘洛尔预防食管静脉首次出血的
RCT研究中，ITT分析结果显示两年中对照组(无干预) 出血率为61％，干预组(普萘洛尔治疗)出血率为26％
临床研究证据的分析与评价 基线资料的来源 基线资料的分析 对基线的要求
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按研究问题的不同将证据分类
病因性临床研究证据 诊断性临床研究证据 治疗性临床研究证据 预后性临床研究证据
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循证医学实践的五步曲
1.确定拟弄清的问题 2.全面查找证据
研究对象 干预措施 对照措施 结局指标 研究类型
➢失访对结果评定的影响 (失访率超过20％，研究的结果不可信)
失访病例在10％—20％之间，可试行将观察组丢失的病例数计入无效， 而对照组丢失的病例数作为有效，重新作统计学处理并计算其差异，如 仍具有临床和统计学意义，则结果仍有真实性及应用价值7
意向治疗分析(Intention-to-treat，ITT分析)
13
13
干预措施的治疗效应如何
评估疗效大小时，应考虑其在临床上的显著意义和统计学意义
评价参数
➢相对危险度(Relative risk，RR)
治疗组发生不良事件的危险度除以对照组的危险度
➢相对危险度减少(Relative risk reduction，
RR治R疗) 组比对照组减低的危险度除以对照组危险度
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基线情况：包括各种临床特征和预后因素如性别、年龄、体重指数
、基础疾病等一般资料和疾病的病因诊断、功能诊断等
项目 性别（男/女）
年龄
吸烟史 既往溃疡史 合并急性出血 溃疡大小（<1cm/>1cm） 多发溃疡比例
治疗组（n=48）
33/15
45±11
40% 66% 24% 29/19 18%
对照组（n=48）
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主要内容
临床研究证据的分析与评价 基线资料的来源 基线资料的分析 对基线的要求
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对基线的要求
• 受试对象的选择条件 • 制定统一的检测标准 • 防止向均数回归现象的影响 • 减少基线资料的变异 • 保证基线的可比性
重要的危险因素或预后因素作为分层因素，将患者进行分层后，再行 分组
➢ 『例』：流行性脑膜炎的病情（昏迷与否），溃疡病的部位（胃或十 二指肠），肺炎患者的年龄等，确与治疗的效果无关，研究开始时， 就应该先作分层处理，经重患者或昏迷患者先做分层，然后随机分配 到两组之中，这就可以保持两组基线的平衡
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检索策略 电子检索 手工检索
3.严格评价证据
真实性 重要性 适应性
4.做出临床决策
诊断阈值以下：否定该病的诊断 治疗阈值以上：肯定该病的诊断 诊断与治疗阈值之间：建议进一步检查
Evidence is never enough 不断更新 5.后效评价、与时俱进 终身教育 4
严格评价证据
分层的意义
随机对照试验存在影响因素分布不匀的情况，非随机临床 对照试验就更严重 某些治疗性试验总体看来有效，但在亚组中可能无效，原 因是影响后果的因素未作分层分析 在开始研究治疗之前，根据专业知识，对影响后果的重要 因素，一定要先分层再分组 如果应该分层的不作分层，其结论就会失去临床应用价值
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阴性结果试验
研究结果没有统计学上意义,也就是说治疗组与对照组 相比并不能降低不良事件的发生率或者疗效相当
假阴性结果
实际上治疗措施是有效的，但由于样本量不够，使其与 对照组之间的差异在统计学上显示不出来
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主要内容
临床研究证据的分析与评价 基线资料的来源 基线资料的分析 对基线的要求
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举例
➢ B组医师的年龄偏大、体重偏高，显著性检验均无差异？
➢ 样本数量太少（每组仅14例）
基线不一致，不易排除非试验因素的影响，难以保证结果的 可靠性，很容易失去随机分配的意义
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在临床研究中不论是随机分组或非随机临床对照试验，对主要影响治 疗结果的危险因素或预后的预后因素，有时不可能分布平衡，使基线 资料出现差别