(完整版)第八章发育毒性及其评价

胚胎毒性（embryo-fetal toxicity） 在实验动物发育毒性试验中，往往笼统地将胚体毒性和胎儿 毒性叫做胚体-胎体毒性或胚胎毒性。广义地说胚胎毒性包 括孕体结构和功能方面的各种损害，但一般情况下胚胎毒性 是指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不包括结构畸形。
一、基本概念
畸形（malformation）是发育生物体解剖学上形态结
一种化学物在不同物种中的致畸作用，可能是不一致的，所 以在筛选致畸物时，强调采用包括非啮齿类在内的两种动物 进行试验，以减少因实验动物不敏感而出现的假阴性。
二、Wilson发育毒理学基本原理
（二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化
研究证明器官形成期是发生形态结构畸形的关键期，即致畸 敏感期。在器官形成期的细胞分化阶段，要发生多种复杂易 变的生物学事件，各种组织开始快速的细胞分裂，同时胚体 的代谢能力有限；此阶段接触发育毒物，最易发生结构畸形， 而一旦胚体的基本结构业已形成，就很难再改变其结构。人 的器官形成期发生于妊娠的第3~8周。反应停致畸事件就在怀 孕后的20~35天内，在无一般毒性的“安全剂量” [1mg /(kg·d)]下发生的，有的母亲甚至在这阶段内只服过 一次药。
由于脊椎动物发育的复杂性，一种发育毒物可能通过多种机 制在同一时间、对同一个生物体发挥作用，虽然有可能是某 种机制发挥主要作用。同样，发育毒物还可通过同种或不同 的机制在不同的器官引发发育异常，导致多种畸形。
二、Wilson发育毒理学基本原理
（四）有害影响能否接近发育中的组织取决于有 害影响本身的性质
二、Wilson发育毒理学基本原理
（一）对致畸的易感性取决于孕体的基因型
及其与有害环境因子相互作用的方式
每种致畸物各有其易感物种和品系，易感性取决于机体的基 因型。物种和品系的差异是因代谢变化、胎盘种类、胚体发 育的速度和方式引起的。
外源性化学物生物转化成活性中间产物的速度和途径与遗传 有关，而畸形仅发生在那些形成活化代谢物的物种中。例如 反应停4000mg/(kg·d)对大鼠和小鼠无致畸作用，而对人 0.5~1.0mg/kg就有极强的致畸作用，这是由于人、猴和兔能 将其代谢产生活性中间产物，而其他物种不能产生活性代谢 产物。
马丁·施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”
美 国 反 应 停 受 害 女 孩
浙江某药厂一女工产后100天的女孩 她只有一个半手指（2003）
发育毒理学
developmental toxicology
是研究发育中的生物体从受精卵、妊娠以及出生后直 到性成熟期间，由于暴露于外源性理化因素而产生的 各种发育异常及其机制，为理化因素的危险度或安全 性评价和预防措施提供依据的一门学科。
孕期吸烟也可能引起不良妊娠结局，包括流产、围生期死亡、 婴儿猝死综合征的危险性增加，学习和行为及注意力障碍，低 出生体重等。
可卡因暴露可引起多种不良发育效应，如胎盘早期剥离、早产 和流产、小脑畸形、异常前脑发育、低出生体重、新生儿异常 睡眠综合征、震颤、泌尿生殖道畸形等。
发育毒理学
在经历了一系列重大事件后，人们对先天 出生缺陷与环境因子之间的关系才有了深 刻的认识，与此同时，发育毒理学也得到 迅速地发展。
构的缺陷。能引起畸形的环境因子叫致畸物或致畸原，致 畸物引起畸形的过程和特性叫致畸作用和致畸性。
变异（variation）指同一种属的子代与亲代之间或子
代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，一般是小的 或次要的结构改变。
一、基本概念
出生缺陷（birth defect）是指婴儿出生前即已
形成的发育障碍，包括畸形和功能缺陷。
二、Wilson发育毒理学基本原理
（二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化
在细胞分化之前接触发育毒物，则要么导致胚体死亡，要么 从损伤中完全恢复。
胎体发育期是功能成熟的阶段，此期接触发育毒物，其主要 表现为生长迟缓、发育阻滞、生理功能紊乱和神经行为异常。 然而，若毒作用导致局部供血中断，也同样可引起结构的退 变即畸形。
二、Wilson发育毒理学基本原理
（二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化
二、Wilson发育毒理学基本原理
（三）致畸物以特异的方式（作用机制）作用于 发育的细胞和组织，启动一系列的异常发 育事件（细胞病理机制）
脊椎动物的发育是一个循序渐进、受到精细调节的过程，从 细胞水平的生长增殖到组织、器官系统水平的形态形成无不 是有条不紊的依次完成。每个过程或水平的异常改变，均可 永久性的改变发育过程。一般而言，发育毒物对发育中的胚 体的最初效应往往是发生于分子水平，并构成该毒物影响发 育的分子机制。其后的事件则包括细胞、组织及机体水平上 的发育偏差，并构成发育异常的细胞病理机制。
现代实验畸胎学 （19世纪）
现代实验畸胎学始于19世纪初，当时的胚胎学家使用各种物理 因素（震动、倒置、针刺）和化学毒物处理鸡蛋，产生了畸形 小鸡，有神经管缺陷、无脑、脊柱裂、独眼、心脏缺陷、位置 颠倒和联体双胞胎等。他们还注意到作用时间在决定畸形类型 方面比损伤的性质更为重要。
20世纪早期
20世纪早期发现多种环境因素（温度、微生物毒素、药物）可 以干扰鸟、爬虫类、鱼和两栖类的发育。开始人们以为哺乳动 物胚胎对致畸因子具有耐受性，要么直接致死，要么受母体的 保护，对胚胎没什么影响。1935年，Hale首次报道维生素A缺 乏诱导母猪产下突眼和腭裂的畸形后代。此后又有一些研究发 现母体营养缺乏和许多环境因素，如氮芥、锥蓝、激素、抗代 谢药、烷化剂、缺氧和X射线等可以引起哺乳动物畸形。
二、Wilson发育毒理学基本原理
（二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化
此外，大多数器官都具有其特殊的致畸敏感期，即“靶窗”。 形态畸形和功能缺陷的敏感期也各不相同。 因此，致畸实验的染毒时间，必须安排在器官形成期，才有 可能观察到畸形。由于各物种妊娠期长短不同，敏感期的长 短也不同，致畸试验的染毒时间需随动物种属而异。
重大历史事件
1940年澳大利亚发生风疹大流行，次年出生婴儿中先天性白 内障、耳聋、智力发育不全和先天性心脏病的发生率显著增 高。
1945年日本广岛、长崎受原子弹核辐射的胎儿出生后患小头 畸形和智力低下，婴儿一年内死亡率高达25%。
1950年日本水俣湾甲基汞中毒发生先天性水俣病。
1960～1962年间沙利度胺作为抗妊娠反应药物应用后，出现 8000例海豹畸形儿，表现为四肢短缺陷、无眼、腭裂、骨骼 发育不全、十二指肠和肛门闭锁等。
发育毒理学的发展简史
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（19世纪）
发育毒理学
畸胎学 （古代）
畸胎学是发育毒理学的基础。 畸胎学作为一门描述性科学在文字之前就已经存在了，四大文 明古国都有畸胎的记载。最早可以追溯到公元前6500年土耳其 的联体婴儿石刻。5000年前埃及壁画所描述的唇腭裂和软骨发 育不全等。 当时人们相信出生异常的婴儿是上天的惩罚、星象的反应和未 来的预兆，有的则以为是人和动物之间杂交的结果。随着 16~17世纪生物科学的发展，才逐渐对畸胎有了科学的认识。 William Harvey于1651年提出了发育受阻学说，认为畸形起因 于器官或结构的不完全发育。
1968年日本多氯联苯污染米糠油事件，孕妇出现死产、早产 或产下“油症儿”。
酒
精
综
重大历史事件
合 征
1969年发现，母亲妊娠18周前服用己烯雌酚，可诱发女性后代 青春期阴道和宫颈透明细胞癌；男性后代则发生附睾囊肿、睾 丸囊性硬结、小阴茎畸形及精子异常等。
1970年Jone等描述了胎儿酒精综合征，包括面部畸形、宫内和 产后生长迟缓、精神运动和智力发育障碍及其他畸形。
另外，有时把子代对某些疾病的易感性增加也归入发育毒 性，如孕期接触己烯雌酚，女性后代易患青春期阴道癌。近年 来提出肥胖和糖尿病等成年疾病的胎源学说更增加了这方面的 例子。
一、基本概念
胚体毒性（embryotoxicity ） 是指外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时 的有害影响。
胎体毒性或胎儿毒性（fetotoxicity ） 是指对孕体器官形成期结束以后的有害影响。
发育毒性
developmental toxicity
指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前 诱发的任何有害影响。能造成发育毒性的物质称为发 育毒物。
发育毒性的主要表现： 1. 发育生物体死亡 2. 生长改变 3发育生物体死亡：指受精卵未发育即死亡，或胚泡未着床即 死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或 自子宫排出（即自然流产），晚期死亡成为死胎。 2.生长改变：一般指生长迟缓。当胎儿生长发育指标低于正常 对照的均值2个标准差时，可认定为生长迟缓。 3.结构异常：指胎儿形态结构异常，即畸形。 4.功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异 常。功能缺陷往往要在出生后经过相当时间才被发现，如听力 或视力障碍，生殖功能障碍等。
第八章 发育毒性及其评价
第一节 概 述 第二节 发育毒理学的基本原理 第三节 发育毒性的作用机制 第四节 发育毒性的评价
目的与要求：
1. 掌握基本概念 2. 掌握Wilson发育毒理学基本原理 3. 了解发育毒性的作用机制 4. 熟悉发育毒性的评价
第一节 概 述
生殖与发育
生殖是对亲代动物而言，从配子生成、受精到胎体分娩是一生 殖过程。 发育主要是对子代而言，从受精卵到性成熟的青春期甚至一直 到衰老都属于发育过程。
不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）
指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代，包括所 有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫内生长迟 缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。
二、Wilson发育毒理学基本原理
（一）对致畸的易感性取决于孕体的基因型及其与有害环境因子相互 作用的方式。 （二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的发育时期的不同而变化。 （三）致畸物以特异的方式（作用机制）作用于发育的细胞和组织， 启动一系列的异常发育事件（细胞病理机制）。 （四）有害影响能否接近发育中的组织取决于有害影响本身的性质。 （五）异常发育的四种表型是：死亡、畸形、生长迟缓和功能缺陷。 （六）随着剂量的增加，异常发育表型的频率和程度也随之增加，从 无毒作用到全部致死。
小结
名词解释： 发育毒理学(developmental toxicology）
是研究发育中的生物体从受精卵、妊娠以及出生后 直到性成熟期间，由于暴露于外源性理化因素而产 生的各种发育异常及其机制，为理化因素的危险度 或安全性评价和预防措施提供依据的一门学科。
第二节 发育毒理学的基本原理
一、基本概念
有害影响能否接近发育中的组织一方面与其能否经胎盘转移有关， 另一方面与孕体对毒物的暴露模式有关。 过去，人们认为母胎血流之间的多层细胞和细胞间质对胚体具有保 护作用，并称之为胎盘屏障。目前的研究则表明，这种保护顶多是 一般性的，而胎盘膜事实上是一种超滤器。此外，还有多种化学物 可利用胎盘对氨基酸和葡萄糖的特殊转运机制，经母体转移进入孕 体。影响外源性化学物穿过胎盘的因素繁多，包括分子大小、荷电 量、脂溶性、离子化程度、形成复合体、胎盘代谢和浓度梯度等。 因此，胎盘仅能降低水溶性分子、大分子或电负性大的分子的转运； 而X射线、超声和射频辐射等可不经胎盘，直接从体外作用于孕体。 化学物的发育毒性不仅取决于胚体的总暴露量，更取决于暴露速率。 因为暴露速率过低，对细胞不能造成显著的影响，同时胚体也有足 够的时间去修复损伤。
发育毒性的危害
现代研究发现，人类成功妊娠结局的比率很低，只 有不到半数的受孕能产生完全正常的健康婴儿。
美国的统计资料表明，着床后丢失（流产和死胎）占31%，着 床前丢失（早早孕丢失）的比例更高。婴儿出生时有严重畸 形的占2%～3%（到1岁时因诊断明确使该比率上升为6%～ 7% ），轻微畸形占14%，低出生体重占7%。1岁前婴儿死亡率 1.4%，神经功能异常占16%～17%。 我国29个省市， 1986～1987年1 234 284例围生儿调查结果， 先天畸形率1.3%。以此推算，我国每年有30万～40万严重先 天畸形儿出生，其中很大比例在一年内死亡。