第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类类药物的分析

KBrO3＋5KBr＋6HCl＝3Br2＋6KCl＋3H2O
CO NH CO CO NH
+ Co2+ + 4 (CH3)2CHNH2
R1 R2 R1 R2
CO NH CO NHCH(CH 3)2 CO N Co CO N NHCH(CH 3)2 CO CO NH
+
+ 2 (CH3)2CHN H3
（4）与汞盐的反应 巴比妥类药物+汞盐→白色↓
（可溶于氨试液）
在5 min内消失。
2. 芳环取代基的反应
苯巴比妥 ChP（2010） 【鉴别】（2）取本品约10 mg，加硫
酸2滴与亚硝酸钠约5 mg，混合，即显
橙黄色，随即转橙红色——与亚硝酸 钠—硫酸的反应
（3）取本品约50 mg，置试管中，加
甲醛试液1 ml，加热煮沸，冷却，沿管 壁缓缓加硫酸0.5 ml，使成两液层，置
（2）芳环取代基的反应
① 硝化反应
苯巴比妥 KNO3 H 2 SO 4 黄色

② 与NaNO2—H2SO4反应
苯巴比妥与NaNO2—H2SO4反应生 成橙黄色→橙红色 ③ 与甲醛—H2SO4反应
苯巴比妥与甲醛—H2SO4反应生成
玫瑰红色环
（3） 硫元素的反应
硫喷妥钠 Pb
2
第十章 巴比妥及苯并二氮杂 卓类药物的分析
（Analysis of Barbitals Drugs）
巴比妥类药物是一类临床常用的催 眠镇静药。由于这类药物应用广泛， 容易因不合理使用而引起中毒，因此 ，需要对本类药物的原料、制剂进行 分析，有时也需要对生物样品中微量 巴比妥类药物进行分析。 本章重点介绍巴比妥类药物的化学 结构与分析方法间的关系，介绍鉴别 、检查和含量测定的原理与方法。
巴比妥类药物的基本结构通式
R1 C5 R2
O H C N 3 4
6 1
2
C O
C N H R3 O
5,5-取代的巴比妥类药物
H5C2 C H5C2 O H C N
5
C O
C N H O 巴比妥
Barbital
H5C2 C
O H C N C O C N H O 苯巴比妥
Phenylbarbital
+
H+ pK1=8 O C N
R1
H+ R2 pK2=12
C C N H O
C O
与强碱的成盐反应：
R1 R2
CO N C OH + NaOH CO NH
R1 R2 CO N C ONa + H2O CO NH
2. 与重金属离子反应
（1） 与银盐的反应
5， 取代的巴比妥类药物 AgNO 3 5 Na 2 CO 3 可溶性一银盐 AgNO 3 二银盐白色
白色
NaOH
PbS （黑色）

二 鉴别试验(Test of identification)
一、丙二酰脲类反应
苯巴比妥 ChP（2010） 【鉴别】（1）本品显丙二酰脲类的
鉴别反应（附录Ⅲ）
附录Ⅲ 一般鉴别试验 1. 与银盐的反应
取供试品约0.1g，加碳酸钠试液
1ml与水10m1，振摇2min，滤过，滤液
2
R1 R2
CO C
N C O
+
2+ N Cu N
CO NH
R1 R2 R1 R2
CO C
N C O N Cu C O N
CO NH CO C CO NH N
有色配位化合物
（3）与钴盐的反应
巴比妥类药物 钴盐 紫堇色
碱性
反应条件：
无水; 所用试剂均应不含水分。 碱性：异丙胺
2
R1 R2
2.溶液澄清度
本项检查主要控制乙醇不溶性杂质,利用苯巴比妥酸这些杂 质在乙醇中的溶解度比苯巴比妥小的特性来进行检查.
3.中性或碱性物质
中性或碱性物质是中间体(Ⅰ)形成的副产物2-苯基丁二酰 胺,2-苯基丁二酰脲或分解产物等杂质,不溶于氢氧化钠溶液但溶 于乙醚;而苯巴比妥具有酸性溶于氢氧化钠溶液,故采用提取重量 法测其含量.
四）、紫外分光光度法
一、银量法
1.原 理 ：反应摩尔比（1∶1）
溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠 终点指示：电位法指示（Ag电极为
指示电极，饱和甘汞电极为参比电极） 自身指示
2. 测定方法与计算 苯巴比妥：
取本品约0.2 g，精密称定，加甲 醇40 ml使溶解，再加新制的3％无水 碳酸钠溶液15 m1，照电位滴定法，用 硝酸银滴定液（0.1 mol/L）滴定。每
巴比妥 BP（1988） 取巴比妥0.5g，加1mol/L碳酸钠溶液
5ml使溶解，加4.5％（W/V）对硝基氯苄的
乙醇溶液10m1，在水浴上加热回流30min，
放置1h后，滤过，所得沉淀用96％的乙醇
进行重结晶后，在100-105℃干燥，测定衍 生物的熔点，应为150℃左右。
三、钠盐的鉴别反应
苯巴比妥钠 ChP（2010） 【鉴别】（1）本品显钠盐的鉴别反
一、化学结构与性质
（化学性质与分析方法间的关系）
二、鉴别试验 三、特殊杂质检查
四、含量测定
一 结构与性质(The structure and properties)
一、结构分析(Analysis of structure)
5,5—取代的巴比妥类药物 1,5,5—取代的巴比妥类药物 5,5—取代的硫代巴比妥类药物
3. 水解反应
巴比妥类药物 + NaOH
R1 R2 CO N
NH 3 ↑
C OH + 5NaOH CO NH
R1
CHCOON a+2NH3 + 2Na2CO3
R2
4. 紫外吸收光谱特征
A A. H2SO4溶液 (0.05mol/L) B. pH9.9缓冲溶 液 C. NaOH溶液 (0.1mol/L) (pH 13) nm 巴比妥类药物的紫外吸收光谱
硫喷妥的紫外吸收光谱 HCl 溶液 (0.1mol/L) NaOH 溶液 (0.1mol/L)
巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征
和其电离的程度有关。
5,5-取代的巴比妥类药物 在pH=2的酸性溶液中，因不电离，几乎 无明显的紫外吸收。 在pH=10的碱性溶液中，发生一级电离， 于240 nm处有最大吸收。
应（附录Ⅲ）。
附录Ⅲ 一般鉴别试验
钠盐的鉴别反应
1. 焰色反应 取铂丝，用盐酸湿润
火焰即显鲜黄色
后，蘸取供试品，在无色火焰中燃烧，
2. 与醋酸氧铀锌反应 取供试品的
中性溶液，加醋酸氧铀锌试液，即生
成黄色↓
四、特殊取代基或元素的反应
1. 不饱和烃取代基的反应
司可巴比妥钠 ChP（2010）
【鉴别】（3）取本品0.1 g，加水10 ml 溶解后，加碘试液 2m1 ，所显棕黄色
在pH=13的强碱性溶液中，发生二级电离，
最大吸收红移至255 nm处。
硫代巴比妥类药物在酸性或碱性 溶液中，均有较明显的紫外吸收。
5. 特殊元素及取代基的反应 （1）不饱和烃取代基的反应
① 与溴试液或碘试液的反应 司可巴比妥可使溴试液或碘试液
褪色
② 与KMnO4的反应 可还原紫色的KMnO4为棕色的MnO2
(二)司可巴比妥钠的特殊杂质检查
司可巴比妥钠的合成工艺:
1.溶液澄清度
司可巴比妥钠在水中极易溶解,水溶液应澄清,否则表明含有水 不溶性杂质,因本品的水溶液易与空气中的二氧化碳作用,而析出司 可巴比妥,故进行该 项目检查时溶解样品的水应新沸放冷以消除水中二氧化碳的干扰. 检查方法:取本品1.0g,加新沸过的冷水10ml溶解后,溶液应澄 清.
R1 R2
CO C CO
N C ONa + AgNO3 + Na2CO3 NH
R1 C R2
CO CO
N C ONa + NaHCO3 + NaNO3 N Ag
R1 R2
CO C CO
N C ONa + AgNO3 N Ag Ag R1 R2 CO C CO N Ag N C O + NaNO3
1 ml 硝酸银滴定液（0.1 mo1/L）相
当于23.22 mg的C12H12N2O3。
原料药：直接滴定法
TVF 百分含量 100 % W
二、溴量法
1. 原理
凡取代基中含有双键的巴比妥类
药物，其不饱和键可与溴定量地发生
加成反应，故可采用溴量法进行测定。
如司可巴比妥钠及其胶囊的测定原理
为：
二酰亚胺基团，能发生酮式和烯醇式的
互变异构，在水溶液中可以发生二级电
离。因此，本类药物的水溶液显弱酸性
（pKa为7.3-8.4），可与强碱形成水溶 性的盐类。
R1 R2
O H C N C C N H O C O
R1 R2
O C N C C N H O
+
C OH
+H R1 R2 O C N C C N O C O +H
（2）与铜盐的反应
巴比妥类药物 + 铜吡啶试液
吡啶
紫色或紫色 ↓
吡啶
硫喷妥钠 + 铜吡啶试液
绿色
R1 R2
CO NH C CO NH C O
水 啶 —吡
R1 R2
CO C
N C OH
CO NH
部 离 化 分 子
R1 C R2
CO
N
+ H+ C O
CO NH
2+ N 2 N + CuSO4 N Cu + SO2 4
CH2 CH CH2 C C3H7 CH CH3
O H C N C ONa C N O
司可巴比妥钠
Secobarbital
CH3 CH3
C2H5 C CHCH2CH2
O H C N C ONa
C N O 异戊巴比妥钠
H5C2 CH3(CH2)2CH CH3
O C C O
戊巴比妥
NH C O NH
区别各种巴比妥类药物
二、理化性质(Physical and chemical properties)
（一）物理性质 1. 白色结晶或结晶性粉未，具有固 定的熔点。
2. 游离巴比妥类药物微溶或极微溶
于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐 则易溶于水，而不溶于有机溶剂。
（二） 化学性质
1. 弱酸性 巴比妥类药物分子结构中都有1,3-
1. 熔点测定 巴比妥类的钠盐＋酸 → 游离巴比
妥类药物↓ → 过滤 → 洗涤 → 干燥 →
测熔点
苯巴比妥钠的鉴别
ChP（2010）
取本品约0.5 g，加水5 ml溶解后， 加稍过量稀盐酸，即析出白色结晶性
沉淀，滤过；沉淀用水洗净，在105℃
干燥后，依法测定，熔点为174-178℃。
2. 衍生物熔点测定鉴别
H5C2
O C C O
NH C O NH
环己烯巴比妥
1,5,5-取代的巴比妥类药物
H3C O C
5
C O
NH C O 1 N CH3
己琐巴比妥
硫代巴比妥类药物
C2H5 O H C N C C SNa
C N CH3CH2CH2CH CH3 O 硫喷妥钠
1. 环状母核部分
环状丙二酰脲、1,3-二酰亚胺基团 决定巴比妥类药物的特性 2. 取代基部分
2.中性或碱性物质
本项检查的杂质是合成过程中产生的中性或碱性副产物以及 司可巴比妥钠的分解产物,如酰脲(Ⅰ),酰胺(Ⅱ)类化合物. 杂质产生的发应式如下:
这类杂质不溶于氢氧化钠溶液而溶于乙醚,可于碱性条件下用 乙醚提取后,称重,控制其限量.检查方法与苯巴比妥相同.
四 含量测定(Assay)
一）、银量法 二）、溴量法 三）、酸碱滴定法
振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的
中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，
硝酸银试液，沉淀不再溶解。
2. 与铜盐的反应
取 供 试 品 约 50mg ， 加 吡 啶 溶 液 （1→10）5m1，溶解后，加铜吡啶试
液（硫酸铜4g，水90ml溶解后，加吡
啶30m1，即得）1m1，即显紫色或生成 紫色沉淀。
煮沸，
则产生具氨臭的气体。
六、红外光谱法 司可巴比妥钠 ChP（2010）
【鉴别】（4）本品的红外光吸收图 谱与对照的图谱（光谱集137图）一
致。
七、显微结晶鉴别——特色鉴别反应
1．药物本身的晶形
巴比妥：长方形；
苯巴比妥：球形→花瓣状
2．反应产物的晶形 巴比妥 ＋ 铜吡啶试液 → 十字
水浴中加热。
界面显玫瑰红色——与甲醛—硫 酸的反应
3. 硫元素的反应
注射用硫喷妥钠 ChP（2010） 【鉴别】（3）取本品约0.2 g，加氢
氧化钠试液5 ml与醋酸铅试液2 ml，
生成白色沉淀；加热后，沉淀变为 黑色。
五、水解反应
JP（14）异戊巴比妥、巴比妥 取异戊巴比妥或巴比妥0.2 g，加
形紫色结晶 苯巴比妥 ＋ 铜吡啶试液 → 细
小不规则或似菱形的浅紫色结晶
三 特殊杂质检查 (The relative substance test)
( 一)苯巴比妥的特殊杂质检查
苯巴比妥的合成工艺为:
1.酸度
酸度的检查主要是控制副产物苯基丙二酰脲.苯基丙二酰脲 是由于中间体(2)的乙基反应不完全,而与脲素缩合生成的,因其分 子中5位碳上的氢受相邻丙羧基影响,致使酸性增强.能使甲基红 指示剂呈红色.