PGC-1α调控肥胖相关代谢性疾病机制的研究进展

网络出版时间：２０２１－５－２８１０：１０　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２１０５２７．１４５７．００２．ｈｔｍｌ
◇综 述◇
ＰＧＣ １α调控肥胖相关代谢性疾病机制的研究进展
张劝劝，秦　虹
（中南大学湘雅公共卫生学院营养与食品卫生学教研室，湖南长沙　４１００７８）
收稿日期：２０２１－０１－２８，修回日期：２０２１－０３－０１
基金项目：国家自然科学基金面上项目（Ｎｏ８２０７３５５６）；湖南省卫生
健康委员会科研计划项目（Ｎｏ２０２１１２０２１４５３）；长沙市自然科学基金（Ｎｏｋｑ２００７０７４）
作者简介：张劝劝（１９９６－），女，硕士生，研究方向：植物化学物与慢
性病防治，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｑｕａｎｑｕａｎ２０２０＠１６３．ｃｏｍ；
秦　虹（
１９８２－），女，博士，副教授，研究方向：植物化学物与慢性病防治，通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｑｉｎｈｏｎｇ＠ｃｓｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０２１．０６．００１
文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２１）０６－０７４１－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３９４；Ｒ５４４．１；Ｒ５８７．１；Ｒ５８９．２；Ｒ９７７．６
摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子１α（ｐｅｒｏｘｉ ｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ１ ａｌｐｈａ，ＰＧＣ １α）是转录共调节因子超家族的成员之一，最初发现ＰＧＣ １α与棕色脂肪组织的适应性产热有关，后来陆续发现它还可调节糖脂代谢、血管内皮功能等代谢过程，在肥胖相关代谢性疾病，如高脂血症、Ⅱ型糖尿病、高血压的发生发展中发挥重要的作用，以ＰＧＣ １α为靶点的药物有望成为防治此类疾病的新药物。

本文综述了ＰＧＣ １α调控肥胖相关代谢性疾病机制的研究进展，为以ＰＧＣ １α为靶点的药物研发提供理论依据。

关键词：过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子１α；肥胖；代谢性疾病；高脂血症；Ⅱ型糖尿病；
高血压开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：
随着人们生活水平的提高、生活方式的改变，肥胖相关代谢性疾病的患病率逐年升高，带来严重的社会负担。

目前，防治此类疾病的药物大多需要长期服用，存在患者依存性差、耐药性以及药物副作用大等问题，因此，探究防治此类疾病的新方法势在必行。

研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子１α（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐ ｔｏｒγｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ１ ａｌｐｈａ，ＰＧＣ １α）可调节糖脂代谢、血管内皮功能与氧化应激，进而调控高脂血症、Ⅱ型糖尿病、高血压等疾病的发生发展，对ＰＧＣ １α在此类疾病中的调控作用及分子机制的探索可为这些疾病的防治提供理论基础。

本文在中国知网与ＰｕｂＭｅｄ数据库中，分别以中英文形式的Ｐｅｒｏｘｉ
ｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒＧａｍｍａＣｏａｃｔｉｖａｔｏｒ１ ａｌ ｐｈａ、ＰＧＣ １α、Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ、ＴＣ、ｓｅｒｕｍｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ、ＴＧ、ｓｅｒｕｍｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、ＴｙｐｅⅡＤｉａｂｅｔｅｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、ＢｌｏｏｄＰｒｅｓｓｕｒｅ为主题词或关键词进行检索，主要选取近５年发表的、来自高影响力期刊的文章进行阅读，对ＰＧＣ １α调控上述几种肥胖相关代谢性疾病发病机制的最新研究进行综述，为以ＰＧＣ １α为靶点的药物研发提供理论依据。

１　ＰＧＣ １α的分子结构
ＰＧＣ １α最初由Ｐ
ｕｉｇｓｅｒｖｅｒ等［１］
于１９９８年在棕色脂肪组织中发现并命名，属于ＰＧＣ １转录辅激活因子家族，由Ｐｐａｒｇｃ１基因编码。

ＰＧＣ １α蛋白是重要的代谢调节因子，在肝脏、肌肉和心脏等能量代谢旺盛的组织器官中高水平表
达［２］，参与各组织器官生理活动的调控。

ＰＧＣ １α蛋白中包
括具有不同功能的结构域，从Ｎ端到Ｃ端依次是激活结构域、抑制结构域、中心结构域、富含丝氨酸和精氨酸的结构域（即ＲＳ结构域）、ＲＮＡ识别结构域。

激活结构域可与组蛋白乙酰转移酶复合物如ＣＲＥＢ结合蛋白（ＣＲＥＢ ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏ
ｔｅｉｎ，ＣＢＰ／ｐ３００）、类固醇受体辅激活因子１（ｓｔｅｒｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ１，ＳＲＣ１）结合形成转录复合物，促进染色质重塑和基因转录。

抑制结构域可与抑制性蛋白如丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ，ｐ３８ＭＡＰＫ）、腺苷酸
活化蛋白激酶（ＡＭＰ ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）、蛋白激酶Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ，ＡＫＴ）、糖原合成酶激酶３β（ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ３β，ＧＳＫ３β）结合，抑制ＰＧＣ １α的活性。

中心结构域包括各种细胞因子如肌增强因子２（ｍｙｏｃｙｔｅｅｎｈａｎ ｃｅｒｆａｃｔｏｒ２，ＭＥＦ２）和叉头框蛋白Ｏ１（ｆｏｒｋｈｅａｄｆｏｘＯ１，ＦＯＸＯ１）结合位点，参与调节细胞周期、增强ＰＧＣ １α的转录活性。

ＲＳ结构域可与ＲＮＡ或单链ＤＮＡ结合，与ＲＮＡ识别
结构域共同参与ＲＮＡ的剪接［３，４］。

ＰＧＣ １α蛋白的各结构域
可与不同的信号分子相互作用，调控ＰＧＣ １α本身的活性和机体代谢过程，从而影响肥胖相关代谢性疾病的发展。

２　ＰＧＣ １α对肥胖相关代谢性疾病的调控
肥胖相关代谢性疾病患病率高、病因复杂、病程长，给患者和社会带来了巨大的负担。

因此，对此类疾病的防治具有重要意义。

近年来，寻找药物治疗代谢性疾病的分子靶点成为医学研究的热点，许多研究发现，ＰＧＣ １α参与高脂血症、Ⅱ型糖尿病、
高血压等疾病发病机制的调节，在这些疾病的进程中扮演重要的角色。

２．１　ＰＧＣ １α对高脂血症的调控作用　与正常体重人群相比，肥胖个体更易出现脂质代谢或转运异常，引起以血清中
·
１４７·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２１Ｊｕｎ；３７（６）：７４１－５
Ｆｉｇ１　ＴｈｅｍａｉｎｄｏｍａｉｎｓｏｆＰＧＣ １αａ
ｎｄｉｔｓｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｏｔｈｅｒｍｏｌｅｃｕｌｅｓ胆固醇和（或）甘油三酯高于正常水平为主要表现的高脂血症。

大量研究表明，上调ＰＧＣ １α可降低血清胆固醇和甘油三酯的水平，具有抗高脂血症的作用。

２．１．１　ＰＧＣ １α对血清胆固醇水平的调控　内源性合成是体内胆固醇的主要来源之一，ＰＧＣ １α可抑制胆固醇合成，降低血清胆固醇水平。

在ＨｅｐＧ２细胞中，ＰＧＣ １α被激活后，可上调胰岛素诱导基因（ｉｎｓｕｌｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄｇｅｎｅ，Ｉｎｓｉｇ）Ｉｎｓｉｇ １和Ｉｎｓｉｇ ２的表达，抑制细胞中胆固醇的合成
［５］。

甲基甾醇
单加氧酶１（ｍｅｔｈｙｌｓｔｅｒｏｌｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ１，Ｍｓｍｏ１）和ＮＡＤ（Ｐ）依赖性类固醇脱氢酶（ＮＡＤ（Ｐ） ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓｔｅｒｏｉｄｄｅｈｙ ｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｌｉｋｅ，Ｎｓｄｈｌ）是胆固醇生物合成通路的上游基因，在小鼠原代肌管中，ＰＧＣ １α的一种亚型ＰＧＣ １α２的表达可导致Ｍｓｍｏ１和Ｎｓｄｈｌ的ｍＲＮＡ水平显著降低，抑制胆固醇合成
［６］。

除抑制胆固醇合成外，上调ＰＧＣ １α可促进胆固醇向
肝内转运，降低血清胆固醇水平。

在高脂饮食喂养的ＡｐｏＥ－／－小鼠、鹌鹑和大鼠中，ＳＴＡＴ３ Ｃ／ＥＢＰβ ＰＧＣ １α通路的激活可促进肝脏雌激素合成，诱导肝细胞增殖，引起肝脏低密度脂蛋白受体（ｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬＤＬＲ）介导
的胆固醇摄取，达到短期内降低血清总胆固醇的效果［
７］。

然而，也有研究发现，在ＨｅｐＧ２细胞中，ＰＧＣ １α的过度表达可降低Ｌ
ＤＬＲ的ｍＲＮＡ水平、抑制ＬＤＬＲ启动子活性，且这一作用与雌激素反应原件／雌激素受体的激活无关。

这可能是体内实验与体外实验的差异造成的。

胆固醇转运至肝脏后，可被肝脏代谢并排出体外，其中一种主要的代谢方式是转变为胆汁酸，上调ＰＧＣ １α可促进胆固醇转变为胆汁酸。

在饥饿状态或糖尿病个体中，ＰＧＣ １α与肝Ｘ受体（ｌｉｖｅｒＸｒｅｃｅｐ ｔｏｒ，ＬＸＲ）共激活，促进胆固醇７α 羟化酶（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ７ α ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ，ＣＹＰ７Ａ１）基因的表达，促进胆固醇转变为胆汁酸，减少肝内胆固醇蓄积，维持肝脏中胆固醇代谢的平衡。

２．１．２　ＰＧＣ １α对血清甘油三酯水平的调控　ＰＧＣ １α与血清甘油三酯水平密切相关。

研究显示，抗癫痫药物引起的血清甘油三酯水平的升高与其抑制ＰＰＡＲα与ＰＧＣ １α相互作
用有关［８］。

肌肉和肝脏属于脂肪酸氧化活跃的组织，增加这
些组织中脂肪酸的氧化可部分减少甘油三酯的合成，上调ＰＧＣ １α可促进肌肉与肝脏中的脂肪酸氧化，减少甘油三酯合成，降低血清甘油三酯水平。

首先，上调ＰＧＣ １α可促进肌细胞中的脂肪酸氧化。

在Ｃ２Ｃ１２细胞中，ＰＧＣ １α
／ＣＲＥＢ／ｉｒｉｓｉｎ
通路的激活可促进脂肪酸氧化［９］。

在人原代肌管中，ＰＧＣ １α过表达可使过氧化物酶体膜蛋白７０ｋＤ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍａｌｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ７０ｋＤ，ＰＭＰ７０）、过氧化物酶体生物发生蛋白１
９（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍａｌｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎｓ１９，ＰＥＸ１９）和线粒体柠檬酸合酶含量显著升高，促进过氧化物酶体增殖、增强过氧
化物酶体与线粒体功能，促进长链和极长链脂肪酸氧化［１０］。

另外，上调ＰＧＣ １α可促进肝脏中的脂肪酸氧化。

在高脂饮食喂养的小鼠中，上调ＰＧＣ １α可促进肝脏中的脂肪酸氧化
并调节其他物质代谢过程，改善血脂异常［１１］。

激活的ＰＧＣ
１α还可结合肝脏中的过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（ｐｅｒ ｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγ，ＰＰＡＲγ），促进肝内脂肪酸氧化，ＰＧＣ １α的激活也可上调Ｎｒ５ａ２和Ｈｓｄ３ｂ２的转录水平，触发肝脏雌激素合成，进一步增强ＰＧＣ １α的促脂
肪酸氧化作用［７］。

总之，上调ＰＧＣ １α可抑制胆固醇合成，促进胆固醇向肝脏转运并转变为胆汁酸，从而降低血清胆固醇；上调ＰＧＣ １α也可促进脂肪酸氧化、
减少甘油三酯合成，降低血清甘油三酯。

由此可见，ＰＧＣ １α激动剂有望成为治疗高脂血症的一种新药物。

２．２　ＰＧＣ １α对Ⅱ型糖尿病的调控作用　肥胖机体中存在的糖脂代谢紊乱，可诱发胰岛素抵抗和进行性胰岛素分泌不足，促进Ⅱ型糖尿病的发生，严重影响患者的生活质量和身心健康。

维持血糖稳定是治疗Ⅱ型糖尿病的主要目的。

肝脏和骨骼肌是参与机体糖代谢的重要组织器官，在维持血糖稳定中发挥重要的作用。

研究表明，ＰＧＣ １α可调节以上组织器官的糖代谢，从而发挥其对Ⅱ型糖尿病的调控作用。

２．２．１　ＰＧＣ １α对肝脏糖代谢的调控　肝脏在糖异生、糖原合成与分解中至关重要，是机体糖代谢的重要器官，ＰＧＣ １α对肝脏糖代谢的调控主要体现在其对糖异生的促进作用中。

激活ＰＧＣ １α可促进肝脏糖异生。

研究显示，ＰＧＣ １α可减弱抗糖异生转录因子Ｘ盒结合蛋白１（Ｘ ｂｏｘｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１，ＸＢＰ１ｓ）对ＦＯＸＯ１的抑制作用，进而促进糖异生基因Ｇ６ｐｃ
与Ｐｅｐｃｋ的转录，促进肝脏糖异生［１２］。

相反地，抑制ＰＧＣ １α
可抑制肝脏糖异生。

在Ⅱ型糖尿病小鼠模型中，经高通量筛选技术得到的ＰＧＣ １α选择性抑制剂ＳＲ １８２９２可降低血糖并改善胰岛素敏感性。

机制研究表明，ＳＲ １８２９２对ＰＧＣ １α的抑制可降低糖异生基因Ｐｃｋ１和Ｇ６ｐｃ的表达，也可抑制ＰＧＣ １α与ＨＮＦ ４α的共激活，从而减少糖异生途径中关键酶：磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（ｐｈｏｓｐｈｏｅｎｏｌｐｙｒｕｖａｔｅｃａｒｂｏｘｙｌ ａｓｅ，ＰＥＰＣＫ）和葡萄糖 ６ 磷酸酶（ｇｌｕｃｏｓｅ ６ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，Ｇ ６
Ｐａｓｅ）的表达，抑制糖异生，减少葡萄糖生成［１３］。

肝脏糖异
生是饥饿状态下血糖的主要来源，上述研究均说明上调ＰＧＣ １α可促进肝脏糖异生，因此，若以降血糖为目的，激活肝脏ＰＧＣ １α的表达不利于Ⅱ型糖尿病的防治。

２．２．２　ＰＧＣ １α对骨骼肌糖代谢的调控作用　骨骼肌是摄
·
２４７·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２１Ｊｕｎ；３７（６）
取和利用葡萄糖的主要组织之一，对维持血糖稳定具有重要作用。

在骨骼肌中，ＰＧＣ １α主要通过以下方式来降低血糖：第一，促进骨骼肌对葡萄糖的摄取。

在大鼠实验中，运动训练可激活ＰＰＡＲβ／ＰＧＣ １α通路，
促进骨骼肌对葡萄糖的摄取，改善机体糖代谢［
１４］。

葡萄糖转运体是一类调控细胞外葡萄糖进入细胞内的蛋白，ＰＧＣ １α促进骨骼肌摄取葡萄糖的作用与其上调总葡萄糖转运体４
（ｔｏｔａｌｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ４，Ｔ ＧＬＵＴ４）和膜葡萄糖转运体４（ｍｅｍｂｒａｎｅｓｏｆＧＬＵＴ４，ｍ
ＧＬＵＴ４）有关［１５］。

第二，促进线粒体生物发生和葡萄糖氧化
磷酸化。

研究显示，ＰＧＣ １α表达增加后可与核呼吸因子 １（ｎｕｃｌｅａｒｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ１，ＮＲＦ １）相互作用，进而参与调节线粒体转录因子Ａ（
ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＡ，ＴＦＡＭ）、ＴＦＢ２Ｍ、ＴＦＢ１Ｍ、线粒体ＲＮＡ聚合酶（ＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒ ａｓｅ，ＰＯＬＲＭＴ）和氧化磷酸化酶复合物的表达，刺激线粒体生
物发生及葡萄糖氧化磷酸化［
１６－１７］
，从而降低血糖水平。

第三，促进糖原生成。

在具有萎缩表型的原代培养人骨骼肌细胞中，过表达ＰＧＣ １α可使磷酸化酶激酶的钙调节δ亚单位ＣＡＬＭ１下调、糖原磷酸化酶失活，糖原分解减少、生成增加。

骨骼肌对葡萄糖的摄取、利用和贮存是降低血糖的重要方式，上述研究说明，ＰＧＣ １α的表达可正向调节这些代谢过程，所以若从降血糖的角度来考虑，骨骼肌中ＰＧＣ １α的激活有利于缓解Ⅱ型糖尿病。

从调节血糖的角度来看，ＰＧＣ １α在不同组织中的上调发挥着不同的作用，如：在肝脏中ＰＧＣ １α的上调有助于升高血糖，而在骨骼肌中ＰＧＣ １α的上调有助于降低血糖。

Ⅱ型糖尿病的发病是一个多组织器官共同参与的复杂病理过程，因此研发可靶向作用于特定组织的ＰＧＣ １α靶向药物是缓解Ⅱ型糖尿病的主要策略。

２．３　ＰＧＣ １α对高血压的调控作用　肥胖，尤其是中心性肥胖是高血压的危险因素，且肥胖与高血压共存会进一步增加心脑血管疾病发病和死亡的风险。

血管内皮功能障碍和氧化应激水平升高与高血压的发生发展有关。

研究发现，ＰＧＣ １α可维持血管内皮稳定、减少氧化应激，从而发挥抗高血压的作用。

２．３．１　ＰＧＣ １α调控血管内皮功能　血管内皮功能障碍是促进高血压发生发展的重要因素。

在正常生理条件下，血管内皮释放的ＮＯ在维持血管的正常功能中起着重要的作用，血管内皮Ｎ
Ｏ生成的关键酶是内皮型一氧化氮合酶（ｅｎｄｏ ｔｈｅｌｉａｌｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ，ｅＮＯＳ）。

多项研究显示，ＰＧＣ １α
可通过调控ｅＮＯＳ的功能来调节血管内皮功能：Ｃｒａｉｇｅ等［
１８］
发现，血管内皮特异性ＰＧＣ １α过表达可激活ＥＲＲα
，促进ｅＮＯＳ的表达，增强ＮＯ的活性，改善血管功能障碍；Ｌｉ等［
１９］
发现，ＰＧＣ １α过表达通过激活磷酸肌醇３ 激酶（ｐｈｏｓ ｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３ ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ信号通路，或者通过减少蛋白磷酸酶２Ａ（ｐｒｏｔｅｉｎｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ２Ａ，ＰＰ２Ａ）磷酸化、抑制ＰＰ２Ａ Ａ／ｅＮＯＳ相互作用，来促进ｅＮＯＳ中第１１７７位丝氨酸的磷酸化，改善血管紧张素Ⅱ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ，ＡｎｇⅡ）
诱导的ｅＮＯＳ功能障碍；Ｚｈａｏ等［２０］发现，ＰＧＣ １α过表达可抑制
ｅＮＯＳ的解偶联，增强血管内皮ＮＯ的生成。

由此可见，上调ＰＧＣ １α可增强ｅＮＯＳ功能，促进ＮＯ的生成，进而改善血管内皮功能。

２．３．２　ＰＧＣ １α调控氧化应激水平　ＰＧＣ １α的缺失或下调可引起氧化应激水平升高。

在小鼠实验中，ＰＧＣ １α缺失导致心肌线粒体抗氧化酶：超氧化物歧化酶２（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓ ｍｕｔａｓｅ２，ＳＯＤ２）、过氧化物酶（ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ，Ｐｒｘ）Ｐｒｘ３、Ｐｒｘ５和硫氧还蛋白（ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ，Ｔｒｘ２）下调，
引起心肌氧化应激的
Ｆｉｇ２　ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＰＧＣ １αｉ
ｎｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ，ｔｙｐｅＩＩｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ＬＣＦＡ：Ｌｏｎｇ ｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓ．ＶＬＣＦＡ：Ｖｅｒｙ ｌｏｎｇｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓ．ＯＸＰＨＯＳ：Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘｓｕｂｕｎｉｔｓ． ，Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓｍｅｔａ ｂｏｌｉｃｐｒｏｃｅｓｓｅｓｕｎｄｅｒＰＧＣ １αｄｅｌｅｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎ，ｏｔｈｅｒｓｒｅｐｒｅｓｅｎｔｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｃｅｓｓｅｓｗｈｅｎＰＧＣ １αｉ
ｓｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ·
３４７·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２１Ｊｕｎ；３７（６）
轻微增加。

在失血性休克的大鼠模型中，ＰＧＣ １α蛋白含量的下降与海马组织线粒体抗氧化酶的下降及氧化应激水平的升高有关［２１］。

此外，在高氧暴露下，ＰＧＣ １α缺失小鼠活性氧产生增加，导致血管内皮生长因子 Ａ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉ ａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＡ，ＶＥＧＦ Ａ）的组成性激活，引起血管生成障碍、损害血管内皮稳定［２２］。

这说明ＰＧＣ １α的缺失引起的氧化应激水平升高与血管功能受损有关。

与ＰＧＣ １α的缺失相反，上调ＰＧＣ １α可降低氧化应激水平。

研究显示，在氧化应激条件下，ｐ３８ＭＡＰＫ／ＰＧＣ １α通路的激活可上调ＵＣＰ２的表达，降低延髓头端腹外侧区线粒体氧化应激水平，缓解氧化应激相关神经源性高血压［２３］。

总的来说，上调ＰＧＣ １α有助于降低机体氧化应激水平。

虽然临床上高血压的治疗方法多样，但由于病因复杂，目前此类疾病仍无根治的疗法。

已有大量研究显示，上调ＰＧＣ １α可改善血管内皮功能、降低氧化应激水平，缓解高血压。

因此，以ＰＧＣ １α为靶点的药物研发可为高血压的治疗提供新的思路。

３　结语
ＰＧＣ １α蛋白在多种组织器官中都有表达，作为一种转录共调节因子，ＰＧＣ １α蛋白可与诸多转录因子相互作用，调节机体糖脂代谢、血管内皮功能与氧化应激，参与肥胖相关代谢性疾病病理过程的调控。

在特异性组织器官中激活ＰＧＣ １α可缓解高脂血症、Ⅱ型糖尿病、高血压的相关症状，但是由于机体中代谢机制存在复杂的正负反馈网络，在部分情况下ＰＧＣ １α的激活可能不利于特定病理情况的改善。

因此，针对肥胖相关代谢性疾病不同的病理现象和机制，差异性提高药物的组织靶向性，将成为以ＰＧＣ １α为靶点的药物研发的新方向。

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·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２１Ｊｕｎ；３７（６）
网络出版时间：２０２１－５－２８１０：１１　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２１０５２７．１４５７．００４．ｈｔｍｌ
内侧前额叶皮层与神经精神疾病关系的研究进展
亓思豪，洪　浩
（中国药科大学药学院药理系，江苏南京　２１１１９８）
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０２１．０６．００２
文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２１）０６－０７４５－０４中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３２２ ８１；Ｒ３３８ １；Ｒ３３８ ６４；Ｒ７４９ ４２；Ｒ７４９ ７２
摘要：内侧前额叶皮层（ｍｅｄｉａｌｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ，ｍＰＦＣ）接收多个皮层和皮层下区域的输入，并整合相关信息传送至其他皮层和皮层下脑区。

ｍＰＦＣ在神经精神疾病相关事件如抑郁症、焦虑症、精神分裂症、阿尔茨海默病和帕金森病等，以及认知、社交和奖赏行为等神经精神活动过程中发挥重要作用。

本文综述内侧前额叶皮层的神经环路联系在神经精神疾病中的作用及其分子机制，特别是近年来取得的研究进展。

关键词：内侧前额叶皮层；神经精神疾病；神经环路；分子表达
收稿日期：２０２１－０３－０４，修回日期：２０２１－０４－０６
基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１７７３７１４，８２０７１２０２）
作者简介：亓思豪（１９９６－），男，硕士生，研究方向：神经精神药理，Ｅ ｍａｉｌ：ｑｓｈｃｐｕ＠１６３．ｃｏｍ；
洪　浩（１９６２－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：
神经精神药理，通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｈｏｎｇｈａｏ＠ｃｐｕ．ｅｄｕ．ｃｎ开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：
内侧前额叶皮层（ｍｅｄｉａｌｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ，ｍＰＦＣ）是一个具有多种细胞类型的皮层区域，既能接收来自不同脑区的输入信息，又能整合信息并传送至其他皮层和皮层下区域，在脑功能调节中发挥重要作用。

ｍＰＦＣ已被证明参与多种神经精神疾病，例如抑郁症、焦虑症、精神分裂症、阿尔茨海默病和帕金森病等［１－２］。

而且，ｍＰＦＣ与认知、记忆、社交、奖赏行为等脑活动过程也有密切关系。

因此，探讨这些神经精神活动过程中ｍＰＦＣ神经环路的改变及其分子机制，将有助于理解这些神经精神疾病的病理生理学机制。

药理学操纵、光纤记录、钙成像技术、化学与光遗传技术及电生理等多种实验方法的应用加快了对ｍＰＦＣ在多种神经精神疾病中的研究进程。

本文首先简要概述啮齿类动物ｍＰＦＣ的解剖特点，包括细胞类型、解剖分区及与主要脑区连接；然后从ｍＰＦＣ的环路水平，综述其传入和传出神经元在不同神经精神活动过程中的作用及其近５年来在分子机
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ＺＨＡＮＧＱｕａｎ ｑｕａｎ，ＱＩＮＨｏｎｇ
（ＤｅｐｔｏｆＮｕｔｒｉｔｉｏｎａｎｄＦｏｏｄＨｙｇｉｅｎｅ，ＸｉａｎｇｙａＳｃｈｏｏｌｏｆＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ，ＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ　４１００７８，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ１ ａｌｐｈａ（ＰＧＣ １α）ｉｓａｍｅｍｂｅｒｏｆｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｃｏ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ．Ｉｔｗａｓｆｉｒｓｔｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄｔｏｂｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅａｄａｐｔｉｖｅｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ．Ｌａｔｅｒ，ｉｔｈａｓｂｅｅｎｄｉｓ ｃｏｖｅｒｅｄｔｈａｔＰＧＣ １αｃａｎａｌｓｏｒｅｇｕｌａｔｅｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏ ｌｉｓｍａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｔｈｕｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｏｃｃｕｒ ｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ ｒｅｌａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ，ｔｙｐｅＩＩｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｄｒｕｇｓｔａｒ ｇｅｔｉｎｇＰＧＣ １αａｒｅｐｒｏｍｉｓｉｎｇｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｅｓｅｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｈｅｒｅｗｅｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｒｅｇｕｌａ ｔｉｏｎｏｆＰＧＣ １αｉｎｏｂｅｓｉｔｙｒｅｌａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｉｍｉｎｇｔｏｐｒｏｖｉｄｅｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｉｎｇＰＧＣ １α．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγｃｏａｃｔｉ ｖａｔｏｒ１ ａｌｐｈａ；ｏｂｅｓｉｔｙ；ｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ；ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ；ｔｙｐｅＩＩｄｉａｂｅｔｅｓ；ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
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中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２１Ｊｕｎ；３７（６）：７４５－８。