抗肿瘤药物仑伐替尼合成研究进展

第45卷第3期2020年6月
广州化学
Guangzhou Chemistry
V ol. 45 No. 3
Jun. 2020
文章编号：1009-220X(2020)03-0042-05 DOI:10.16560/ki.gzhx.20200305
抗肿瘤药物仑伐替尼合成研究进展
王庆洋1,2，李明2，谭绍英2，黄军海2*，马杰1*
（1. 上海理工大学，上海200093；
2. 上海医药工业研究院，创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海201203）
摘要：综述了仑伐替尼及其相关主要中间体的合成方法。

首先对仑伐替尼逆合成分析，并着重讨论
了喹啉环（原料1）以及终产物仑伐替尼的合成。

原料1有四种合成方法，对这四种合成方法进行了
详细对比与分析，指出第二种合成方法为最佳合成方法。

总结了仑伐替尼最常用的两条合成路线并分
析优缺点，第一条路线是汇聚式路线，反应时间短、能耗少、成本低、收率高，相比第二条路线更加
适合工业化生产。

关键词：抗癌药；仑伐替尼；合成工艺
中图分类号：A150.2040 文献标识码：A
仑伐替尼是由日本卫材公司研发的一种口服多靶点络氨酸酶抑制剂[1]。

2015年2月13日，美国FDA 批准其用于治疗甲状腺癌，2016年5月13日，FDA批准其联合依维莫司治疗晚期肾细胞癌。

2018年8月16日FDA获准其用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者一线治疗，2018年9月4日该药被国家药品监督管理局正式批准在国内上市。

更为重要的是，该药在治疗由乙肝诱发的肝癌方面效果尤其出色，更适用于中国肝癌患者，为我国晚期肝癌患者提供新的治疗药物。

仑伐替尼主要化学信息、靶点与机理见表1。

表1 仑伐替尼基本信息
名称仑伐替尼（Lenvatinib）
CAS号857890-39-2
化学名4-[3-氯-4-[（环丙基氨甲酰）氨基苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺
化学式C21H19ClN4O4
分子量426.11
靶点VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等
机理信号转导调节剂、血管生成抑制剂
1．仑伐替尼逆合成分析和原料1的合成
如下图1逆合成分析所示，仑伐替尼可由喹啉环（原料1）、对氨基酚（原料2）与环丙胺（原料3）
收稿日期：2020-01-10
基金项目：上海市优秀技术带头人计划（17XD1423000）；上海市自然科学基金（17ZR1429300）。

作者简介：王庆洋（1993~），男，河南郸城人，硕士研究生；主要从事抗肿瘤药物的研发和合成等。

∗通讯作者：马杰（1975~），男，安徽蒙城人，博士，副教授；主要从事功能纳米材料的制备与应用开发研究。

黄军海（1979~），男，湖南长沙人，博士，研究员；主要从事新药创制与合成工艺研究。

第3期
王庆洋等：抗肿瘤药物仑伐替尼合成研究进展
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三个片段合成，其中原料2与原料3是大规模生产的商业原料，本文重点综述了原料1以及终产物仑伐替尼的合成。

N O O
H 2N
Cl HO Cl NH 2
+
原料 1
原料 2
仑伐替尼
H 2N 原料 3
+
图1 仑伐替尼的逆合成分析
原料1的合成，图2总结了原料1的合成路线，并对合成路线进行了评述（见表2）。

NC
Cl
NH 2
4
3NMP, 100℃, 43%
NC O
NH 2
5EtOH, reflux, 74%
[路线1][路线1]
O O O
O
O O NC
7
H
N O O
O O 160℃, 73%
[路线1]
O NC
8
H N O
Dowtherm A, 200℃, 86%
[路线1]
O 9
H N O
HO
O
SOCl 2
[路线1]
O 10
H N
Cl
O
Cl
H 2N
OH
11
CN
23
K 2CO 3, TBTA, 93.9%
12
NH 2NC
O MeOH
O
COOH NC O
13
N
COOH
[路线2]3
2[路线1]
H 2N
16COOH
OH
[路线3]
O S
O O
O
17
O O O
℃, 70.85%
[路线3]
N
OH O O O
SOCl 2, 100℃, 92.8%
[路线3]
23
O O
19
O [路线4]
O NH 221O O O
H N O
O O O
diphenyl ether, 250℃, 76%
[路线4]
22
H N
O
O O O
℃, 87%
[路线4]
SOCl 2
N Cl
O O O
, 110℃, 91%
图2 喹啉环1合成路线
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广 州 化 学
第45卷
表2 原料1的合成路线对比
合成路线 步骤数 总收率 文献投料量 优缺点
参考文献 路线1 6 12.6% 3.0 g 反应路线长，总收率低，需高温下闭环，容易生成 大量副产物且不易后处理，不适合工艺放大。

[2] 路线2 5 76.7% 134.0 g 成本低，收率高，全程反应温度都小于100℃，条件
较温和，设备要求较低，适合工业化生产。

[3] 路线3 4 52.0% 15.3 g 反应路线短，避免了中间体20的生成和使用，
降低了产物变质的风险。

[4] 路线4
4
49.3%
10.0 g
反应路线短，原料简单易得，对环境污染相对小， 但和路线1一样需高温闭环，且容易生成副产物。

[5]
如图2与表2所示，原料1有四种合成方法，本文对这四种合成方法进行了详细对比与分析。

卫材公司开发的路线1，步骤过长，总收率过低，成本偏高，不适合工业化生产。

董立春等[4]和Matthew M. Weiss 等[5]开发的路线2与3，尽管减少了反应步骤，提高了原料1的收率，但反应过程中的功耗、成本和设备要求仍偏高。

冯成亮等[3]把每步反应温度都控制在100℃以下，大大降低了功耗，同时也降低了产物变质的风险，收率显著提高，基本解决了以上问题，为较佳路线。

2 仑伐替尼的合成
图3列出了仑伐替尼的两条合成路线，路线4是通过化合物1和化合物24反应生成。

化合物24的合成是以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料通过氯甲酸苯酯[6]、对硝基氯甲酸苯酯[7]、N,N ᾿-羰基二咪唑[8]等羰基酰化试剂和环丙胺反应生成。

路线5仑伐替尼的合成是通过化合物1和化合物2生成化合物26，然后再通过羰基酰化试剂和环丙胺反应生成。

对比三种羰基酰化试剂，对硝基氯甲酸苯酯的价格是另外两个的2倍以上（安耐吉官网价格），而氯甲酸苯酯是高毒腐蚀性试剂。

综上，N,N ᾿-羰基二咪唑是工业化生产的最佳选择。

N O N H
O
N H
O O
H 2N
N
O
H 2N
O Cl
HO
Cl H
N O H N
N O
NH 2O O
H 2N
DMF, 70%
N O N H O N H
O O
H 2N
1
25
26
27
[路线4]
[路线5]O
1R ,
R1, R2=Cl,
O
R1, R2=Cl,
O
O 2N
R1, R2=N
N
,,242
图3 仑伐替尼的合成路线
第3期王庆洋等：抗肿瘤药物仑伐替尼合成研究进展45
表3 仑伐替尼合成路线的对比
合成路线步骤数反应时间收率文献投料量优缺点参考文献路线4 1 12 h 87.0% 2.0 g 反应时间较短，步骤较少，成本低收率高。

[9]
路线5 2 38 h 65.1% 4.35 kg 反应条件温和，成本较低，但步骤较多，
收率低，反应时间长。

[10]
表3总结了仑伐替尼最常用的两条合成路线并分析优缺点。

第一条路线是汇聚式路线，反应时间短、能耗少、成本低、收率高，相比第二条路线更加适合工业化生产。

综合产率、成本、毒性和对环境是否友好等因素综合来看，路线一是仑伐替尼最佳合成路线。

3 结语
仑伐替尼是治疗肾癌、甲状腺癌和肝癌的“三栖”抗癌药，具有较好临床优势。

随着“4+7”集采等药品新政的推进与药品价格的下浮，降低原料药合成成本对药企的生存与发展至为重要，因此开发一条低成本、低污染、低功耗和高收率适合工业化生产的工艺路线显得格外重要。

本文总结了近十年仑伐替尼的相关合成方法，希望对该药合成工艺研发提供参考与帮助。

参考文献：
[1]Matsui J, Yamamoto Y, Funahashi Y, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities
against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition[J]. International Journal of Cancer, 2010, 122(3): 664-671.
[2]Funahashi Yasuhiro, Tsuruoka Akihiko, Matsukura Masayuki, et al. Preparation of urea derivatives containing nitrogenous
aromatic ring compounds as inhibitors of angiogenesis: US, 7253286[P]. 2007-08-07.
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[4]董立春, 胡耕, 李麒, 等. 一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法: CN,107629001[P]. 2017-10-24.
[5]Matthew M Weiss, Jean-Christophe Harmange, Anthony J Polverino, et al. Evaluation of a series of naphthamides as potent,
orally active vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase inhibitors[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51(6): 1668-1680.
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2016031841[P]. 2016-03-03.
46 广州化学第45卷
Progress on Synthesis of Anti-tumour Lenvatinib
WANG Qing-yang1,2, LI Ming2, TAN Shao-ying2, HUANG Jun-hai2*, MA Jie1* （1. University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China;
2. Shanghai Pharmaceutical Industry Research Institute, State Key Laboratory of Innovative Drugs and Pharmaceutical Technology,
Shanghai 201203, China）
Abstract: This paper reviewed about the various preparation methods of anticancer drug Lenvatinib and its key intermediates. The retrosynthesis of Lenvatinib was analyzed firstly, and then the synthesis of quinoline ring (start material 1) and the final product lenvastinib was emphatically discussed. Meanwhile, several characteristics and advantages in these synthetic routes of quinoline ring were summarized and the second route is best one. Two synthetic routes commonly used for final product lenvastinib were summarized and their advantages and disadvantages were illustrated. The first route was the convergation-type route, with short time-consuming, low energy consumption, high yield and low cost, which was more suitable for industrial level production than the second route.
Key words: anti-cancer; Lenvatinib; synthesis
(上接第41页)
Preparation of Cyclohexanone by
Decomposition of Cyclohexyl Hydrogen Peroxide
Under the Condition of Micro Acidity
WU Zhao-bin
（SINOPEC Nanjing Chemical Research Institute Co., Ltd., Nanjing 210048, China）
Abstract: In view of the shortcomings of traditional alkaline decomposition, The organic chromate synthesized by ourselves was used as catalyst, The decomposition of cyclohexyl hydrogen peroxide in cyclohexane oxidation solution to cyclohexanone was studied, When the concentration of chromium ion in the catalyst is 150 ppm, The effect of decomposition temperature and time on the decomposition of cyclohexane oxidation solution, The best technology conditions of micro acid decomposition were obtained. In the continuous decomposition experimental device, the process conditions of micro acid decomposition were verified.
Key words: cyclohexyl hydrogen peroxide; microacidification; cyclohexanone; cyclohexanol。