对溴甲基苯丙酸合成设计与实验方案

对溴甲基苯丙酸合成设计与实验方案
罗少辉;李红
【摘要】本工艺制定以氯苄为原料,经过氰化、甲基化、水解,对氯甲基化工艺过程,制备对溴甲基苯丙酸.
【期刊名称】《江西化工》
【年(卷),期】2016(000)002
【总页数】2页(P37-38)
【关键词】对溴甲基苯丙酸
【作者】罗少辉;李红
【作者单位】江西省化学工业研究所,江西南昌330029;江西省化学工业研究所,江
西南昌330029
【正文语种】中文
对溴甲基苯丙酸是合成洛索芬钠(抗炎、阵痛、解热药)的关键中间体，所使用的主要原料为：氯苄、固体氰化钠、硫酸二甲脂、三聚甲醛(或多聚甲醛)、氢溴酸、溴化锌。

该路线具有原料来源广、价格低、合成条件宽松、易于工业化操作等优点。

通过查阅大量文献，考察各个合成路线及使用的原材料来源与价格，特制定以氯卡为原料，经过氰化、甲基化、水解，对氯甲基化工艺过程，制备目标物。

所使用的主要原料为，氯苄、固体氰化钠、硫酸二甲脂、三聚甲醛(或多聚甲醛)、氢溴酸、溴化锌。

该路线具有原料来源广、价格低、合成条件宽松、易于工业化操作等优点。

1.合成原理
(1)氰化
主反应：
(2)甲基化
主反应：
(3)水解
主反应：
副反应：
(1)氰化
配比氯苄：氰化钠=1.0：1.05～1.10(摩尔比)，反应温度35-45℃，DMF溶剂
用量可选1克固体氰化钠配2.2～3.0毫升。

前期2小时在35℃，后期逐步升温到45℃保温。

反应终点液相监测(210nm流动相甲醇：水=60：40)，结束后过滤
除掉氯化钠。

少量DMF洗涤盐滤饼。

滤液减压(-0.05MPa真空)回收DMF溶剂，套用下批。

残余物用于甲基化反应。

液相色谱分析反应产物。

得到产品收率75%。

(2)甲基化
物料比苯乙腈：硫酸二甲脂：氢氧化钠=1.0：1.0～1.3：1.2～1.6.氢氧化钠用
甲醇和尽量少的水溶解。

苯乙腈脱溶物加入0.4～1.2倍体积甲醇做溶剂稀释，投
入反应瓶。

反应温度可选择15～45℃。

反应体系pH值可选6.0～11.0。

加料方
式可选硫酸二甲脂于苯乙腈混合后，滴加氢氧化钠醇溶液同时滴加到苯乙腈，控制一定温度和pH值；特别关注氢氧化钠与苯乙腈低温(0～15℃)混合后，滴加硫酸
二甲脂现象。

控制原则，主要控制二甲基化合苯乙腈加成副反应。

反应结束后调节到pH=6.5，过滤除盐，再减压回收甲醇溶剂，残余液用饱和食盐水加硫酸亚铁除掉微量氰化钠，或者用少量次氯酸钠溶液洗涤，有机相用于水解。

液相色谱分析反
应产物。

得到产品收率78%。

(3)水解
甲基化产物水解基本上没有什么副反应，主要注意原料水解完全和产物回收完全。

也要考虑硫酸浓度(55～65%)配比(1：1.2～1.4)和滴加时间、水解温度(75～100℃)等因素的影响。

水解时可采用水或者30%的甲醇溶剂水解，还可以探索碱
性水解，比较一下优劣。

加料方式：一次性加入从低温到高温；选择较高温度滴加甲基化物料；选择较高温度滴加一定浓度硫酸。

最后得到产物。

液相色谱分析产物。

得到产品收率80%。

(4)溴甲基化
此反应文献报道，收率都较高，一般在80%以上。

该过程主要是邻位取代、多位
置取代、及产品和原料的对位取代三个副反应，主要影响因素是反应温度，温度高导致邻位、再取代、产品原料取代；甲醛浓度高也导致副反应增加；体系中的溴化锌和氢溴酸用量会影响溴甲基化速度。

还可以探索不加(溴化锌)催化剂的反应状况。

物料比(摩尔比)
苯甲酸：甲醛：氢溴酸：溴化锌=1.0：1.1～1.2：1.2～2.5：0.9～1.0；
温度：10～-60℃；
溶剂：水，或甲醇，或甲醇水，或丙酮，或丙酮水，五种体系；
加料方式：
a、预投苯丙酸、甲醛、溴化锌、溶剂，滴加氢溴酸；
b、预投苯丙酸、氢溴酸、溴化锌、60%溶剂，滴加甲醛-溶剂40%；
c、预投苯丙酸、溴化锌、60%溶剂、40%总量氢溴酸，同步滴加60%总量氢溴酸和甲醛-溶剂40%。

调整加料方式：主要调整体系中活性亲电体-溴甲基正离子的浓度，以适合苯丙酸
亲电取代。

体系中的氢溴酸整体浓度(体积浓度)不宜过大或者过小，因为酸度过大
会阻止亲电取代反应，过小反应速度减慢。

产物分离：反应结束后，可低温(30～35℃)脱有机溶剂，降温结晶，可用氯仿、
乙酸乙酯等萃取，经过饱和盐水洗涤，脱溶结晶。

后处理很难预测，需要根据现场调整方案。

液相色谱分析反应产物。

得到产品收率96%。

在反应条件探索阶段，可做2～5克少量反应，条件成熟后再放大做收率实验；上述实验中，最后一步可能会难度大一点，要注意液谱跟踪监测主反应和副反应状况，以便随时调整实验条件。

实验过程中，要取样跟踪反应进程，及时了解主副反应规律。

[1]有机化学(第二版)，徐寿昌，主编.高等教育出版社.
[2]药物合成反应，闻韧，主编.化学工业出版社.
[3]周淑琴，张道明，熊野娟.广东化工2-(4-溴甲基苯基)丙酸合成，2009年第6期.。