氧化应激在肝纤维化发生发展中的作用 赵杰

过向ＨＳＣ 释放趋化因子、黏附分子、ＲＯＳ 等来诱导ＨＳＣ 的活 程序性细胞死亡方式，可以在不同的病理生理学背景下发生，
化。 ［４］ Ｄｉｘｏｎ 等［２２］发现，酒精和脂多糖的刺激下，促进纤维蛋 主要表现为细胞皱缩、细胞核浓缩和染色质断裂等［３２－ 。肝 ］ ３４
白原表达增多，进而活化Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞，Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞向相邻的肝 脏受损时，可通过增强ＲＯＳ 生成、内质网应激及溶酶体通透性
即Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞，Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞通过局部自我更新和增殖来进行 由此可见，氧化应激与炎症在肝纤维化中的作用是相辅相
自我补充 。 ［２０］ Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞主要通过表达ＮＯＸ２ 来参与肝纤维 成的，明确其中的相互关系和作用对纤维化的治疗有很大益处。
化早期时ＲＯＳ 的生成 。 ［２１］ Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞产生ＮＯＸ２ 后，可以通 １． ３ 氧化应激与凋亡在肝纤维化中的作用 细胞凋亡是一种
ＴＧＦβ１ 的表达和Ｓｍａｄ２ ／３ 的磷酸化，表明ＮＯＸ４ 的活化和ＲＯＳ 入可以增加线粒体裂变蛋白１ 的表达，降低线粒体融合蛋白２
的产生处于ＴＧＦβ － Ｓｍａｄ２／３ 信号传导途径的下游［２４］。综上所 的水平。线粒体裂变蛋白１ 的增加和线粒体融合蛋白２ 的减
述，ＮＯＸ 介导的氧化应激在肝纤维化中发挥重要作用，可以促 少会干扰线粒体动力学，从而引起线粒体断裂并抑制线粒体融
ｄ收基作ｏｉ稿金者：１日 项 简０．期 目 介３９：：：６２国 赵研９０／１家 杰究ｊ９． ｉ（自。ｓ－１ｓ０ｎ然９４．９１３科－０－００学１３）；基－，修女５金２回，５（主６日３．０要２期９００１从：１９２２．０事４０１７９９寄）．－０生４００５虫－病２２的。免疫及致病机制
进而转化为肌成纤维细胞［１４］，肌成纤维细胞分泌大量的胶原 纤维，进而导致细胞外基质的过度沉积［１１］。近年来，很多研究 表明氧化应激在肝纤维化的发生发展中发挥了重要作用，肝纤 维化时均会有不同程度的氧化应激水平的升高，而应用抗氧化
进肝纤维化的发展。
合，加重ＲＯＳ 产生，诱导肝细胞凋亡，进而加重肝纤维化［３７ － 。］ ３８
１． ２ 氧化应激与炎症在肝纤维化中的作用 氧化应激和炎症 而肝脏衰老时，脂毒性、线粒体断裂的增多及氧化应激水平的
存在紧密的联系，两者在肝纤维化中同时存在并相互作用，可 升高均可促进ＮＡＳＨ 中肝细胞的凋亡，加重肝纤维化发展。
征。 越来越多的证据表明，氧化应激在肝纤维化的发生发展过程中发挥着重要作用，在各种疾病所致的肝纤维化过程中均有不同
程度的氧化应激参与。 多数情况下，氧化应激是与其他因素相互影响共同参与肝纤维化这一病理生理过程。 因此，就氧化应激对
肝纤维化的影响及其与其他因素如炎症、凋亡、自噬等相互作用共同影响肝纤维化的最新进展进行阐述。
导细胞死亡，导致细胞和组织损伤［２］。超氧化物歧化酶、过氧 激在肝纤维化中的作用机制进行简要综述。
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化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、烟酰胺腺嘌呤 １ 氧化应激介导肝纤维化的作用
二核苷酸磷酸氧化酶（ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ，ＮＯＸ）、髓过氧化物酶和 氧化应激既可以单独促进肝纤维化的发生发展，又可以与
： Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｓ ａ ｗｏｕｎｄ － ｈｅａｌｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｉｓ ｆｉｂｒｏｕｓ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｄｕｅ ｔｏ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｖａｒｉｏｕｓ
， ， ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｔｉｍｅｌｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｔ ｍａｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｔｏ ｌｉｆｅ － ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ａｎｄ ｅｖｅｎ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｈｅ ， ｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｉｎｔｏ ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ａｆｔｅｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｎ ｓｅｃｒｅｔ ａ ｌａｒｇｅ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｔｈｅ ｍｏｓｔ
和纤维生成标志物Ⅰ型胶原、α － 平滑肌肌动蛋白的表达都显 毒性，还通过诱导氧化应激和肝细胞凋亡的方式，来加重肝脏
著降低。此外敲低活化的ＨＳＣ 中的ＮＯＸ４ 可以逆转纤维化表 的炎症反应和脂肪变性，最终促进肝纤维化的发展［３６］。ＮＡＳＨ
型并可降低α － 平滑肌肌动蛋白和胶原纤维的表达，但不影响 的发生也与线粒体裂变和融合有关，高脂饮食和过量葡萄糖摄
ＲＯＳ 的主要来源［１９］。ＮＯＸ 有７ 种亚型，分别为ＮＯＸ１、 、 ＮＯＸ２ ｃａｓｐａｓｅ － １ 为活化的片段，进而诱导各种细胞因子及炎症介质
、 、 、 、 。 ＮＯＸ３ ＮＯＸ４ ＮＯＸ５ ＤＵＯＸ１ ＤＵＯＸ２ ＨＳＣ 和Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞是 的释放，从而触发炎症反应。Ｍｅｎｇ 等［３１］发现血吸虫虫卵内毛
诱导并加重肝纤维化的恶性循环。明确氧化应激与炎症的相 研究表明，酒精性肝病会改变内毒素受体和细胞内信号分
互作用能为肝纤维化的预防与治疗提供新的方向和目标［３］。 子的表达，导致ＴＮＦα 和ＲＯＳ 的表达增加，促进了细胞的凋亡
氧化应激可以诱导炎症发生，炎症又可促进氧化应激水平提 和坏死以及细胞外基质的产生，进而导致肝纤维化的发生［３５］。
关键词：肝硬化； 氧化性应激； 炎症； 细胞凋亡； 自噬 中图分类号：Ｒ５７５． ２ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０１９ ０９ － ２０６７ － ０５
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ
２ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃ
）活性氮（ ， ）与抗氧化防御消 ， ）等途径调节基因转录、蛋 ＲＯＳ ／
ｒｅａｃｔｉｖｅ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ＲＮＳ
ｔｏｒ － ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ － ｒｅｌａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ２ Ｎｒｆ２
除之间的不平衡。ＲＯＳ 是在氧化还原反应过程中产生的与氧 白质表达、细胞凋亡和肝星状细胞（ＨＳＣ）活化［７－９］。肝脏中氧
： ； ； ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｕｔｏｐｈａｇｙ
氧化应激是指有氧代谢产生的活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ ， ｏｘｙｇｅｎ
（ ， ）、核因子相关因子（ κＢ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ κＢ ＮＦ － κＢ
会导致脂质过氧化、蛋白质变性和ＤＮＡ 含量改变等，进而引发 偿反应［１０－１１］。肝纤维化可由酒精性肝病、ＮＡＳＨ、病毒性肝炎、
肝损伤［６］；更重要的是，氧化应激能通过激活转录因子核因子 自身免疫性肝炎和寄生虫感染等疾病引起［１２］。ＨＳＣ 的活化是
肝纤维化的中心环节［１３］。肝损伤后，静止状态的ＨＳＣ 被激活，
肝脏ＮＯＸ 表达的关键效应细胞。肝脏中巨噬细胞可以起源于 蚴分泌的可溶性虫卵抗原可通过增加ＨＳＣ 中溶酶体中组织蛋
循环的单核细胞，通过生长因子和趋化因子信号募集到肝脏的 白酶Ｂ 的活性并激活ＨＳＣ 中的ＮＯＸ 产生ＲＯＳ，从而激活ＮＬ
受损区域，或是起源于自我更新的胚胎来源的常驻巨噬细胞， ＲＰ３ 炎症小体，释放ＩＬ －１８ 和ＩＬ －１β，促进肝纤维化的发展。
相关的化学反应性分子，生理状态下，ＲＯＳ 具有信号转导、调节 化还原状态的变化与纤维化的发展密切相关，过量增多的ＲＯＳ
细胞周期和防御微生物的作用［１］；但在某些病理状态下，氧化 会干扰肝脏内细胞的正常功能，如肝细胞、ＨＳＣ、Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞，
应激过度激活能够产生大量ＲＯＳ，通过坏死和（或）凋亡机制诱 并且在肝纤维化的发病机制中起重要作用［４］。本文就氧化应
细胞和ＨＳＣ 释放生物活性介质，如趋化因子、细胞因子、黏附分 并加重线粒体功能障碍来诱导肝细胞的凋亡［３５］。凋亡作为肝
子和ＲＯＳ 等，来介导肝损伤和纤维化的发生；而ＨＳＣ 产生 纤维化的调控通路之一，促进肝细胞凋亡可以加重肝纤维化，
、 、 ＮＯＸ１ ＮＯＸ２ ＮＯＸ４ 可以通过血小板衍生生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅ 而抑制肝细胞凋亡可以逆转或延缓肝脏疾病的进展。
ｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ， ）、 ｆａｃｔｏｒ ＰＤＧＦ ＴＧＦβ１ 等信号通路来促进肝纤维化 在患有ＮＡＳＨ 的老年大鼠中，Ｃａ２ ＋ 泵失去活性，Ｃａ２ ＋ 泵失
的发展。Ｊｉａｎｇ 等［２３］发现，在敲除ＮＯＸ４ 的ＨＳＣ 中，ＲＯＳ 的产生 活后不仅通过减少衰老标记蛋白－ ３０ 来增加衰老肝脏中的脂
通信作者：鱼艳荣，电子信箱：ｙｕｙｒ＠ ｂｊｍｕ． ｅｄｕ． ｃｎ。
剂可以抑制肝纤维化的发展［１５ － 。］ １７
２０６８
临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３５ ９ ２０１９ ９ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．９ Ｓｅｐ．２０１９
ＮＯＸ 是多蛋白亚基组成的跨膜复合体［１８］，是肝细胞中 种胞质内多蛋白复合物，ＮＬＲＰ３ 炎症小体活化后可以剪切
非酶颗粒等均可产生ＲＯＳ［３ － 。４］
其他病理生理过程，如炎症、凋亡、自噬等相互作用，共同影响
氧化应激在很多肝脏疾病的起始和进展的病理机制中发 肝纤维化的发展。
挥着重要作用，如慢性病毒性肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂 １． １ 氧化应激在肝纤维化中的直接作用 肝纤维化是一种以
肪性肝炎（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ， ）等。氧化应激 ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ＮＡＳＨ ［５］ 细胞外基质过度沉积和纤维化瘢痕形成为主要病理机制的代
赵杰，等． 氧化应激在肝纤维化发生发展中的作用
２０６７
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氧化应激在肝纤维化发生发展中的作用
赵 杰，齐永芬，鱼艳荣
（北京大学医学部基础医学院病原生物学系，北京１０００８３）
摘要：肝纤维化是一种创伤愈合反应，它是由各种致病因素所致的慢性肝损伤后的纤维结缔组织沉积，若不及时治疗，会进展
为肝硬化甚至肝癌，危害生命。 肝星状细胞激活后转化为肌成纤维细胞进而分泌大量的细胞外基质是肝纤维化最重要的病理特
ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． Ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｈａｓ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐ
， ， ｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｖａｒｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｉｎ ｍｏｓｔ ｃａｓｅｓ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ， ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ｆａｃｔｏｒｓ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ， ， ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｏｎ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ｆａｃｔｏｒｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ａｕｔｏｐｈａｇｙ．
， ， （ ， ， ＺＨＡＯ Ｊｉｅ ＱＩ Ｙｏｎｇｆｅｎ ＹＵ Ｙａｎｒｏｎｇ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｈｏｇｅｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ ， ， ） Ｃｅｎｔｅｒ Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００８３ Ｃｈｉｎａ