充填机的十个常见问题

您需要确定配方密度后才能回答这个问题。

对于粉末配方，请使用
堆积密度值。

对于团块或颗粒，请使用体积密度。

一旦您获得这一
信息，并且知道目标填充重量，请向胶囊提供商索取容量表（如表
1所示）。

以该表举例来说，将堆积密度为0.8克/毫升的500毫
克药粉装入胶囊，需要尺寸为0号的胶囊。

2、为了有效监测和控制胶囊填充的运行过程，我如何确定合适的填充限量？
您能够利用统计学流程控制（SPC）技术完成这项工作。

对于在指定填充机上对特殊配方充填胶囊的情况，SPC建立了处理能力。

多数统计学教科书和出版物中的“精益西格玛（lean sigma）”均提供了关于建立流程控制界限的程序和公式。

另外，我还发现了一个特别有帮助的网站[1]，该网站提供了多种SPC软件。

通过样品平均重量以及重量波动幅度作图法，我获得了出色的胶囊填充运行监测结果。

图1是一个控制表的示例（UCL代表控制上限，LCL代表控制下限）。

制作此表需要用SPC程序为平均重量和重量波动幅度确定控制重量的上限和下限。

然后按下列步骤进行操作：
● 以相等时间间隔（每隔15至30分钟）取样，每次取10个胶囊样品，共取十次。

计算平均重量和重量波动幅度，在控制表上标注结果。

这些标绘提供了确定平均或波动幅度数值是否在控制界限之外的简单图形技术。

见图2。

● 如果数据点在可接受的限度内，除非之前6个平均重量检查值有持续高于或低于中心线的趋势，否则无需调整重量设置。

● 如果平均重量或重量波动幅度偏离控制界限，请停止填充运行并进行调查，以确定原因。

● 隔离前期所有符合重量检查时收集的产品，评估后确定这部分产品的处置方案。

在大多数情况下，这部分产品通常被废弃或进行重量分选。

● 仅在您已经确定变化的原因，并采取了必须的修正行动使平均值和波动幅度值返回到控制界限内之后，再重新加工。

我们通常实施两次重量检测，间隔为1分钟，分别验证能否重新加工。

总之，如果由于一个能够确定的原因使加工重量变异改变，那么可以用平均重量和重量波动幅度的上下控制界限鉴别此类情况。

这种改变说明胶囊填充机已经不再处于统计学控制的状态。

3、我如何保证胶囊填充质量？
传统的方法是执行一次小样本质量检测（通常是10个胶囊），每30或60分钟取一个重量检测样品。

虽然这无疑是一个很好的流程，也由我公司胶囊填充部实施了多年，但我们仍然需要目视检查各批次的产品，以消除在日常质量检查中并不常见的缺陷。

每次我们分析出一个质量问题，都会发现胶囊填充机的安装和缺陷发生率之间存在高度相关的联系。

基于这样的发现，我们开始在每一台机器安装后和大修后检查大批样本，查看是否符合质量合格标准（AQL）。

调整机器使之达到目标填充重量之后，我们将执行持续5至10分钟的运转，停机后仔细对每一个胶囊进行缺陷检查。

如此大量样本的采用，可以突显明确的缺陷。

在大多数情况下，我们认为问题源于机器的安装。

例如，胶囊“插皮”或劈裂？的高发生率表明，上部和下部胶囊部件（或套管）错位，或连接站的帽压具杆（或盘）设定不正确。

胶囊体出现凹陷表明，要么是胶囊体连接杆的设置不正确，要么是杆尺寸或杆的排列不正确。

多数制造商的胶囊填充机均提供故障排除指南，以协助进行这类分析。

根据从这些步骤获得的信息，我们为机器安装制定了一份详细的清单。

这需要操作员在每一个关键步骤中测量组件和设置是否精确。

随后，请操作员或机械师务必签字，以确认确实检查了该清单上的所有项目。

这些步骤使我们能够建立起高质量的流程，并减少85%的目测检查缺陷所需时间，从而大大节约了劳动力成本。

4、哪些是配方在高速胶囊填充机上有效运行的关键因素？
大多数高速填充机为胶囊填药时，通常使用定量器和活塞系统，或者使用填塞和定量盘方法。

每一种方法都有具体的配方要求。

定量器和活塞填充机需要配方非常润滑，以确保活塞能够喷射完全。

此外，还必须压实配方，只有这样，当定量器退出药粉床时药栓才不会裂开。

填塞和定量盘填充机要求配方足够润滑才能有效弹射药栓，以防止薄膜形成，减少滑动部件的摩擦。

配方必须有一定的紧实性，弹出的药栓才能洁净、一致。

与定量器和活塞系统相比，紧实性对于填塞和配料光盘机并非至关重要。

另外，填塞和定量填充机还需要配方具有良好的流动性，以保证药粉床水平在大直径配料碗内的一致性。

5、哪些类型的配方可能不适合两节式明胶胶囊？
确定相容性的最好方法是，进行API和赋形剂的相容性研究。

两个主要的API特性可能会形成难以解决的问题：水份敏感性和吸湿性。

水份敏感性。

两节式明胶胶囊囊体的水分含量在13%至16%。

而水份可以和胶囊内产品相互作用，导致胶囊稳定性出现问题。

吸湿性。

一旦装入胶囊，吸湿性产品将从明胶胶囊囊体夺取水分。

当囊体的水分含量低于10%，胶囊就会变脆。

有两种胶囊供选方案可以解决相关问题。

这些配方的类型是：羟丙基甲基纤维素（HPMC）胶囊和明胶-聚乙二醇（PEG）胶囊。

HPMC胶囊含水量低（4%至6%），它的一个诱人特点是能够处理水份敏感和吸湿配方。

HPMC胶囊具有良好的稳定性，可以在低湿度时抵御物理变化。

除此之外，还有专门使用PEG 400开发的胶囊，它可以在暴露于低含水量填充物时使脆性降低。

这些胶囊比标准明胶胶囊更符合吸湿配方或湿度敏感性成分。

6、填充胶囊颗粒时有哪些困难？
定量填充团块状和颗粒状填充物，以测量体积的填充机制为基础，使用配料室、真空定量器或直接填入胶囊体。

有可能导致差异的存在：
● 团块/颗粒粒径有巨大差异
● 团块/颗粒结块
● 流动性差
● 配料室填料漏斗中的颗粒不平
● 填充物从配料室到胶囊体运送过程中受到静电电荷的阻碍
在许多情况下，团块或颗粒有一层控制释放的功能涂层。

重要的是验证计量系统和材料处理系统（产品进料器）不致磨损到包衣，这可能会影响释放曲线。

当产品由不同颗粒混合而成，尤其是混合物同时包括高剂量和低剂量颗粒组时，其含量均匀度问题将更加突出。

在填充或封装时，颗粒之间可能彼此分离（去混合）。

由于许多现代化填充机能够装配一个以上的进料系统，您可以通过将颗粒产物分开进料的方法解决这个问题。

我曾经遇到过一个极具挑战性的配方，它由四个颗粒组组成：1）产品A即时释放，75毫克；2）产品A 控制释放，75毫克；3）产品B即时释放，12.5毫克；和4）产品B 控制释放，12.5毫克。

这一配方使用配备有两个颗粒进料系统的MG Futura机填充，每个进料系统有两个配料室。

通过每个颗粒组分别配料，我们解决了混合均匀度和释放曲线的问题。

7、我应该把胶囊储存在何处，如何储存？
空心胶囊。

在运输时，两节式空心明胶胶囊的含水量在13%至16%之间。

保持这样的含水量十分重要。

避免将胶囊暴露在高温或温度不断上下波动的环境中。

胶囊内含有大量
空气，可以从胶囊吸收水分或向胶囊外释放水分。

您存放胶囊的场所，温度应保持在15°C到25°C之间，相对湿度（RH）应保持在35%至55%之间。

不要将空心胶囊存储在冰柜中。

如果胶囊壁没有支撑，空心胶囊也非常容易受到损害。

已填充胶囊。

请基于产品的稳定性资料确定已填充胶囊的存储要求。

应对仓库储存区的温度确定安排并进行监测，确保室内温度得到控制，达到产品特殊的制冷/湿度需求。

最为理想的是，在储存区配备警报器和基于产品的处理程序，该程序旨在说明如何处理温度/相对湿度超限的情况。

如果产品在包装之前需要长期储存在散装容器中，您应当制定监测待包装产品稳定性的程序。

一般的存储建议。

储存胶囊时应远离窗户和天窗，保护它们免受阳光的直射。

另外还应将胶囊存放在远离散热器、储热器、热水管和蒸汽管的地方。

请勿将胶囊保存在潜在的冷凝水源下（如水管），并保持托盘离地。

8、什么是胶囊的防窃启要求？
在联邦法规第21部第211节第211.132（b）（2）款详细说明了OTC胶囊产品的要求。

法规中指出：“除了本节（b）（1）款中所规定的防窃启包装功能外，本节涵盖的任何两节式硬明胶胶囊必须使用合格的防窃启技术密封。

”
“第（c）（i）款规定容器标签必须包括一份声明：“所有防窃启特征和任何胶囊密封技术经检验符合本节第（b）款。

”
9、胶囊束带或封口密闭用于环绕胶囊接缝区（帽-体交界处），被认定为合格的防窃启技术。

表2列出了可用的胶囊束带。

一家公司提供了胶囊密封系统替代胶囊束带[2]。

美国食品和药品管理局（FDA）目前正在评估这一系统提供的防窃启功能，检查其是否合格。

10、有哪些可能出现的错误是人们没有预料到的？
在我的职业生涯中，有超过30年的时间都在做胶囊填充。

所以我对这个问题的回答可能写成一部长篇小说。

撇去长篇大论不谈，我将仅说明我遇到的两个极具挑战性的问题。

第一个问题涉及针孔和裂缝。

这一瑕疵导致内容物从胶囊中持续漏出。

通过重量分选的方法并不能完全有效地回收这批产品。

因为有些合格的胶囊会继续泄漏，并最终将在包装中成为低填充品，这可能会引发产品召回。

作为替代方法，我们首次把胶囊放入振动筛，进行强烈的振动。

这样可以加速泄漏而产生低填充品，然后我们才能成功地使用重
量分选方法处理这一批次的产品。

在大多数情况下，分离过程中的真空度过高致使胶囊体圆顶折断而造成小孔和裂缝。

这个问题也可能源于连接杆的不正确安装。

这些情况很容易避免：只需按照问题3的解答中对安装程序的描述进行操作即可。

在真空分离线路上安装一个止回阀也是会有所帮助，这样能够限制最高吸力。

第二个问题涉及已填充胶囊之间发生交联。

在一些产品转场时，我们注意到了这个问题。

当时加速稳定性评价显示溶散度曲线显著降低。

一项研究揭示：这是由于明胶在压力条件下发生交联所致。

此外还人们发现：一些配方的赋形剂含有痕量醛类，造成赋形剂与明胶发生化学相互作用。

从搜索到的文献中我们了解到，在赋形剂和包装材料中均发现含有低水平的醛，它们能够导致明胶交联，见表3。

因此，对用于胶囊产品的所有赋形剂和包装材料，我们在其质量合格规范中增加了醛类测试。

应当指出的是，最近的交联现象研究表明：药物的生物有效性不会发生明显改变[3，4]。

其中引用的第一个研究提出：对不同剂型（包含硬明胶）进行两个阶段的体外溶出试验。

第一阶段测试中使用不含酶的溶散性介质。

第二阶段使用包含酶的溶散性介质（胃和肠道的介质）。

从胶囊中回收产品的最好方式是什么？
任何从胶囊中回收填充材料的方法必须
● 使明胶损失最小；
● 使避免磨削填充材料或使填充材料粒径减小；
● 使团块/颗粒的包衣系统损耗最小；
● 允许进行回收产品的验证和稳定性评价；和
● 如果产品是NDA（即FDA批准的药物），则将本方法归入档案或更新资料。

传统的研磨和筛分方法没有充分解决上述问题。

表4列举了最近推出的胶囊分离机/回收单元，您可能希望对其进行评估。

这类机器用机械方式拉开胶囊，而不会损坏内容物。

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