甘草酸制剂的研发及应用进展-济宁

三、甘草酸制剂的研究进展
认识甘草
甘草为豆科，多年生草 本。主根长而粗壮外皮红褐色， 味甜。茎稍带木质，小枝有棱， 羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。 荚果镰刀状或环状。花期6～7 月，果期7～9月。生于向阳干 燥的钙质草原及河岸沙质土壤； 喜干燥，耐寒。产中国西北、 东北和华北
认识甘草
《神农本草经》记载，甘草根是常用的中药， 可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、 协调、矫味作用。
肝硬化
保肝药物 作用靶点
抗炎保肝治疗的地位
《慢性乙型肝炎防治指南》
肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要 病理学基础。如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝 细胞破坏和延缓肝纤维化的发展 甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确， 有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等 作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标 对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病 毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物
病理模型组 甘草酸组 凯西莱组
甘草酸制剂有多种肝细胞保护机制
解毒、抗肝脏毒物
甘草酸治疗药物性肝病
药物性肝损害的主要原因就是毒性反应，而我国 自古以来就有甘草解百毒的说法。现在临床上常 用甘草酸类药物治疗药物性肝损害。
二、肝损伤的治疗原则
肝病发展的不同阶段及治疗重点
对因治疗
对症治疗
抗纤维化抗硬化
抗癌治疗
抗病毒
戒酒、导 致肝损害
病毒性肝炎 酒精性肝病
细 胞 异 常 增 生 ， 基质增加
炎症反应
肝纤维化
的药物停
肝细胞膜损伤
肝细胞坏死
肝 癌
药、改变
药物性肝病
脂质代谢紊乱
生活习惯、 加强运动
非酒精性 脂肪肝
能量代谢紊乱 自由基损伤
❖ 治疗组给予甘草酸制剂150mg/d，
15
连续15日
10
用药后 24.5 用药前 16.9
❖ 于用药前一日和用药后第十五日抽
5
取血样
0
血浆中激素浓度对比
Refer：孙慧玲. 中国中西医结合杂志.1997.6
2、直接与激素受体结合发挥抗炎作用
18α体分子结构中D／E－环为反式构型与 泼尼松龙(prednisolone)相似，易与类固醇激 素的靶细胞受体结合发挥抗炎作用
肝功能异常的病因诊断及特征
病毒性肝炎：检测病毒标志，如：病毒抗原、特异 性抗体、病毒核酸等
酒精性肝病：排除病毒性肝炎；有长期大量饮酒 史；GGT通常较高；AST升高明显
脂肪性肝病：排除病毒性肝炎；常合并代谢综合征 的其他表现，B超、CT有重要诊断价值
肝功能异常的病因诊断及特征
中毒性肝病（药物、有毒物质）：有服药史和有 毒物质接触史；可合并其他脏器损伤
抗炎
Ref: 吴锡铭 反式甘草酸铵盐的研究 郝飞 甘草酸国外研究进展； 李开龙 甘草酸与肾脏和肾脏疾病
甘草酸制剂的抗炎作用机制
1
抑制肝脏 糖皮质激
素代谢
2
直接与激 素受体结 合发挥抗
炎作用
3
抑制炎症 物质的产生
Refer：陈尉华. 国际消化病杂志.2006 .2
1、抑制肝脏内糖皮质激素代谢
18α－甘草酸
甘草酸制剂的研发及应用进展
山东大学附属千佛山医院 刘 倩
主要内容
1 肝损伤常见的病因及其特征 2 肝损伤的治疗原则 3 甘草酸制剂的研究进展
及应用
一、肝损伤常见的病因及主 要特征
常见肝损害的病因
病毒性肝损害 药物性肝损害 酒精性肝损害 脂肪性肝炎 自身免疫性肝损害 其他（手术创伤、遗传代谢、休克等）
0
正常组
TXA2 LTB4 LTC4
*p<0.01
对照组
100mg天晴甘美组 *p
100mgβ体组
Ref: 18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。 茹仁萍，吴锡铭，方红 英 甘草酸药物研究，2001，10（9）：29
甘草酸制剂有多种肝细胞保护机制
抗脂质过氧化
甘草酸可升高 D-GalN引起急性肝损伤小鼠 肝组织中超氧化物歧化酶(SOD) 的含量
Δ4-5-β 还原酶
竞争性结合
内源性糖皮质激素
抗代炎谢作失用活
Refer：陈尉华. 国际消化病杂志.2006 .2
甘草酸制剂对血浆激素水平的影响
❖ 研究方法：治疗组46名肝病患者 （包括慢性活动性肝炎患者36例）
ug/dl
30
25
P<0.01 有显著性差异
❖ 受检者无肾上腺、垂体疾病，也未
20
用过糖皮质激素类药物
U/mgprot
110 105 100
95 90 85 80
** p<0.01 n=10 ，** p<0.01与病理模型组比较
病理模型组 甘草酸制剂 凯西莱组
天晴甘美可降低 D-GalN引起急性肝损伤小鼠 NOS的含量
6
5.5
5
4.5
4 * p<0.05
3.5
3
2.5 n=10 ， * p<0.05与病理模型组比较
18α体甘草酸 激素受体
抗炎
Refer：吴锡铭.中国药理学报.1992.7
3、抑制炎症物质的产生
甘
花生四烯酸（AA）
环氧草合酶
脂氧酶
酸
炎症介质
白三烯 PGs
Refer：高章圈；解放军药学学报1999年10月
甘草酸可参与细胞免疫，抑制肝脏 非特异性炎症，作用优于β体甘草酸
900 800 700 600 500 400 300 200 100
甘草根性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调 和诸药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠溃 疡、咳嗽、支气管炎等。
甘草的秘密——天然甘草酸
甘草酸是甘草的主要药理成份 由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄糖醛酸组成 甘草酸制剂具有多种药理作用
明确的多种保肝作用 广泛应用于各Βιβλιοθήκη Baidu肝损伤治疗
甘草酸制剂多种肝细胞保护机制
中华肝脏病和中华感染病学会，2005.12
《脂肪肝防治指南》
推荐使用甘草酸制剂、磷酯酰胆碱等中西药物； 不主张单独使用五味子类药物降低血清转氨酶。 一般选用1-2种保肝药物，疗程半年以上，或用至血
清转氨酶复常或肝活检提示脂肪性肝病消退为止。
药物性肝损伤的治疗
1. 立即停用有关药物和可疑药物; 2. 促进药物清除和应用解毒剂; 3. 抗炎、抗氧化、肝细胞保护剂 4. 免疫抑制剂治疗：强的松
自身免疫性肝病：女性多见；通常伴有其他自身 免疫性疾病；自身抗体阳性； 包括：AIH、PBC、PSC
肝功能异常的病因诊断及特征
遗传代谢性肝病：肝豆状核变性、血色病等 外科性疾病：胆道炎症、结石、肿瘤、术后静
脉高价营养 严重全身感染性：严重感染的证据 肝脏严重缺血：右心衰、休克 不明原因的肝病：5％—10%，肝活检的意义？