喹诺酮类药物的课件

第一节 喹诺酮类抗菌药
Quinolone Antimicrobial Agents
简介
z 从1962年—1978年 z 合成十多万个化合物 z 十多种最常用的喹诺酮类药物
– 抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美
F HN
N
O
O
OH
N
2
诺氟沙星
z Norfloxacin z 氟哌酸
F HN
N
O
F HN
N
O
O
OH
N
24
代谢
z 3位羧基的葡萄糖醛酸结合物 z 哌嗪环 易被代谢， 代谢物活性减少
– 代谢物结构差别较大
z Norfloxacin 约30%以原药由尿排出
F HN
N
O
O
OH
N
25
临床应用
z 治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性 疾病
F HN
N
O
O
OH
N
26
毒副作用
F
z 1、与金属离子络合
内，如果不卷紧，则其长度远远超
过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中，
也无法进行正常的DNA复制、转录、 转运与重组。DNA螺旋酶的作用就 是使DNA保持高度卷紧状态。
RNA核心
DNA Gysase螺旋酶 喹诺酮类药物
RNA核心 高度卷紧
19
20
与 DNA结合部位
与酶的结合部位
R5 O O
R6
O- 与酶的结合部位
28
喹诺酮类药物分类-化学结构
z ①萘啶酸类 z ②噌啉羧酸类 z ③吡啶并嘧啶羧酸 z ④喹啉羧酸类
O
COOH
R6
N
O COOH
O
R6
COOH
R7 N N
R8
R1
O
O
COOH
N
O
N
R1
R7 N N
R7 N N
R1
R1
29
常用喹诺酮类药物
OO OH
NN
萘啶酸 Nalidixic acid
OO
N
OH
R7 X8 N R1
自动组装区
F HN
N
O
O
OH
N
21
吸收
z 口服吸收迅速 z 1～2小时， 达峰值
– 食物 延缓吸收
F HN
N
O
O
OH
N
22
分布
z 体内分布较广 z 较好地进入泌尿生殖系统
– 能保持尿中浓度高于 MIC 值
F HN
N
O
O
OH
N
23
T1/2
z 本类药物的血浆T1/2较长
– 如 Norfloxacin 4h – 多数药物可以8~12h 间隔给药
y = f (x)
–1）生物活性参数 –2）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数
8
6-位取代基研究
z 考查π、σm、σp、F、R、Es、MR等参 数，发现Es与生物活性有显著的相关
–n=8 R=0.989 –S=0.108 Es(6)0=-0.66 R 6
R7
O
O
43 OH
N
R1
9
6，7，8位单取代化合物
母核上
– 1-位 乙基 – 7-位 哌嗪 – 6-位 氟
F HN
N
O
O
OH
N
–lg（1/MIC） 预计值为6.38 实测值为6.63
13
合成
F
Cl
NH2
F -C2H5OH
Cl
F NaOH, CH3COOH
Cl
F C2H5OCH=C(COOC2H5)2
Cl OO
O
C2H5I
F
N
Cl
H
OO
O H HN NH
N NN
吡咯酸 Piromidic acid
OO
O
OH
O
N
西诺沙星 Cinoxacin
30
常用喹诺酮类药物
F N
N
OO
F OH
HN
OO
F OH
HN
N
N
N
N
F
OO
OH N
F
培氟沙星 Pefloxacin
洛美沙星 Lomefolxacin
氟罗沙星 Fleroxacin
31
常用喹诺酮类药物
F HN
N
OO OH
HN
N
OO
O
O
NH OO
O
N
O
O
F OH
N
N
14
理化性质
z 1，酸碱性 z 2，稳定性 z 3，鉴别反应
F HN
N
O
O
OH N
15
酸碱性
z 在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶 z pKa1 6.34; z pKa2 8.75
F HN
N
O
O
OH
N
16
稳定性
z Norfloxacin在室温下相对稳定 z 光照分解，可检出分解产物 z 脱羧
– 在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物
OO
OO
O
F H2N
F OH
F
OH
HN
N
N
H
H2N
N
N
N
17
鉴别反应
z 叔胺反应
– 与丙二酸，醋酐反应显红棕色
z 有机氟化物的鉴别反应
F HN
N
O
O
OH
N
18
喹诺酮类药物的作用机制
染色体 长度为1300µm
细胞壁 大小为2µm*1µm
喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋 酶(gyrase)，从而影响DNA的正常 形态与功能达到抗菌目的。DNA是 以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体
HN N
– （Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）
z 2、光毒性
z 3、药物相互反应（与P450）
z 4、其它
– 中枢毒性（与GABA受体结合）
– 胃肠道反应和心脏毒性
z 与化学结构相关
O
O
OH
N
27
Norfloxacin的构效关系
可以引入氨基， 但活性有所影响
氧及羧基对活性 是不可缺少的
6位取代基对活性影响很重要， F>Cl>CN>=NH2>=H，F可比 H大30倍
HN
以引入哌嗪基活性最好， 其次为二甲氨基、甲基 及卤素，可增大抗菌谱
F
6 5
7
N
8
O
O
4 3
OH
1
N
2
基本母核，它必须 与芳环或杂环骈合
1位由烃基,环烃基取 代增加活性，其中以 乙基、氟乙基环丙基 取代最佳
可以被供电子基及吸电子基取代， 尚无规律可循，发现以F取代为最 佳，也可与N'形成环状取代基， 如吗啉环
N
环丙沙星
OO
F OH
N
N
N
O
H
左氧沙星
32
33
主要学习内容
z 重点药物喹诺酮药物的结构与毒性 z 定量构效关系的研究
F HN
N
O
O
OH
N
34
z 谢谢！
35
4
结构特点
氟原子
HN
哌嗪基
二氢吡啶酮的药 效基本结构
O
O
F OH
N
N
5
发现-先导化合物
z 1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid）
– 具有新的结构类型的抗菌药
z 用合成方法比用发酵法制备抗生素的价 廉
O
R6
COOH
R7 N N
R8
R1
6
QSAR（定量构效关系）
z Quantitative structure-activity relationships are mathematical relationships linking chemical structure and pharmacological activity in a quantitative manner for a series of compounds.
R6 R7
O
O
4 3 OH
N R1
10
对7-位取代基进行考查
lg 1 = -0.24π 2 - 0.68π − 0.71I + 5.99
MIC
7
7
– n=22 R=0.94 S=0.24
– 最适的p值为-1.38
R6
– 化合物AM715中哌嗪基的p值为-1.74
– F的Es值为-0.46
R7
O
O
43 OH
lg 1 = -3.24[Es(6)] 2 - 4.21Es(6) +1.36I -1.02[B4(8)] 2 + 3.79B4(8) +1.25 MIC
–n=25 R=0.9789 S=0.205
–式中I为指示变量，当7位有取代基时I=1
–指出的最适条件为： –Es(6)=-0.65 –B4(8)=1.84 I=1
z Methods which can be used in QSAR include various regression and pattern recognition techniques.
7
定量构效关系使用的参数
z 试图在化合物的化学结构和生物活性之 间，用统计数学的方法建立定量的函数 关系